Recommended
More Related Content
Viewers also liked
Viewers also liked (16)
Similar to by Mazen Saeed
Similar to by Mazen Saeed (19)
by Mazen Saeed
- 2. Monositlerin biyolojik temelleri Hastalık ve fizyolojik durumlarda monositlerin rolü Kanserde immün sistemin rolü Yetersiz immün tepki (kronik enflamasyon gibi) İmmün gözetim ve immün düzenleme Kanserde immün sistem (Anti- ve pro-tümör) hücreleri ve sitokinleri Kanser tedavisinde monositlerin hedeflenmesi
- 3. 1.Monositlerin Biyolojik Temelleri Kemik iliği Monosit, miyeloid hücre ailesinin bir parçasıdır, hematopoietik kaynaklı hücreler grubudur David M. Richards et al. Cancer Microenvironment 2013, 6 : 179-191
- 4. 1.Monositlerin Biyolojik Temelleri Monosit beyaz kan hücrelerinin bir alt grubudur Lökositler Agranülositler Monositler Lenfositler Chao Shi et al. Nature Reviews Immunology 2011, 11: 762-774 Granülositler Nötrofiller Eozinofiller Bazofiller
- 5. Dokuda DC'ler 1.Monositlerin Biyolojik Temelleri Makrofajlara Farklılaşmaktadır Lokal ortama göre makrofajlar M1 M2’ye Farklılaşmaktadır Loems Ziegler-Heitbrock et al . Blood journal, 2010; 116 (16)
- 6. 2.Hastalık ve Fizyolojik Durumlarda Monositlerin Rolü Homeostaz Doku gelişimi ve onarımı Doğal ve adaptif immün yanıtı destekleyici Tümör supresör (M1) Sitotoksik (M1) İmmünostimülasyon ör. Antijen sunan hücre (M1, DC’ler) İmmünsupresyon (MDSC, M2) Anjiyogenez (M2) Matriks modellenmesi (M2) Tümör invazyonu ve metastazı (M2) Tümör büyümesi ve yaşamda kalması (M2) David M. Richards et al. Cancer Microenvironment 2013, 6, 179-191
- 7. 2.Hastalık ve Fizyolojik Durumlarda Monositlerin Rolü Enflamasyonlu Kanserli doku Sağlıklı doku (Kanserli olmayan) doku David M. Richards et al. Cancer Microenvironment 2013, 6, 179-191 Mo Fizyolojik koşullarda geliştirme ve hemostaz Hastalıklar Bağışıklık ve tümör ilerlemesi Kan Periferal doku Enflamatuar Enflamatuar
- 8. 3.Kanserde İmmün Sistemin Rolü Kanserde immün sistemin rolü Kanser gelişimi ve ilerlemesinin teşviki Yetersiz immün tepki (kronik enflamasyon gibi) Kanserin önlenmesi İmmün gözetim İmmün düzenleme Brian F. Zamarron et al.Int J Biol Sci, 2011,7(5):651-658
- 9. Kanserde Enflamasyon Enflamatuar yanıtlar, tümör gelişimini farklı aşamalarında(başlangıç, ilerleme, malin dönüşüm , invazyon ve metastaz) belirleyici rol oynamaktadır Tümörler içerisinde lökositlerin bulunması enflamasyon ve kanser arasındaki bağlantıyı temsil eder Sergei I. Grivennikov et al. j.cell(2010)10,1016
- 10. •Tümörün yeniden oluşmu • Tedaviye resistans • Antijen sunumu •Kanser hücresinin öldürülmesi Tümör gelişimi •Mutasyon •Genomik kararsızlık •Tümör promosyonu •Anjiyogenez •Mutasyon •Genomik kararsızlık •Tümör promosyonu •Anjiyogenez •Genomik kararsızlık •Tümör büyümesi ve idamesi •Metastaz •Anjiyogenez •İmmunosupresyon Çevre ve diyet kaynaklı enflamasyon Tedavi ile oluşan enflamasyon Kronik enflamasyon otoimmunite Tümör ile ilişkili Sergei I. Grivennikov et al. j.cell. 2010 , 10.1016/01.025 enflamasyon
