I farmaci biologici nelle vasculiti:
Esperienze nazionali ed internazionali


          I farmaci biologici nell’età
     ...
Patogenesi vasculiti
                 RUOLO CHIAVE DEGLI ANCA
                        C Jennette
                         ...
TNF considerato “Fire alarm”
per la patogenesi della vasculite
Raggi UV, Raggi X, virus, Batteri         Granuli azzurofili



                                                          ...
Meccanismo patogenetico delle vasculiti
Meccanismo patogenetico di formazione
       del granuloma nella WG
VASCULITI ANCA-ASSOCIATE SONO PATOLOGIE AUTOIMMUNITARIE
    CON LA PRESENZA DI LINFOCITI T E/O B AUTOREATTIVI



         ...
Ipotesi                       Nuovi aspetti
     classica                       Patogenetici




Alterazione CD4+ T cells
...
ATTIVAZIONE DEI B AUTOREATTIVI T LINFOCITI DIPENDENTE E INDIPENDENTE




                                                 ...
Patogenesi vasculiti                      CD3
                                       CD4- CD8-
                           ...
Ruolo dei CD19 e CD22 sulla superficie dei B nello
                         sviluppo di autoimmunità
                     ...
Induzione di linfociti B autoreattivi

            MPO


             PR3




                     γ
                   FC...
Farmaci Biologici nella terapia delle vasculiti

  B lymphocytes                                 Anti TNF
 depletion      ...
Meccanismi di azione del blocco del TNF
Meccanismi di deplezione dei linfociti B dopo infusione di Rituximab
Non considerando la HSP e la malattia di Kawasaki, le vasculiti ANCA pos o neg
                       sono rare in popolaz...
Goal del presente e del futuro




   Farmaci più specifici, che intervengono
       nei meccanismi patogenetici




Riduz...
Rituximab in ANCA associated vasculitis
Authors           PTS   Immunos C/ P response    F-up
                (Kidney .   ...
Studio retrospettivo (Casistica dal 2002 al 2009 - GOSH)
Criterio inclusione: Follow-up > 3 mesi dall’impiego di farmaci b...
Agenti biologici utilizzati

 •Infliximab: umano chimerico anti TNFα MoAb (14 casi) dose 4 (range 3-6) mg/kg
Week 2, 4, po...
Caratteristiche cliniche
Caratteristiche cliniche
Risposta terapeutica




                                   1
   8                                                       0...
Efficacia Infliximab



8               1
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    Efficacia Rituximab



                 ...
Deplezione B in 2 settimane
       Rigenerazione B in un tempo mediano di 17 (range 8-24 mesi)

         2 pazienti erano ...
Take home message
IL CASO DI EZ

• F, nata nel 1980
• 1994 a14 aa: diagnosi di ESRF alla prima osservazione per
  astenia
• Storia clinica m...
1995: 1° trapianto da cadavere.
        ATN ripresa funzionale tardiva
        Biopsia: quadro di rigetto interstiziale ac...
2005:    infezione primaria da EBV quadro clinico di mononucleosi
        persistenza di DNA virale nonostante sieroconver...
DIAGNOSI DIFFERENZIALE


•QUADRO INFIAMMATORIO/INFETTIVO
GHIANDOLE LACRIMALI

•LINFOMA EBV CORRELATO: PTLD

•MASSA TUMORAL...
QUADRO CLINICO esoftalmo sx , chemosi, dolore retrobulbare, nessuna
          CLINICO:
sintomatologia sistemica, non febbr...
IPOTESI DIAGNOSTICHE

NEFROLOGI                   OCULISTI
• Torino, Milano, Genova,   • Torino, Ivrea, Milano HSR,
  Barc...
DECORSO
RENE                                OCCHIO
• 2006: peggioramento               • 2005: transitoria risposta clinic...
CONCLUSIONI DIAGNOSTICHE
           SODDISFACENTI?
RENE                   OCCHIO
• DANNO CRONICO        • Es istologico ma...
DIAGNOSI DIFFERENZIALE
 RENE                       OCCHIO
• Ridiscussione del caso
  con Centri Trapianto di
  Torino, Bar...
LETTERATURA
•DIAGNOSI DI BASE: ESRF PER GN PROLIF EXTRACAPILLARE
•PSEUDOTUMOR RETRO-ORBITARIO e STENOSI TRACHEALE 18 m dopo TX
       ...
IPOTESI DIAGNOSTICA: GRANULOMATOSI DI
WEGENER ANCA NEGATIVA

