Anaesthesia, particulary spinal e epidural, and fondaparinux. What doea it change?

1. La gestione dell’anestesiaLa gestione dell’anestesia
con il nuovo pentacon il nuovo penta
saccaridesaccaride
La gestioneLa gestione
dell’anestesiadell’anestesia
con il nuovocon il nuovo
penta saccaridepenta saccaride

2. Cosa c’entra l’anestesia con la coagulazione?Cosa c’entra l’anestesia con la coagulazione?
Condizioni preoperatorieCondizioni preoperatorie
Patologie concomitantiPatologie concomitanti
Malattia tromboembolica e fattoriMalattia tromboembolica e fattori
predisponenti legati al tipo di chirurgia e/opredisponenti legati al tipo di chirurgia e/o
all’immobilizzazione a lettoall’immobilizzazione a letto
Trasfusioni ematicheTrasfusioni ematiche
Anestesia locoregionale, e sueAnestesia locoregionale, e sue
complicanzecomplicanze

3. Ematoma spinaleEmatoma spinale
e anestesia locoregionalee anestesia locoregionale
Rimozione
del catetere
47%
Vandermeulen EP, et al. Anesth Analg 1994;79:1165-77
Review della letteratura tra 1906 e 1994
61 casi di
ematoma spinale
15 pz (25%) dopo
anestesia spinale
46 pz (75%) dopo
anestesia epidurale
• 14 single-shot (30%)
• 32 catetere ep. (70%)

4. Caratteristiche di un anticoagulante
ideale.
 Buona biodisponibilità
 Nessuna interazione con farmaci ed alimenti
 Rapido onset d’azione
 Ampia finestra terapeutica
 Azione anticoagulante predicibile
 (non necessario il monitoraggio)
 Disponibilità di un antidoto
 Non tossicità inaspettata
 Costi ragionevoli
 Strategie per assicurare la compliance del paziente alla
terapia

5. BLOCCHI NEUROASSIALIBLOCCHI NEUROASSIALI
E TERAPIAE TERAPIA
ANTICOAGULANTEANTICOAGULANTE
Il nostro protocolloIl nostro protocollo

6. AntiaggregantiAntiaggreganti
Nessuna controindicazioneNessuna controindicazione con i FANS econ i FANS e
aspirina.aspirina. NonNon ci sono dati in letteratura checi sono dati in letteratura che
indichino una particolare pericolosità per leindichino una particolare pericolosità per le
procedure di anestesia locoregionaleprocedure di anestesia locoregionale
SospendereSospendere::
•• ticlopidina 14 gg. prima;ticlopidina 14 gg. prima;
•• clopidogrel 7 gg. prima;clopidogrel 7 gg. prima;
•• inibitori GP IIb/IIIa 8-48 h prima (abciximabinibitori GP IIb/IIIa 8-48 h prima (abciximab
48 ore prima, eptifibatide e tirofiban 8 ore48 ore prima, eptifibatide e tirofiban 8 ore
prima)prima)

7. Eparina non frazionataEparina non frazionata
Sottocute:Sottocute: nessuna controindicazionenessuna controindicazione..
Se si prevede un blocco tecnicamente difficileSe si prevede un blocco tecnicamente difficile
considerare la possibilità di somministrareconsiderare la possibilità di somministrare
l’eparina dopo il blocco.l’eparina dopo il blocco.
Endovenosa:Endovenosa:
••Eparinizzare 1 h dopo il bloccoEparinizzare 1 h dopo il blocco
••Rimuovere il catetere 2-4 h dopo l’ultima doseRimuovere il catetere 2-4 h dopo l’ultima dose
di eparinadi eparina
Non è obbligatorio posticipare l’intervento se ilNon è obbligatorio posticipare l’intervento se il
blocco risulta traumaticoblocco risulta traumatico