- 11. Enflamasyon ve Kanser Kronik enflamasyon birçok insanda kanserin başlaması, ilerlemesi, malign dönüşümü ve metastazında kritik rol oynar Kolit Kolon Kanseri H.pylori Enfeksiyonu Mide Kanseri Hepatit B ile Enflamasyon Karaciğer Kanseri Otoimmün Hastalık Lenfoma Enflamasyon Sitokinler Epigenetik Mutasyon Mekanizmalar Tümör Oluşumu Sergei I. Grivennikov et al. j.cell. 2010 , 10.1016/01.025
- 12. Alberto Mantovani et al. Nature 2009 457, 36-37 Enflamatuar Doku mikro çevre invazyonu ve metastaz Apoptozdan kurtulma Sürekli anjiyogenez Sınırsız yenilenme potansiyeli Büyüme inhibitörüne karşı duyarsızlık Büyüme sinyallerinde kendine yetme
- 13. 3.Kanserde İmmün Sistemin Rolü Kanserde immün sistemin rolü Kanser gelişimi ve ilerlemesinin teşviki Yetersiz immün tepki (kronik enflamasyon gibi) Kanserin önlenmesi İmmün gözetim İmmün düzenleme Brian F. Zamarron et al.Int J Biol Sci, 2011,7(5):651-658
- 14. 3.Kanserde İmmün Sistemin Rolü KANSERDE İMMÜN GÖZETİM (IMMUNOSURVEILLANCE) -Kazanılmış immün sisteminin temel fonksiyonlarından biri transforme olmuş hücrelerin büyümesini engellemek veya zararlı hale gelmeden bunları yok etmektir. Turk J Immunol, 2010; 15: 1
- 15. 3.Kanserde İmmün Sistemin Rolü Kanserde immün sistemin rolü Kanser gelişimi ve ilerlemesinin teşviki Yetersiz immün tepki (kronik enflamasyon gibi) Kanserin önlenmesi İmmün gözetim İmmün düzenleme Brian F. Zamarron et al.Int J Biol Sci, 2011,7(5):651-658
- 16. 3.Kanserde İmmün Sistemin Rolü KANSER İMMÜN DÜZENLENME (CANCER IMMUNOEDITING) İmmün sistem, bazı tümörlerin oluşumunu tam olarak engellerken, bazı tümörlerde korumasız, bazılarında kayıtsız kalmakta, immünolojik enerji veya tolerans oluşumuna neden olmaktadır. Turk J Immunol, 2010; 15: 1
- 17. 3.Kanserde İmmün Sistemin Rolü Equilibrium (Denge) Tümörde hücre ölümü Kanser İmmündüzenlenme (CANCER IMMUNOEDITING) Eliminasyon Elimination (Eliminasyon) Escape (Kaçış) Turk J Immunol, 2010; 15: 1
- 18. Kanserde İmmün Sistem Hücreleri Major Anti-Tümör Hücreler Monosit Türevleri M1,DCler Diğer Hücreler Th1, NK,CTC Major Protümör Hücreler Monositler türevleri M2,MDSC T hücre, Th2, Treg Brian F. Zamarron et al.Int J Biol Sci, 2011,7(5):651-658
- 19. Major Anti-Tümör Hücreleri Matur olmayan dendritik hücre Matur dendritik hücre APC Aktifitesi Tümör supresyon APC Aktifitesi Tümör hücreleri
- 20. Major Pro-Tümör Hücreleri APC Aktifitesi APC Aktifitesi Tümör supresyon Matur olmayan dendritik hücre Matur dendritik hücre Tümör hücreleri