Agosto- settembre 2006: RITUXIMAB

4 dosi settimanali da 375 ...
COSA FARE???
CONSIDERAZIONI

Diagnosi di malattia di base non era stata fatta: possibile vasculite
ANCA negativa.
Quadro o...
CONFERMA POSSIBILE GRANULOMATOSI DI WEGENER DOPO
  RIVALUTAZIONE ISTOLOGIA OCCHIO E RENE

  CD20 ANCORA MOLTO BASSI: POSSI...
Rituximab e granuloma




       I linfociti B possono presentare l’Ag ai linfociti T (come APC)


             I linfocit...
Rituximab in Wegener’s
                                       Pe-RTX           +3 months
16yr ♀ Wegener’s
Chronic active p...
Caratteristiche cliniche pre-RTX (10 pazienti)




Rituximab dosi di 1 gr/settimana per 2 settimane
Presenza di B CD20 +




                       Post-rituximab



Pre-Rituximab
Dati demografici e clinici
 di 34 pazienti con WG
       e granulomi




     Trattamento
  RTX 1 gr 1 dose/sett
    per 2...
•Remissione BVAS = 0 , dose steroide ≤ 10 mg/die

•Remissione parziale: riduzione del BVAS ≥ 50%, senza tener conto
      ...
Tempo dopo infusione di RTX per raggiungere remissione
             delle lesioni granulomatose
Effetti collaterali terapia con RTX
POTENZIALI FATTORI CHE RIDUCONO LA RISPOSTA AL RITUXIMAB
        Per alterazioni di farmacocinetica e farmacodinamica




...
Rituximab and immune tolerance


The expression of CD40L on T cell surface significantly
 decreased and vanished when pts ...
IgG e.v potenziano l’efficacia del Rituximab




    IgG si legano ai Linfociti B via Fc R e bloccano l’attività di Auto A...
Cosa ci aspettiamo dal futuro




                   Trial controllati
      (RAVE, RITUXIVAS) anche in popolazioni
pediat...
Cosa ci aspettiamo dal futuro
Patogenesi vasculiti                      CD3
                                       CD4- CD8-
                           ...
Speranze per il futuro



     Identificazione di un biomarker che ci permetta di seguire
                 l’efficacia ter...
Relapsing SLE              non relapsing SLE

                 B cells




                  BILAG




                Ant...
B cells x10-9/l   Relapsing ANCA+ vasculitis         non relapsing ANCA+ vasculitis



                  0 .3


          ...
Rituximab for refractory ANCA
                    vasculitis, n =63

               120
                                  ...
Rituximab for cryoglobulinaemic
           vasculitis
                                          Koukoulaki, 2005 NDT


   ...
Rituximab for cryoglobulinaemic GN
Glossario


MAB= anticorpo monoclonale
      ximab: chimerico
      zumab: umanizzato
      mumab: umano
CEPT = molecola d...
ISTOLOGIA RENALE DIAGNOSTICA
ANCA POSITIVO
ISTOLOGIA RENALE DIAGNOSTICA
ANCA POSITIVO
LUNGA STORIA CLINICA DI WEGENER
CLASSICO SISTEMICO
ANCA POSITIVO
RICOMPARSA DI TITOLO ANCA ELEVATO 2
ANNI DOPO IL TRAPIANT...
Rituximab is a
Chimeric Monoclonal Ab:



Mouse IgG variable region
directed against CD20 Ag
 +
Human IgG1 constant
region
A review of the current use of rituximab in autoimmune diseases
             Gurvan HM Int Immunopharmacol 2008 Nov
      ...
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Amore Alessandro Torino 13° Convegno Patologia Immune E Malattie Orfane 21 23 Gennaio 2010 [Modalità Com