8. Eparina a basso peso molecolareEparina a basso peso molecolare
(LMWH)(LMWH)
Dose singola nelle 24H (Dose singola nelle 24H (Protocollo europeoProtocollo europeo))
Blocco centrale e rimozione del catetereBlocco centrale e rimozione del catetere
a distanza di 12 h dallaa distanza di 12 h dalla
somministrazione di LMWH;somministrazione di LMWH;

9. DOSE IN PROFILASSI
bassa/alta
 Enoxaparina sodica (Clexane) 2000-4000
 Nadroparina calcica
(Fraxiparina/Seleparina) 2850- 5700
 Dalteparina (Fragmin) 2500- 5000

10. Warfarina e acenocumaroloWarfarina e acenocumarolo
Dopo la sospensione attendere laDopo la sospensione attendere la
normalizzazione dell’INR prima delnormalizzazione dell’INR prima del
blocco centrale;blocco centrale;
Rimuovere il catetere con INR < 1,5;Rimuovere il catetere con INR < 1,5;
Riprendere la somministrazione dellaRiprendere la somministrazione della
Warfarina dopo l’intervento chirurgico.Warfarina dopo l’intervento chirurgico.

11. Che bisogno c’era delChe bisogno c’era del
fondaparinum?fondaparinum?
 il pentasaccaride non ha alcuna attività sulle piastrine e
sul fattore IIa tramite il HCII,
 non libera molecole endogene legate all’endotelio,
 non ha effetti sull’attività procoagulante dei GB,
 mostrerebbe solo una inibizione diretta sul complesso
Fattore VIIa/TF ;
 Inoltre sarebbe interessante la conferma del dato che
predomina una maggiore efficacia del pentasaccaride sul
versante venoso (trombo di fibrina) pittosto che su quello
arterioso (Trombo piastrinico)

12. L’ANTITROMBOTICO IDEALE PERL’ANTITROMBOTICO IDEALE PER
L’ANESTESISTAL’ANESTESISTA
1. Meccanismo mirato ( solo anti-Xa o solo anti-IIa)
2. Meccanismo diretto ( e non indiretto tramite
Antitrombina III )
3. Minor effetto Fibrinolitico possibile
4. Minor effetto antipiastrinico possibile
5. Maggior effetto sul versante venoso ( trombo
fibrinico )
6. Minor effetto sul trombo arterioso ( trombo
piastrinico )
7. Emivita breve
8. Eliminazione non esclusivamente renale
9. Capacità di lavorare anche all’interno del trombo
(rischio di recidiva alla sospensione)
10. Possibilità di dosarlo in relazione al peso
11. Un antidoto

13. FondaparinuxFondaparinux
Gli attuali studi danno come sicuro ilGli attuali studi danno come sicuro il
fondaparinux quando somministratofondaparinux quando somministrato
alla dose di 2,5 mg/die sottocute ealla dose di 2,5 mg/die sottocute e
quando la prima dose è stataquando la prima dose è stata
somministrata tra le 6 e 8 oresomministrata tra le 6 e 8 ore dopodopo lala
chirurgiachirurgia

14. Caratteristiche del fondaparinuxCaratteristiche del fondaparinux
 rapido inizio d’azione;
 buona biodisponibilità se somministrato per via
sottocutanea;
 farmacocinetica lineare altamente riproducibile e
prevedibile con ridotta variabilità inter-individuale, che
consente la somministrazione di dosi standard in base al
peso, senza necessità di monitoraggio di laboratorio.
 La concentrazione massima è raggiunta entro 1.7 ore,
l’emivita plasmatica è di circa 17 ore, con conseguente
effetto antitrombotico prolungato fino a 24 ore;
 eliminazione per via renale senza modificazioni
metaboliche;

15. minore interferenza con la funzione
piastrinica e con altre proteine
plasmatiche;
nessun rischio di piastrinopenia;
nessuna interazioni con altri farmaci;
 alla dose di 2.5 mg non influenza i test di
routine della coagulazione (tempo di
tromboplastina parziale attivata aPTT,
tempo di coagulazione attivata ACT,
tempo di protrombina PT/INR) né il tempo
di sanguinamento o l’attività fibrinolitica.

