ガイトン生理学,第34章　感染に対する人体の抵抗

1. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
34 感染に対する人体の抵抗
I.白血球,顆粒球,単球-マクロファージ系,
そして炎症

2. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
白血球

3. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
1. polymorphonuclear neutrophils
2. polymorphonuclear eosinophils
3. polymorphonuclear basophils
4. monocytes
5. lymphocytes
6. plasma cells
platelets : megakaryocyteの断片
白血球の種類

4. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
eosinophil
白血球の発生
myeloblast
promyelocyte
megakaryocyte
polymorph
nuclear
neutrophil basophil monocyte
lymphoblast

5. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
顆粒球,単球
消化作用(貪食機能など)
抗生物質,炎症反応物質の放出
リンパ球,形質細胞
免疫系との伝達
血小板
凝固系の賦活
各白血球の機能

6. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
平均7000/μL(RBCは500万/μL)
各白血球の濃度
WBC %
多核好中球 62.0
多核好酸球 2.3
多核好塩基球 0.4
単球 5.3
リンパ球 30.0
血小板は,細胞の断片で約30万/μL

7. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 骨髄から放出された顆粒球は4-8時間,流血
中にとどまる.
 その後の4-5日間は,必要とされる組織にとど
まる.
 重篤な感染病巣が存在する場合には,この時
間はわずか数時間にまで短縮する. なぜなら,
顆粒球はより迅速に巣に移動し,その機能を発
揮し,自身が破壊されるから.
顆粒球の寿命

8. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 血液内滞在時間は10-20時間
 血中から組織に遊走すると,単球はよりはるか
に大きな細胞に膨張し組織マクロファージとな
る.
 貪食作用を発揮した後に破壊されることがな
ければ,数ヶ月間組織間で生存する.
 この組織マクロファージ系が,持続的な感染
防御を担う.
単球の寿命

9. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 リンパ節などから持続的に血中に入る.
 血中に入って数時間後にdiapedesis血管
外遊出により組織に戻る.
 組織に出たリンパ球は,リンパ流から繰り返し
血管内に流入する.
 リンパ球の寿命は,数週間から数ヶ月間.
リンパ球の寿命

10. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 血管内の血小板は,10日ごとに入れ替わって
いる.
 言い換えると,約3万/μL/日が産生されてい
る.
血小板の寿命
Netter’s Essential Histology

11. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
好中球とマクロファージ
による感染防御

12. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
血管外遊出
diapedesis

13. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 好中球もマクロファージも,組織内ではアメー
バ様運動により移動することができる.
 移動速度は,40μm/分程度で,おおよそ毎
分自分の長さ程度の移動が可能
組織内での白血球の移動

14. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
アメーバ様運動
細胞の動き
偽足
周囲の組織 受容体との結合

15. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
組織内に,ある種の化学物質が現れる.
走化性因子 chemotactic substance
positive chemotaxis
走化性因子が濃い部分に向かって細胞が移動
negative chemotaxis
走化性因子が薄い部分に向かって細胞が移動
走化性因子に暴露された細胞壁が偽足に変性する?
アメーバ運動の制御

16. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 炎症局所では,少なくとも12種類の化学遊走物
質が生じる.
1. 菌やウイルスの毒素
2. 炎症組織の変性物質
3. 活性化された補体複合体の反応物質
4. 血漿凝固反応の結果産生された物質
化学遊走因子の濃度勾配に応じて,遊走がおこる.化学遊走
は,源から100μm離れていても有効で,毛細血管から50μm
以上離れている組織はないので,化学遊走信号は,容易に
WBCsを炎症巣に移動させることができる.
化学遊走
Chemotaxis

17. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
目的の病原体を取り込む
自己を取り込まないための選択性
1. 組織の自然な構造物は,表面が平滑
で,phagocytosisされにくい.
2. 体内の自然構造物は,防護蛋白で覆われている.
3. 免疫系が抗体を産生して,病原体を貪食されやす
くする.
4. 補体C3が抗体に結合して,貪食されやすくする(オ
プソニン化)
貪食
Phagocytosis

18. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
1. 組織にでた好中球は,すでに貪食可能な成熟
細胞
2. 標的の粒子の接触後,標的全体に偽足
pseudopodiaを広げる
3. 反対側へ回った偽足がお互いに癒合して,標的
の封入体を形成
4. 封入体は,細胞質内にはいり自由に浮遊してい
るphagocytic vesicle(phagosome食胞)
を形成する.
5. 一つの好中球は,通常3-20の菌を貪食でき,そ
の後不活化し,死滅する.
好中球による貪食

19. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 マクロファージは,血中から組織に入る単球の
終末産物
 免疫系の活性化を受けると,好中球より強力
となり100個の菌を貪食できる.
 好中球は細菌より大きなものは貪食できない
が,マクロファージはRBCsやマラリア原虫などの
大きなものも貪食できる.
 貪食したものを排出して,数ヶ月以上生存,機
能する.
マクロファージによる貪食

20. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
1. lysosomeやその他の細胞質顆粒が
phagocytic vesicleと接触し膜が癒合
2. 消化酵素,殺菌物質がvesicle内に撒かれる.
3. phagocytic vesicleがdigestive vesicle
と化し,貪食された粒子の消化が直ちに始まる.
4. 好中球もマクロファージも蛋白分解酵素に満たさ
れた豊富なlysosomeを含む
5. マクロファージに限れば,多量の脂肪分解酵素
lipaseも含むため,結核菌のような厚い脂質膜
を持つ菌をも消化できる.
貪食された微粒子は?

21. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
好中球,マクロファージは貪食能のほかに,殺菌
作用物質も持つ.
oxidizing agents
superoxide(O2
-)
hydrogen peroxide(H2O2)
hydroxyl ions(OH-)
myeloperoxidase
H2O2とClイオンを触媒して強力な殺菌作用を有す
るhypochloriteを産生する.
殺菌作用

22. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
単球-マクロファージ系
(細網内皮系)

23. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 単球:血管内にいるマクロファージの前駆細胞
 可動性マクロファージ:組織に遊走して単球から成長した細胞.
 固定組織マクロファージ:組織内で固定されて数ヶ月から数年
とどまるマクロファージ. 可動性マクロファージに変化して化学
遊走因子に反応する
 骨髄内の特別な内皮細胞
 脾臓
 リンパ節
いずれの細胞も,始まりは単球幹細胞monocytic stem cell
に由来する.
単球-マクロファージ系
(細網内皮系)

24. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
皮膚や,皮下組織に存在する組織マクロファー
ジ
通常,皮膚は病原体にたいして強固なバリアである.
ただし皮膚が損傷すると防御力は破綻する.
局所の感染が起こると,組織マクロファージが分裂
して,さらなるマクロファージを産生する.
これらのマクロファージが病原体を攻撃,破壊する.
Histiocytes

25. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
病原体が直接,血流内に入ることはない.
病原体は,リンパ流にのってリンパ節にたどり着く.
リンパ節内では,組織マクロファージに裏打ちさ
れた洞sinusのネットワークに捕捉される.
侵入した病原体は,マクロファージに貪食され全
身に播種されることなく処理される.
リンパ節内のマクロファージ

26. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
リンパ節

27. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
肺は,病原体の進入路のひとつ
肺胞壁には,大量の組織マクロファージが存在.
肺胞で捕捉された病原体をマクロファージが貪
食
貪食,消化されたものはリンパに送られる.
消化できないものは,周囲に巨細胞 giant
cell capsuleを形成し, ゆっくり溶解する.
結核菌,シリカ粒子,炭素粒子など
肺胞マクロファージ

28. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 消化管は,菌が侵入しうる経路
 相当数の菌が,消化管粘膜を介して門脈血流に侵入
する.
 この菌は,全身の循環に入るまえに肝臓のsinusoid
を通過する.
 sinusoidは,Kupffer細胞と呼ばれる組織マクロ
ファージに裏打ちされている.
 このKupffer細胞が,消化管から侵入した菌の濾過
装置として機能する.
(Kupffer細胞は,一つの細胞を貪食するのにわずか
0.01秒)
Kupffer細胞

29. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
Kupffer細胞

30. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
病原体が,血中に侵入してしまった際の防護機
構
脾臓と骨髄内のマクロファージ
両器官の細網のメッシュに捕捉されたマクロ
ファージが,流血中の病原体を貪食する.
脾と骨髄のマクロファージ

31. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
脾臓の機能的構造

32. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
炎症:
好中球とマクロファージの役割

33. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 細菌,外傷,化学物質,熱などにより組織が損傷
されると,障害部位から様々な物質が放出され,周
囲の損傷を負っていない部位に二次性の劇的な
変化をもたらす. この組織変化を,炎症という.
1. 局所の血管拡張,血流増大
2. 透過性亢進により,大量の体液が間質に漏出.
3. 毛細血管からフィブリノーゲン,その他の蛋白質が
漏出して間質内で凝固する.
4. 組織に,大量の顆粒球,単球が遊走
5. 組織細胞の膨大化
炎症

34. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
ヒスタミン
ブラジキニン
セロトニン
プロスタグランディン
いくつかの異なる補体系反応物質
凝固系の反応物質
感化されたT細胞から放出されるlymphokine
これらのいくつかは,マクロファージを強力に活性化し,数
時間以内に破壊された組織を貪食する.同時に,まだ生き
ている組織をも傷害する.
炎症惹起物質

35. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 炎症により,フィブリノーゲンの凝塊が傷害部位を囲う
(walling-off)ため,菌や毒素の拡散を防ぐ.
 炎症の強弱は,組織損傷の程度による.
葡萄球菌:強力な細胞毒を放出するため,自身が増殖,拡
散するよりも早く炎症が拡大する.よって,局所の葡萄球菌
感染は,早々に壁により仕切られ(walling-off)体中に拡
散することがない.
連鎖球菌:さほど強力な組織破壊は起こさないため
walling-offはより長い時間をかけてゆっくり形成される.そ
の間に菌は増殖,移動することができる.このため,はるかに広
範囲に拡大し葡萄球菌感染より致死的になることが多い.
Walling-Off 効果

36. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
炎症が起こって数分以内に,固着のマクロファージ
が貪食を開始する.
皮下組織のhistiocytes
肺の肺胞マクロファージ
能のmicroglia
その他のマクロファージ
1. 細胞が大きくなる
2. 固着状態から可動性マクロファージに変化
これらのマクロファージは,数としては多くない
が,lifesavingである.
組織マクロファージが第一次防御線

37. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
炎症発生後最初の一時間以内に,大量の好
中球が血管内から炎症病巣に浸潤する.
それを誘導するのは,炎症性サイトカイン
(TNF,IL-1など)や炎症病巣で産生された生
化学物質
好中球浸潤が第二防御線

38. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
1. 毛細血管や静脈の内皮細胞の表面に,selectinsや
intercellular adhesion molecule-1(ICAM-
1)などの接着分子を発現する.
2. 接着分子は,好中球表面のintegrinと反応して,炎症
が起きている部位の血管の内壁に付着する
(margination).
3. 血管内皮細胞間隙を緩くして,好中球が組織に這い出
ることを可能にする(diapedesis,血管外遊出)
4. その後,傷害組織に向けて化学遊走する.
5. 好中球は,成熟細胞であり,直ちに殺菌,異物除去活
動を開始する.
好中球浸潤が第二防御線

39. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
好中球の組織浸潤

40. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 重篤な急性炎症が起きて数時間以内には,
好中球数は4-5倍,すなわち4-5千から1.5-
2.5万/μLへ増加する(neutrophilia).
 炎症により産生された物質が,血中から骨髄
内に入ることにより,骨髄内に備蓄された好中
球を,血管内に移動させる.
 こうすることにより,さらに炎症病巣で好中球
が使えるようにする.
好中球増多

41. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
好中球浸潤につれて,単球も血管外へ出て,大きくなりマ
クロファージとなる.
血管内も骨髄内も,好中球と比較すると単球は,はるか
に少数で,炎症巣で有効になるには,数日を要する.
単球は未熟で,充分なlysosomeを要する成熟組織マ
クロファージになるには8時間以上を要する.
数日から数週間後には,骨髄でのあらたな単球の増産
によって,貪食細胞として主役となる.
好中球が貪食する菌の5倍を貪食でき,大きさも遙かに
大きなものを貪食できる.
抗体産生にも関与している.
2回目のマクロファージ浸潤が第三の防御線

42. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
骨髄内でgranulocytic progenitor cell,
monocytic progenitor cellの刺激の結果
顆粒球,単球が増産される.
あたらな顆粒球,単球が骨髄から血中に入るま
でに3-4日かかる.
炎症巣からの刺激が続くと,骨髄は増産を持続
して,通常の20-50倍にまで増やす.
顆粒球,単球増産が第四の防御線

43. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
マクロファージ,好中球による
feedback control

44. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 好中球とマクロファージが大量の菌と壊死組
織を飲み込むと,基本的に全ての好中球と多く
のマクロファージは,最終的には死ぬ.
 数日後に,炎症巣に空洞が形成される.
 この空洞には壊死組織,死滅した好中球,マク
ロファージ,組織液などが含まれている→膿
 炎症が鎮圧されると,死滅細胞や壊死組織は,
数日をかけて自己分解され,最終産物は跡形
もなく周囲の組織やリンパに吸収される.
膿の形成

45. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 WBCsの約2%
 弱い貪食能
 化学遊走をする
 寄生虫感染で増加
 寄生虫を貪食するには,相手が大きすぎる.
 表面から,ある種の物質を寄生虫に発射して殺す
 schistosomiasis 住血吸虫
 eosinophilがhydrolytic enzymeを放出
 eosinophilが活性酸素を放出
 eosinophilが殺虫力の強いmajor basic proteinを放出
 trichinosis←Trichinella parasite
豚の生肉を摂取
 アレルギー反応を起こした組織に集積する.
 mast cell, basophilがeosinophil化学遊走因子を放出するため
Eosinophils 好酸球

46. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
 毛細血管周囲の組織mast cellと似る
 mast cellもbasophilも抗凝固作用を持つ
heparinを放つ.
 ともに,histamine,bradykinin, serotoninを放
つ.
 IgEtypeのアレルギー反応では,basophil,mast
cellに抗体が付着する性質があり,抗原抗体反応がお
こると細胞が壊れて大量の
histamine,bradykine,serotonin,heparin,slo
w-reacting substance of anaphylacis(3種
類のleukotrieneの混合),多数のlysosomal
enzymeが放出される.
Basophils 好塩基球

47. 34 Resistance of the Body to Infection
Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology 13th Ed.
34 感染に対する人体の抵抗
I.白血球,顆粒球,単球-マクロファージ系,
そして炎症