  1. 1. I farmaci biologici nelle vasculiti: Esperienze nazionali ed internazionali I farmaci biologici nell’età evolutiva Alessandro Amore, MD, PhD Rosanna Coppo, MD Torino
  2. 2. Patogenesi vasculiti RUOLO CHIAVE DEGLI ANCA C Jennette C Pusey Ab anti MPO o Ab anti PR3 LPS TNF Topi KO per MPO o PR3 Vasculite paucimmune
  3. 3. TNF considerato “Fire alarm” per la patogenesi della vasculite
  4. 4. Raggi UV, Raggi X, virus, Batteri Granuli azzurofili C Dendritica MPO PR3 MPO PMN Linfocita T PR3 Linfocita B α TNFα cANCA Plasmacellula pANCA VASCULITE
  5. 5. Meccanismo patogenetico delle vasculiti
  6. 6. Meccanismo patogenetico di formazione del granuloma nella WG
  7. 7. VASCULITI ANCA-ASSOCIATE SONO PATOLOGIE AUTOIMMUNITARIE CON LA PRESENZA DI LINFOCITI T E/O B AUTOREATTIVI C Dendritica Linfocita T ? Linfocita B ? Plasmacellula
  8. 8. Ipotesi Nuovi aspetti classica Patogenetici Alterazione CD4+ T cells Ruolo chiave dei B linfociti B cells flying solo. Groom J, Mackay F. Immunol Cell Biol. 2008;86(1):40-46.
  9. 9. ATTIVAZIONE DEI B AUTOREATTIVI T LINFOCITI DIPENDENTE E INDIPENDENTE MPO PR3
  10. 10. Patogenesi vasculiti CD3 CD4- CD8- linfociti T Antigen presenting CD8+ cell MHC class II CD4+ INFα Th1 CD4+ Self Ag MHC class I B7 CD40 Th2 CD4+ B linfociti Proliferazione autoanticorpi
  11. 11. Ruolo dei CD19 e CD22 sulla superficie dei B nello sviluppo di autoimmunità (interferenza con BCR) Self Ag Deficienza CD19 (MPO, PR3) BCR B iporisposta CD19 CD22 CD22 auto-Ab TK LR STRATO LIPIDICO Iperespressione CD19 Auto-Ab Ritardo internalizzazione Autoreattività
  12. 12. Induzione di linfociti B autoreattivi MPO PR3 γ FCγRIIa (CD32) IFNα TNFα Proliferazione B autoreattivi
  13. 13. Farmaci Biologici nella terapia delle vasculiti B lymphocytes Anti TNF depletion Infliximab Etarnecept Rituximab Anti CD22 o CD19 Epratuzumab Medarex LJP 394/ Abetimus: T costimulation CTLA4-Ig : blockade abatacept & belatacept belimumab: BlyS/BAFF blockade Atacipet: Anti-TACI
  14. 14. Meccanismi di azione del blocco del TNF
  15. 15. Meccanismi di deplezione dei linfociti B dopo infusione di Rituximab
  16. 16. Non considerando la HSP e la malattia di Kawasaki, le vasculiti ANCA pos o neg sono rare in popolazione pediatrica (1:2.000.000 bambini) D. Eleftheriou et al, Best Practice & Res Clin Rheumatol 23: 309, 2009 Tuttavia Steroidi Ciclofosfamide Azatioprina Metotrexate Leflunomide deoxipergualina Tossicità più importante nell’età evolutiva
  17. 17. Goal del presente e del futuro Farmaci più specifici, che intervengono nei meccanismi patogenetici Riduzione di tossicità e degli effetti collaterali
  18. 18. Rituximab in ANCA associated vasculitis Authors PTS Immunos C/ P response F-up (Kidney . Relapse ) Eriksson 05 9 (7) Yes 8/1 6-25mo 2pts Aries 06 8 (2) Yes 2/1 No 6-28mo NA granulomas Keogh 06 10 (7) PLX 10 15-22mo 3pts Stasi 06 10 (6) No 9/1 NA 3 pts Smith 06 11 (6) Yes 9/1 NA 6 pts Brihaye 07 8 (2) Yes 6 No Lung 6-26mo 1 pt nodules and granulomas Seo 08 8 Yes 8 YES granulomas 6-18mo 5 pts Roccatello 08 7 (5) No 7 12mo 0 Martinez 09 34 (10) Yes 21/9 25mo 3pts Total 105 (44) 81% within 6 38% (12- months 24months)