16. A differenza delle altre eparine,A differenza delle altre eparine,
nonnon interferisce con gli osteoblasti umani,interferisce con gli osteoblasti umani,
il che suggerisce che l'utilizzo prolungatoil che suggerisce che l'utilizzo prolungato
non determininon determini osteoporosiosteoporosi

17. non è stata segnalata nessuna interazionenon è stata segnalata nessuna interazione
con altri farmaci, in particolare concon altri farmaci, in particolare con
digossina, piroxicam, e acido acetilsalicilicodigossina, piroxicam, e acido acetilsalicilico
non è stata segnalata nessuna interazionenon è stata segnalata nessuna interazione
con il sesso, l'età, l'indice di massacon il sesso, l'età, l'indice di massa
corporea, tipo di anestesia, utilizzo dicorporea, tipo di anestesia, utilizzo di
cemento osseo e durata dell'interventocemento osseo e durata dell'intervento
chirurgico e anamnesi positiva per tevchirurgico e anamnesi positiva per tev

18. Arixtra e anestesia regionaleArixtra e anestesia regionale
In chirurgia ortopedica maggiore edIn chirurgia ortopedica maggiore ed
addominale, in cui l'anestesia regionale èaddominale, in cui l'anestesia regionale è
stata praticata ripettivamente in un 50% estata praticata ripettivamente in un 50% e
37 % dei casi, non è stato segnalato37 % dei casi, non è stato segnalato
nessunnessun ematoma spinaleematoma spinale

19. L‘Arixta potenzia di circaL‘Arixta potenzia di circa 300300 volte lavolte la
neutralizzazione naturale del fattore Xaneutralizzazione naturale del fattore Xa
mediante il legame selettivo con l'ATIII.mediante il legame selettivo con l'ATIII.
Successivamente al legame tra ATIII eSuccessivamente al legame tra ATIII e
fattore Xa, la molecola di Arixtra puòfattore Xa, la molecola di Arixtra può
catalizzare un ulteriore attivazione dell'ATIIIcatalizzare un ulteriore attivazione dell'ATIII..
L'ATIIIL'ATIII agisce come tampone per peragisce come tampone per per
eccessive concentrazioni di Arixtra: in casoeccessive concentrazioni di Arixtra: in caso
di sovradosaggio,di sovradosaggio, l’ATIII risulta satura el’ATIII risulta satura e
l'aggiunta di altre molecole di Arixtra nonl'aggiunta di altre molecole di Arixtra non
determina un ulteriore effetto anticoagulantedetermina un ulteriore effetto anticoagulante

21. Cosa cambia?Cosa cambia?
 IL TIMING PREVEDE CHE VENGAIL TIMING PREVEDE CHE VENGA
SOMMINISTATO A PARTIRE DALLA 6 ORASOMMINISTATO A PARTIRE DALLA 6 ORA
POST-OPERATORIAPOST-OPERATORIA
 Una sola somministrazione ogni 24 oreUna sola somministrazione ogni 24 ore
 Minori sanguinamenti intra e postoperatoriMinori sanguinamenti intra e postoperatori
 Pare non interferire con siero di HIT, quindiPare non interferire con siero di HIT, quindi è
ipotizzabile quindi un suo impiego in pazienti conipotizzabile quindi un suo impiego in pazienti con
storia di HIT nella profilassi e nella terapia dellastoria di HIT nella profilassi e nella terapia della
trombosi profonda e dell’embolia venosetrombosi profonda e dell’embolia venose.