- 21. Tümör Hücreleri Makrofajlar NK hücre . . T hücre Kronik Enflamasyon Sitokinler • TNF-α, IL-6, tümör büyümesini geliştirir • TGF-β tümör hücre doku invazyonunu artırır • TGF-β, TNF-α, IL-6, stromal hücreleri etkiler ve metastazı artırır • TGF-β, TNF-α, IL-17 endotel hücrelerini etkiler ve anjiyojenez geliştirir • TGF-β, TNF-α, NK, makrofajlar, sitotoksik hücreIeri etkiler ve işlevlerini zayıflatır Antitümör İmmünite . ve Tümör gelişimi progresyon Tümör büyümesinin baskılanması Patojen H Sitotoksik Sitokinler : IFN’ler Wan-Wan Lin et al.2007JCI31537
- 22. Tümör ile İlişkili Makrofajlar (TAM) veya M2 Tümörle ilişkili makrofajlar kanserle bağıntılı enflamasyonda anahtar rol oynarlar Tümör kitlesinin yaklaşık 50%’sini temsil ederler ve tümör çevresinin temel aktörleridir Tümör mikroçevresinde en dominant lökosittirler Biswas and Mantovani, et al ( 2010) J Leukoc Biol. 2009 ;86(5):1065-73.
- 23. TAM'lerin Tümör İnvazyonu, Metastazı ve Büyümesindeki Rolü Kanser hücreleri tarafından kemokin, sitokin VEGF salınımı Kan monositlerin tümör içine ekstravazasyonu Monositlerin tümör hücrelerine toplaması Pro-Tümöral Tümör mikro-çevresinde TAM fonksiyonları Tümör "Neuroblastoma,book edited by Hiroyuki Shimada et al. 2013ISBN 978-953-51-1128-3 Adaptif immünitenin baskılanması Neo anjiyogenez Tümör büyümesi ve idamesi Tümör invazyonu ve metastaz Büyüme faktörleri Matriks yeniden modellenmesi
- 24. Kanser Tedavisinde Monositlerin Hedeflenmesi Monositler (Mo) ve tümör ile ilişkili makrofajlar (TAM)’ın kanser tedavisinde hedeflenmesi umut vericidir David M. Richards et al.Cancer Microenvironment (2013) 6:179–191
- 25. Monositler ve Makrofajların Hedeflenmesi Gelişimin engellemesi Monosit toplanmasının engellemesi Sitokin temelli yeniden programlama İşaretleme fagositozu Delesyon Agonistle stimülasyon Mikroçevrenin daraltılması Fonksiyonel modifikasyon David M. Richards et al.Cancer Microenvironment (2013) 6:179–191
- 26. Monosit / Makrofajların Tüketilmesi Sitotoksik bileşikler ile Örneğin; Trabectedin 2007 yılında, sarkoma tedavisi için ruhsat alındı 2009 yılında, lipozomal Doksorubisin- Trabectedin kombinasyonunun yumurtalık kanseri tedavisinde kullanımı için ruhsat alındı Şu anda prostat ve meme kanseri dahil olmak üzere diğer neoplazilerde de denenmektedir Maurizio D'Incalci and Carlos M. Galmarini ,Mol Cancer Ther 2010;9:2157-2163.
- 27. Antijen-spesifik, Tümörle İlişkili Makrofajların Hedeflenmesi MMR spesifik sdAb (Farelerde) -Bazı tümör hücrelerini hedefleyip öldürme -Tümör gelişmini sağlayan faktörleri bloke etme TAM-spesifik CTC'ler oluşturmaktadır single-domain antibodies (sdAb) DNA aşıları (TAM’dan türetilmiş) David M. Richards et al.Cancer Microenvironment (2013) 6:179–191 macrophage mannose receptor (MMR) Kiavash Movahedi, et al. Cancer Res 2012;72:4165-4177.