  19. 19. Studio retrospettivo (Casistica dal 2002 al 2009 - GOSH) Criterio inclusione: Follow-up > 3 mesi dall’impiego di farmaci biologici 25 bambini di età < 16 anni , età mediana 7.7 (range 0.6-15.3) all’esordio Età mediana al trattamento biologico 8.8 anni (range 2.4-16) 11: ANCA negativi Criteri: CHCC, ACR, EULAR, PRES Risposta valutata in base a BVAS, CPR, ESR, Dose di steroidi Durata mediana della malattia prima del trattamento biologico 24 (range 0.1-132) mesi Dose cumulativa di Ciclofosfamide prima trattamento biologico: 3.5 (0.5-9) gr/m2, Dose di steroidi quotidiana: 1 (0.14—2) mg/kg/die Durata mediana follow-up 39 (range 30-60) mesi
  20. 20. Agenti biologici utilizzati •Infliximab: umano chimerico anti TNFα MoAb (14 casi) dose 4 (range 3-6) mg/kg Week 2, 4, poi ogni 6 mesi (o 2 dosi da 750 mg o-14° giorno), o 4 dosi da 375 mg/m2 •Etarnecept (proteina di fusione anti recettore p75TNFα + IgG1 MoAb •(con altri biologici) •Adalimumab: umanizzato anti TNFα MOAb Rituximab: anti CD20 (chimerico murino/umano MoAb) Associato a Ciclofosfamide 750 mg/m2 alla settimana ridotto a 500 mg/m2 se miglioramento Anakirina (antagonista IL1-r )
  21. 21. Caratteristiche cliniche
  22. 22. Caratteristiche cliniche
  23. 23. Risposta terapeutica 1 8 0,25 4 9/25 remissione completa Netta riduzione dose steroidi ESR da 56 (range 3-145) a 13 (range 0-152) dopo 31 mesi (p=ns) CRP da 17 ( range 3-71) a 7 (range 3-152) dopo 31 mesi p=NS
  24. 24. Efficacia Infliximab 8 1 6 0,7 Efficacia Rituximab 1 9 0,4 4
  25. 25. Deplezione B in 2 settimane Rigenerazione B in un tempo mediano di 17 (range 8-24 mesi) 2 pazienti erano ancora depleti dopo 23 (range 6-43 mesi) 1 deceduto (4% mortalità per Insufficienza respiratoria), 1 Tx midollo, 2 persi nel FU Nessuno dei pazienti ipo Ig 2 pazienti IRC e dialisi 1 Tx midollo 6 pazienti con sequele (1 insufficienza respiratoria, 5 disturbi neurologici comparsi prima della terapia biologica)
  26. 26. Take home message
  27. 27. IL CASO DI EZ • F, nata nel 1980 • 1994 a14 aa: diagnosi di ESRF alla prima osservazione per astenia • Storia clinica muta • 5 fratelli tutti sani. Nessun elemento sospetto per nefropatia familiare. Non uropatia malformativa. • Biopsia renale: sclerosi globale. IF negativa • Sierologia negativa: FAN, antiDNA, ANCA, antivirus • 1994: avvio trattamento dialitico sostitutivo NEFROPATIA NON DIAGNOSTICATA
  28. 28. 1995: 1° trapianto da cadavere. ATN ripresa funzionale tardiva Biopsia: quadro di rigetto interstiziale acuto mancata ripresa funzionale dopo tre mesi espianto 1997: 2° trapianto da cadavere rapida ripresa funzionale triplice terapia: CyA-Aza-Steroide sierologia: FAN, anti DNA, ANCA negativi virologici: EBV, HCV, CMV negativi per IgM e IgG funzionalità renale normale nessun problema clinico 2002: tonsillectomia per tonsillite cronica. istologico: quadro infiammatorio. Non segni di infiltrato linfoide. Non neoplasie