22. Dose sospesa
Monitoraggio neurologico (fino a 24 ore dopo la rimozione del catetere)
Finestra di 48 ore
Raccomandazioni specifiche per laRaccomandazioni specifiche per la
gestionegestione
dei cateteri epidurali o perifericidei cateteri epidurali o periferici
Rimozione del catetere
Al mattino successivo
6-7 pm6-7 pm 6-7 pm

23. Per quanto tempo?Per quanto tempo?
Almeno dieci giorni.Almeno dieci giorni.
Il beneficio in chirurgia elettiva orto protesicaIl beneficio in chirurgia elettiva orto protesica
è ormai ben stabilito per 4 settimaneè ormai ben stabilito per 4 settimane

24. E se devo ri-operare???E se devo ri-operare???
 Sanguinamenti che portano ad unSanguinamenti che portano ad un
reintervento per revisione emostasi.reintervento per revisione emostasi.
 Sanguinamenti che portano ad infezioneSanguinamenti che portano ad infezione
della feritadella ferita
 reinterventi per altri motivireinterventi per altri motivi
 indice di sanguinamentoindice di sanguinamento

25. CONTROINDICAZIONICONTROINDICAZIONI
 Pazienti con insufficienza renale Cl inf 50Pazienti con insufficienza renale Cl inf 50
 Pazienti con diatesi emorraggicaPazienti con diatesi emorraggica
 Pazienti sottopeso sotto i 50 kgPazienti sottopeso sotto i 50 kg

26. antidoto?antidoto?
non è attualmente disponibile un antidoto
specifico al pentasaccaride, il quale, dato
il basso peso molecolare, non può essere rimosso
neppure attraverso emofiltrazione.
È dunque indicato in caso di emorragie gravi
l’impiego del Fattore VII ricombinante.

27. Una reputazione non si fa con i
buoni propositi.
Henry Ford

28. HIT: un problema sottovalutato

29. Warkentin, Greinacher. Chest 2004; 126: 311S-337S
HIT: definizione
Piastrinopenia immunomediata da eparina
con riduzione della conta piastrinica almeno del 50%,
spesso sotto 150000/mmc, che compare da 5 a 14
giorni dall’inizio della terapia eparinica e che spesso
esita in devastanti complicanze tromboemboliche

30. Trombocitopenia
• Caduta delle PLT ≥ 50% dal 5° giorno di eparina
Trombosi venose e arteriose
• Rischio del 38-76% dopo sospensione dell’eparina1
• Trombosi venose:arteriose=4:12
• TVP RR 27
• EP RR 93
Reazioni cutanee
• Necrosi cutanea, lesioni eritematose nella sede di iniezione
Reazioni sistemiche acute
• Febbre, sudorazione, ipertensione arteriosa, dolore toracico, tachicardia, dispnea
HIT: clinica
in pz post-chirurgici rispetto ai controlli3
1. Hirsh. Arch Intern Med 2004; 164: 361-369. 2. Warkentin. Am J Med 1996; 101: 502-507
3. Warkentin. NEJM 1995: 332: 1330-5

31. HIT: clinica
1. Warkentin TE. Thromb Haemost 2001;85:947. 2 Warkentin TE, Greinacher A, eds. Heparin-Induced Thrombocytopenia. 2nd ed. 2001.
3. Wallis DE, et al. Am J Med. 1999;106:629. 4. Warkentin TE, Kelton. Am J Med 1996;101:502. 5. Rice et al. Ann Int Med 2002;136:210
• Il quadro clinico predominante di presentazione della HIT è la
trombosi e non l’emorragia1
• La HIT è uno stato protrombotico: la trasfusione di piastrine può
aumentare il rischio di trombosi2
• La sospensione dell’eparina spesso non è sufficiente a prevenire
la trombosi3
: il 50% dei pazienti con HIT trattati solo con sospensione
dell’eparina sviluppa un nuovo processo trombotico entro 30 gg4
• Le forme tardive sono gravi, insorgono da 9 a 40 gg (mediana 14)
dall’inizio dell’eparina e quando già è stata sospesa, nel 100%
dei casi danno trombosi con una mortalità elevata5