- 28. Monosit Toplanmasının Hedeflenmesi Lenfoma Kolon karsinoma (farede) Kemokin reseptörünün(CCR2) hedeflenmesi (Anti-CCR2-spesifik antikor veya siRNA aracılı susturma) Tümörlü doku içerisine monositlerin göçünün önlenmesi C-C chemokine receptor type 2(CCR) David M. Richards et al.Cancer Microenvironment (2013) 6:179–191
- 29. Ör: - Rekombinant IL-12 uygulaması tümör gerilemesine ve makrofaj fenotipinin pro-dan antitümörale dönüşümüne neden olur Sitokin temelli yeniden programlama David M. Richards et al.Cancer Microenvironment (2013) 6:179–191
- 30. Ör: İşaretleme fagositozu CD47 spesifik bloke edici antikorlar -Tümör hücrelerinin makrofaj bağımlı fagositozunda artış -Tümör boyutu ve metastaz sayısında azalış Diane Tseng et al. Proceedings of the National Academy of Sciences(2013) 17:11103–11108 David M. Richards et al.Cancer Microenvironment (2013) 6:179–191
- 31. Teşekkürler
Editor's Notes
- The diagram shows two outcomes of interactions between tumor cells and infiltrating inflammatory and/or immune cells in the tumor microenvironment. Cytokines secreted by tumor and inflammatory/immune cells can either promote tumor development and tumor cell survival or exert antitumor effects. Chronic inflammation develops through the action of various inflammatory mediators, including TNF-α, IL-6, and IL-17, leading to eradication of antitumor immunity and accelerated tumor progression. However, TRAIL, through direct induction of tumor cell apoptosis, IL-10, through antiinflammatory effects, and IL-12, through activation of CTLs and NK cells and expression of cytotoxic mediators, can lead to tumor suppression. The multiple actions of TGF-β (cytotoxic in colon cancer cells, and having both positive and negative effects on the tumor microenvironment) and IL-23 (see Figure 3) explain their dual roles in tumor development.
- Tumor-derived chemokines, cytokines and vascular endothelial growth factor (VEGF), actively recruit circulating blood monocytes at the tumor site In the tumor micro-environment monocytes differentiate into tumor-associated macrophages (TAM), where they promote tumor growth and metastasis and establish a symbiotic relationship with tumor cells. The above tumor-derived factors positively modulate TAM survival. TAMs also secrete growth factors, which promote tumor cell proliferation and survival, regulate matrix deposition and remodeling and activate neo-angiogenesis. Figure modified and adapted from Sica et al. [106]
- This figure illustrates some recently developed strategies to target these cell types for immunotherapy of cancer. Several approaches intend to reduce the local pool of TAMs, thus preventing pro-tumoral functions in situ. Such strategies include the blockade of monocyte/macrophage development, the interference with monocyte recruitment to the tumor as well as the direct deletion of TAMs following phagocytic uptake of cytotoxic agents or antigen-specific targeting. In contrast, other therapeutic strategies aim at functional modification of TAMs, thus activating anti-tumoral functions, rather than eliminating TAMs. Such approaches include the cytokine- and antibody-based therapeutic reprogramming of TAMs as well as licensing phagocytosis of targeted tumor cells by TAMs
- blocks cell cycle and interferes with inducible gene transcription in a selective manner. registered in Europe for the treatment of soft tissue sarcoma and ovarian cancer and is currently in a number of clinical trials for other types of cancer
- induced a robust CD8+ T cell response against TAMs and protected mice from lethal tumor cell challenges by suppression of angiogenesis, tumor growth, and metastasis generated single-domain antibodies (sdAb) that are specific for the macrophage mannose receptor (MMR or CD206), which they found to be highly expressed on certain TAM subpopulations
- * Legumain , which resulted in decreased TAM accumulation and tumor growth999999
- recombinant IL-12 has been shown to induce tumor regression and TAM conversion from a pro- to antitumoral phenotype