  29. 29. 2005: infezione primaria da EBV quadro clinico di mononucleosi persistenza di DNA virale nonostante sieroconversione : 1500 copie riduzione immunosoppressione: comparsa di IgG EBNA e riduzione replicazione virale 700 copie Funzione renale buona: Creatininemia stabile intorno a 1.4 mg/dl Ott 2005: improvvisa comparsa di edema palpebrale sx importante dolore retrorbitario esoftalmo progressivo rapido peggioramento SOSPETTI CLINICI?
  30. 30. DIAGNOSI DIFFERENZIALE •QUADRO INFIAMMATORIO/INFETTIVO GHIANDOLE LACRIMALI •LINFOMA EBV CORRELATO: PTLD •MASSA TUMORALE RETRORBITARIA •TROMBOSI VENOSA CEREBRALE •ALTRE ???????
  31. 31. QUADRO CLINICO esoftalmo sx , chemosi, dolore retrobulbare, nessuna CLINICO: sintomatologia sistemica, non febbre DIAGNOSTICA: DIAGNOSTICA TC e RMN ORBITA: massa retrobulbare che infiltra il nervo ottico SIEROLOGIA: FAN, antiDNA, ANCA negativi complementemia, IgG normali sottopopolazioni linfocitarie, emocromo, LDH normali VIROLOGIA: copie EBV aumentate a 3000. altri virus CMV, BK, HSV, HCV, VZV negativi
  32. 32. IPOTESI DIAGNOSTICHE NEFROLOGI OCULISTI • Torino, Milano, Genova, • Torino, Ivrea, Milano HSR, Barcellona Napoli,…….. • LINFOMA EBV • DACRIOADENITE CORRELATO: PTLD CRONICA • RIDUZIONE • BIOPSIA GH LACRIMALE: IMMUNOSOPPRESSIONE DACRIOADENITE • SHIFT a RAPAMICINA CRONICA • NON SEGNI DI LINFOMA • TERAPIA: STEROIDI EV e per OS ad ALTO DOSAGGIO
  33. 33. DECORSO RENE OCCHIO • 2006: peggioramento • 2005: transitoria risposta clinica funzionale con aumento con riduzione esoftalmo e dolore creatininemia fino a 2 mg/dl dopo boli di steroidi ad alto dosaggio • BIOPSIA RENALE: sclerosi di tipo ischemico, infiltrato • 2006 Napoli: asportazione interstiziale linfocitario CD3+ chirurgica parziale a massa prevalente, qualche cellula retrobulbare CD20+, plasmacellule. • Esame istologico proliferazione istologico: Placche ialine vasi piccolo fibrosa, cell infiammatorie, calibro neoformazione di vasi, flogosi • Ibridizzazione per EBV neg perivascolarequalche cellula linfoide • IF: IgM mesangiali ++ • Ibridizzazione EBV negativa CONCLUSIONI: CONCLUSIONI: DANNO CRONICO e INFILTRATO INTERSTIZIALE PSEUDOTUMOR OCULI REATTIVO Rapida riscrescita massa
  34. 34. CONCLUSIONI DIAGNOSTICHE SODDISFACENTI? RENE OCCHIO • DANNO CRONICO • Es istologico massa • INFILTRATO asportata: LINFOCITARIO T e B • QUALCHE CELLULA • RIPETIZIONE LINFOIDE A SIEROLOGIA SEMPRE ORGANIZZAZIONE NEGATIVA per ANCA, FOLLICOLARE FAN, anti DNA, ENA • FLOGOSI • TIPIZZAZIONE PERIVASCOLARE IMMUNOLOGICA PERIFERICA NORMALE CORRELAZIONE ??
  35. 35. DIAGNOSI DIFFERENZIALE RENE OCCHIO • Ridiscussione del caso con Centri Trapianto di Torino, Barcellona, Ponticelli • IPOTESI: • Granulomatosi di Wegener ANCA negativa??????
  36. 36. LETTERATURA
  37. 37. •DIAGNOSI DI BASE: ESRF PER GN PROLIF EXTRACAPILLARE •PSEUDOTUMOR RETRO-ORBITARIO e STENOSI TRACHEALE 18 m dopo TX RETRO- •GN CON LESIONI GRANULOMATOSE SUGGESTIVE PER WEGENER •C-ANCA POSITIVO
  38. 38. IPOTESI DIAGNOSTICA: GRANULOMATOSI DI WEGENER ANCA NEGATIVA Agosto- settembre 2006: RITUXIMAB 4 dosi settimanali da 375 mg/m2 RISPOSTA CLINICA: netto miglioramento clinico con riduzione del dolore e dell’esoftalmo Riduzione degli steroidi a 2.5 mg a giorni alterni (importante tossicità) RMN: netta riduzione della massa CD20 periferici: assenti per 6 mesi dopo rituximab 2007: ripresa della sintomatologia clinica e dell’esoftalmo CD20 e CD19 sempre < 50/mmc