32. Probabilità pre-test di HIT: 6-8= alta; 4-5= intermedia; 0-3= bassa
1. Warkentin. Hematology (ASH Educ Prog) 2003; 497-519. 2. Lo GK. J Thromb Haemost. 2006 Apr;4(4):759-65
HIT: diagnosi
Punteggio delle “4T”
≤1giorno
(no eparina)
>10 gg, o ≤1g se
eparina nei precedenti
30-100 gg
5-10 gg, o ≤1g se
eparina nei precedenti
30 gg
Timing
piastrinopenia
caduta <10%
o nadir <10x10-9
/l
caduta 30-50%,
o nadir 10-19x10-9
/l
caduta ≥ 50%,
o nadir 20-100x10-9
/l
Trombocitopenia
escluse
Trombosi, necrosi
cutanea, reazione
sistemica post-bolo
2 punti
definite
no
0 punti
possibili
Altre cause di
trombocitopenia
Trombosi asintomatica,
ricorrente, progressiva.
Lesioni eritematose
Trombosi o altre
complicanze
1 punto

33. HIT: trattamento
1. Sospensione eparine (ENF, EBPM, cateteri)
2. Terapia anticoagulante alternativa parenterale
3. Inizio della terapia anticoagulante orale
− Solo se conta piastrinica >100.000/mmc
− Non somministrare dose di carico
− Embricare con anticoagulanti parenterali per almeno 5gg
− Proseguire la terapia per 3-6 mesi
Jang. Circulation 2005; 111:2671-2683. Warkentin, Greinacher. Chest 2004; 126:311S-337S

34. HIT: trattamento
1. La terapia trombolitica può condurre al salvataggio
dell’arto e della vita
2. In alcuni casi può essere necessaria l’embolectomia
3. L’inserzione di un filtro cavale è indicata nei pazienti che
non possono essere adeguatamente anticoagulati

35. Fondaparinux e HIT

36. Fondaparinux non attiva le piastrine
in presenza di anticorpi HIT
Diversamente dalla UH,
fondaparinux non attiva
le piastrine* in presenza di siero
ottenuto da pazienti con HIT
*test di liberazione di serotonina marcata,
aggregazione piastrinica, agglutinazione
piastrinica, citofluorimetria
1. p<0.001 vs controlli
2. p=0.91 vs controlli: questo tasso può
corrispondere a false positività
Savi et al. Blood 2005;105;139-144
0/41Controlli
3/912
(3.3%)*
Fondaparinux
75/941
(79.8%)
UH

37. Il rischio che fondaparinux induca una HIT
clinica è inferiore a quello di UH/LMWH
Warkentin et al. Blood 2005;106;3791-96
+++
++
LMWH
No++++
Cross-reattività con
anticorpi HIT
++++++Sieroconversione
FondaparinuxUH

38. Fondaparinux e HIT: conclusioni
• Fondaparinux è un inibitore selettivo del fattore Xa e, diversamente dalle
eparine non lega il PF4 e non cross-reagisce con gli anticorpi HIT
• Più di un milione di pazienti sono stati trattati per TEV con fondaparinux
fino al dicembre 2006
• Raramente è stata riportata una HIT in pazienti trattati con fondaparinux,
ma non è stato stabilito un rapporto causale
• Il rischio di trombocitopenia associato a fondaparinux è estremamente
basso rispetto a quello delle eparine
• Il monitoraggio della conta piastrinica per HIT è raccomandato dall’ACCP
solo se il rischio di trombocitopenia immune è superiore a > 1/1000
• Diversamente dalle LMWH, non è richiesto alcun monitoraggio delle
piastrine dall’EMEA quando fondaparinux è usato nella profilassi e
terapia del TEV

39. Conclusioni: come prevenire la HIT
• Anamnesi accurata relativamente a precedenti esposizioni
a eparina
• Limitare la durata del trattamento eparinico quando possibile
a 5 gg
• Evitare cannule eparinate e flush di eparina evs
• Iniziare di routine gli anticoagulanti orali all’inizio
della terapia eparinica
• Utilizzare EBPM o fondaparinux

40. • Il monitoraggio di anti-Xa non necessario non è predittivo
di sanguinamento.
• I farmaci antiaggreganti piastrinici e anticoagulanti,
somministrati insieme a EBPM, possono aumentare il rischio di
formazione di ematoma spinale.
• La presenza di sangue durante il posizionamento dell’ago e
del catetere non è un’indicazione per posticipare l’intervento
chirurgico. Tuttavia, in queste circostanze, l’inizio della terapia
postoperatoria con EBPM, dovrebbe essere ritardato di 24 ore.
• Il posizionamento traumatico dell’ago o del catetere può
aumentare significativamente il rischio di ematoma spinale.
American Society of Regional Anesthesia – ASRA
Consensus Conference Chicago, Illinois, may 2-3, 1998

41. • I pazienti sottoposti a somministrazione preoperatoria
di EBPM, potrebbero avere alterazioni della coagulazione.
In questi pazienti l’ago dovrebbe essere posizionato almeno
10-12 ore dopo la dose di EBPM.
• Per dosi elevate di EBPM la somministrazione richiede
un intervallo maggiore (24 ore).
Le procedure di blocco neuroassiale dovrebbero essere
evitate in pazienti candidati a interventi di chirurgia generale
che richiedono la somministrazione di EBPM due ore prima
dell’intervento.
American Society of Regional Anesthesia – ASRA
Consensus Conference Chicago, Illinois, may 2-3, 1998

42. • I pazienti nei quali la tromboprofilassi con EBPM viene
iniziata post-operatoriamente possono essere sottoposti
a una singola somministrazione in presenza di procedure
anestesiologiche con catetere a permanenza. Si raccomanda
che il catetere sia rimosso prima della somministrazione
di EBPM .
• Se viene scelta una tecnica di somministrazione continua
il catetere epidurale può essere lasciato in sede durante
la notte e rimosso il giorno successivo, con la prima dose
di EBPM somministrata due ore dopo la rimozione
del catetere.
American Society of Regional Anesthesia – ASRA
Consensus Conference Chicago, Illinois, may 2-3, 1998

43. • Indipendentemente dal regime della profilassi con EBPM,
il timing della rimozione del catetere è di fondamentale
importanza.
• La rimozione del catetere dovrebbe essere ritardata di almeno
10-12 ore rispetto alla dose di EBPM.
Si potrebbe ottenere una vera normalizzazione dello stato
coagulativo del paziente, non somministrando la dose serale
di EBPM e rimuovendo il catetere la mattina seguente (24 ore
dopo l’ultima dose).
Inoltre, non dovrebbero essere somministrate dosi successive
nelle due ore che fanno seguito alla rimozione del catetere.
American Society of Regional Anesthesia – ASRA
Consensus Conference Chicago, Illinois, may 2-3, 1998

44. Tryba M, European Practice Guidelines:
Thromboembolism prophylaxis
and regional anesthesia
Regional Anesthesia and Pain Medicine, 1998
• La profilassi eparinica deve essere iniziata 10-12 ore prima
del blocco spinale e la dose successiva deve essere
somministrata 4 ore dopo il posizionamento dell’ago catetere.
• L’ago deve essere posizionato 12 ore dopo la prima dose
di eparina, e la prima dose post-operatoria di eparina va
somministrata non prima di 14 ore dopo.
• In generale, quando si pratica l’epidurale a scopo analgesico
e non anestetico, il catetere deve essere estratto 10-12 ore
dopo la somministrazione di EBPM e 4 ore prima della dose
successiva.