  39. 39. COSA FARE??? CONSIDERAZIONI Diagnosi di malattia di base non era stata fatta: possibile vasculite ANCA negativa. Quadro oculare di pseudotumor: possibile manifestazione di Wegener Istologia massa retrobulbare: infiltrato linfoide follicolare: possibile iniziale granuloma? Quadro istologico biopsia graft: infiltrato T e B: possibile Wegener Risposta terapeutica: miglioramento transitorio quadro oculare dopo steroidi ad alto dosaggio miglioramento significativo quadro oculare per 8 mesi dopo rituximab miglioramento quadro renale dopo rapamicina RIDISCUSSIONE: Londra (C Pusey, T Cook)
  40. 40. CONFERMA POSSIBILE GRANULOMATOSI DI WEGENER DOPO RIVALUTAZIONE ISTOLOGIA OCCHIO E RENE CD20 ANCORA MOLTO BASSI: POSSIBILE RIPRESA TESSUTALE e NON PERIFERICA DEI CD20 Agosto 2008: 2° CICLO DI RITUXIMAB 4 dosi da 375 mg/m2 RISPOSTA CLINICA: nuovo miglioramento clinico con riduzione dell’esoftalmo RMN: nuova riduzione della massa retrobulbare CD20 periferici: sempre assenti Dicembre 2008: situazione funzionale renale stabile con creatininemia di 1.6 mg/dl Esame urine microematuria +, proteinuria 0.5 g/die Situazione oculare stabile. Chirurgo plastico Lavora, sta bene.. si sposa
  41. 41. Rituximab e granuloma I linfociti B possono presentare l’Ag ai linfociti T (come APC) I linfociti B producono citochine e chemochine. Nell’AR RTX induce deplezione di linfociti T e macrofagi nella sinovia Il granuloma è costituito da Linfociti T CD4+, Linfociti B, macrofagi/monociti Nel granuloma, il tessuto vasculitico, infiammatorio è sostituito da tessuto fibrtico. QUESTO CONDIZIONA TALORA LA MANCATA RISPOSTA E LA PERDITA VISIVA
  42. 42. Rituximab in Wegener’s Pe-RTX +3 months 16yr ♀ Wegener’s Chronic active pulmonary disease Failed CYC/AZA/MTX/MMF/IVIg b. 12yr ♀ Wegener’s, Japan Blind Sepsis with CYC Failed MTX, IVIg Grossly cushingoid Patel et al: J Clin Rheumatol 14: 278, 2008
  43. 43. Caratteristiche cliniche pre-RTX (10 pazienti) Rituximab dosi di 1 gr/settimana per 2 settimane
  44. 44. Presenza di B CD20 + Post-rituximab Pre-Rituximab
  45. 45. Dati demografici e clinici di 34 pazienti con WG e granulomi Trattamento RTX 1 gr 1 dose/sett per 2 settimane Studio di BVAS, PR3 Ab, Sintomi, MR, Dose di steroidi
  46. 46. •Remissione BVAS = 0 , dose steroide ≤ 10 mg/die •Remissione parziale: riduzione del BVAS ≥ 50%, senza tener conto della dose di steroide
  47. 47. Tempo dopo infusione di RTX per raggiungere remissione delle lesioni granulomatose
  48. 48. Effetti collaterali terapia con RTX
  49. 49. POTENZIALI FATTORI CHE RIDUCONO LA RISPOSTA AL RITUXIMAB Per alterazioni di farmacocinetica e farmacodinamica γ Polimorfismo del recettore Fcγ IIIa Formazione di Ab antichimera Proteinuria
  50. 50. Rituximab and immune tolerance The expression of CD40L on T cell surface significantly decreased and vanished when pts achieved remission The number of T CD4 reg increased (expression of FoxP3 T reg cells, along down regulation of CD40 expression) T reg functional suppressive capacity improved after RTX therapy, modestly but significantly
  51. 51. IgG e.v potenziano l’efficacia del Rituximab IgG si legano ai Linfociti B via Fc R e bloccano l’attività di Auto Ab IgG antagonizzano il legame degli Auto Ab all’Auto Ag IgG inducono TOLLERANZA aumentando la sintesi di agonisti dell’ IL-1R nei α β α macrofagi con ridotta sintesi di IL-1α. IL-1β, TNFα IgG inducono TOLLERANZA inibendo la maturazione delle c dendritche, con ridotta sintesi di IL12 e aumentata sintesi di IL-10. IgG e.v legandosi agli FcR del SRE, aumentano l’emivita del Rituximab
  52. 52. Cosa ci aspettiamo dal futuro Trial controllati (RAVE, RITUXIVAS) anche in popolazioni pediatriche per stabilire dosi e tempistica di infusione del Rituximab
  53. 53. Cosa ci aspettiamo dal futuro
  54. 54. Patogenesi vasculiti CD3 CD4- CD8- linfociti T Antigen presenting CD8+ cell MHC class II CD4+ INFα Th1 CD4+ Self Ag MHC class I B7 CD40 Th2 CD4+ B linfociti Proliferazione autoanticorpi
  55. 55. Speranze per il futuro Identificazione di un biomarker che ci permetta di seguire l’efficacia terapeutica del Rituximab Il titolo ANCA no correla perché o i B CD20 linfociti non sono depleti o perché sono prodotte da long-lived plasmacellule Anche l’ Ipogammaglobulinemia, rara, non correla, Le IgM (spesso ridotte sono prodotte da plasmacelule a breve vita, Le IgG sono prodotte da plasmacellule a lunga vita) Identificazione del dosaggio e della tempistica di somministrazione
  56. 56. Relapsing SLE non relapsing SLE B cells BILAG Anti-DNA
  57. 57. B cells x10-9/l Relapsing ANCA+ vasculitis non relapsing ANCA+ vasculitis 0 .3 0 .2 0 .1 0 .0 0 10 20 30 0 10 20 30 M o n th s 16 12 BVAS 8 4 0 0 10 20 30 0 10 20 30 Months Months
  58. 58. Rituximab for refractory ANCA vasculitis, n =63 120 relapse 100 partial remission remission Percentage 80 60 40 20 0 0 1 2 3 4 0 6 12 months
  59. 59. Rituximab for cryoglobulinaemic vasculitis Koukoulaki, 2005 NDT Serological P eters aram C E P xR im P xIv Inflix ab yP x E itux ab E Ig im R im itux ab 10 800 RhF Rheumatoid Factor IU/ml 9 700 Cryocrit 8 600 7 Cryocrit % 500 6 5 400 4 300 3 200 2 100 1 0 0 0 4 8 12 16 20 24 28 32 36 40 W fromdiagnosis eeks
  60. 60. Rituximab for cryoglobulinaemic GN
  61. 61. Glossario MAB= anticorpo monoclonale ximab: chimerico zumab: umanizzato mumab: umano CEPT = molecola di fusione
  62. 62. ISTOLOGIA RENALE DIAGNOSTICA ANCA POSITIVO
  63. 63. ISTOLOGIA RENALE DIAGNOSTICA ANCA POSITIVO
  64. 64. LUNGA STORIA CLINICA DI WEGENER CLASSICO SISTEMICO ANCA POSITIVO RICOMPARSA DI TITOLO ANCA ELEVATO 2 ANNI DOPO IL TRAPIANTO BUONA RISPOSTA ALLA CFM
  65. 65. Rituximab is a Chimeric Monoclonal Ab: Mouse IgG variable region directed against CD20 Ag + Human IgG1 constant region
  66. 66. A review of the current use of rituximab in autoimmune diseases Gurvan HM Int Immunopharmacol 2008 Nov Frequent decrease in Pharmacological effects: di autoAb. B lymphocytes depletion Unfrequent decrease in total levels of IgM, IgG and IgA Reduced expression of activated T cell markers Riduced Ag presentation by B cells

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