Στην εργασία περιγράφονται περιεκτικά οι έννοιες της φαρμακοεπαγρύπνησης, κοινά μέσα αναφοράς και ελέγχου των ανεπιθύμητων ενεργειών (ADRs) και ο ρόλος του επιστήμονα φαρμακοποιού στο φαρμακείο, στο νοσοκομείο, στη βιομηχανία και στον ΕΟΦ. Βάση δίνεται στις διαδικασίες της φαρμακοεπαγρύπνησης εξετάζοντας την περίπτωση της βενφλουορέξης (benfluorex - Mediator®) - πρόσθετης θεραπείας σε υπέρβαρους διαβητικούς ασθενείς και σε υπερτριγλυκαιριδαιμία – και την πορεία από τη χορήγηση και την αναφορά ανεπιθύμητων ενεργειών έως την ανάκληση άδειας κυκλοφορίας και την απόδοση ευθύνης για περιστατικά θανάτου. Το case study συνδέει τη φαρμακοεπαγρύπνηση με δεδομένα επιδημιολογίας και γίνεται αναφορά στη συμβολή της στην ανάπτυξη νέων φαρμάκευτικών σκευασμάτων, υπογραμμίζοντας τις προοπτικές που μπορεί να προσφέρει στο μέλλον της φαρμακευτικής και ιατρικής επιστήμης.

1. 1ο Πανελλήνιο Επιστημονικό Συνέδριο Φοιτητών Φαρμακευτικής
20 Νοεμβρίου 2016, Θεσσαλονίκη
Η Φαρμακοεπαγρύπνηση ως πυλώνας της
διασφάλισης και της ανάπτυξης του
φαρμάκου
Εθνικό και Καποδιστριακό Πανέπιστήμιο Αθηνών – Τμήμα Φαρμακευτικής
Μαρία Μαντζίρη, Προπτυχιακή Φοιτήτρια

2. • Aγγλια 1848: Χλωροφόρμιο ως αναισθησία σε επέμβαση ρουτίνας
προκαλεί το θάνατο της 15χρονης Hannah Greener
• ΗΠΑ 1937: Πάνω από 100 θάνατοι από χρήση σουλφοναμιδίου με
διαλύτη διαιθυλενογλυκόλη (Elixir Sulfanilamide)
• 1961: Θαλιδομίδη – δεκάδες χιλιάδες νεογνά γεννιούνται με
σοβαρές δυσμορφίες (φωκομελεία), τερατογενέσεις

3. Φαρμακοεπιδημιολογία
• H μελέτη της χρήσης και των αποτελεσμάτων
των φαρμάκων σε μεγάλο αριθμό ανθρώπων.
Φαρμακολογία Επιδημιολογία

4. Φαρμακοεπαγρύπνηση-
Pharmacovigilance (PV)
Ορισμός: Η επιστήμη και οι δραστηριότητες που σχετίζονται με τον
εντοπισμό, την αξιολόγηση, την κατανόηση και την πρόληψη των
ανεπιθύμητων ενεργειών ή προβλημάτων που σχετίζονται με το φάρμακο.
Στόχοι:
•η ενίσχυση της φροντίδας και της ασφάλειας των ασθενών σε σχέση με τη
χρήση των φαρμάκων
•η υποστήριξη προγραμμάτων δημόσιας υγείας, παρέχοντας αξιόπιστες,
ισορροπημένες πληροφορίες για την αποτελεσματική αξιολόγηση του
προφίλ κινδύνου-οφέλους των φαρμάκων.
Στο τέλος του 2010, 134 χώρες είναι μέλη του προγράμματος του ΠΟΥ PV.
Στην Ελλάδα διεκπεραιώνεται υπό την ευθύνη του Εθνικού Οργανισμού
Φαρμάκων.
Πηγή:
http://www.who.int/

5. Πηγή:
www.eof.gr

6. Διεπιστημονική προσέγγιση
• Κλινική Φαρμακευτική
• Φαρμακολογία
• Επιδημιολογία
• Περιβαλλοντικοί παράγοντες
• Γενετικοί παράγοντες / Φαρμακογονιδιωματική
• Τοξικολογία
• Νομοθεσία

7. Ποιους αφορά;
• Φαρμακοποιός ( φαρμακείο, νοσοκομείο )
• Αρχές Φαρμάκων
• Φαρμακοβιομηχανία
• Πανεπιστήμια - Έρευνα
• Καταναλωτές - Ασθενείς

8. Αρμόδιοι Οργανισμοί
• World Health Organization (WHO)
• European Medicines Agency (EMA)
• Uppsala Monitoring Centre (UMC – WHO)
• International Society of Pharmacovigilance (ISoP)
• Κρατικές Αρχές (ΕΟΦ, MHRA, ANSM, BfArM κ.α.)
• Επιτροπή Φαρμάκων για Ανθρώπινη Χρήση (CHMP)
• Επιτροπή Φαρμακοεπαγρύπνησης Αξιολόγησης Κινδύνου (PRAC)

9. Ανεστραμμένο Μαύρο Τρίγωνο
Επιτροπή Φαρμακοεπαγρύπνησης Αξιολόγησης Κινδύνου (PRAC)
• Φθινόπωρο 2013 εισαγωγή ανεστραμμένου μαύρου τριγώνου στο ΦΟΧ
φαρμακευτικών σκευασμάτων που υπόκεινται σε πρόσθετη
παρακολούθηση.
• Πρόσκληση για πιο ενεργή συμμετοχή στο post marketing

10. Αναφορά ADR
•Στην Ελλάδα, εκτιμάται ότι 6/10 αναφορές γίνονται από την φαρμακοβιομηχανία
Γράφημα 1: Αριθμός Κίτρινων Καρτών που έλαβε ο ΕΟΦ για το διάστημα 2001-2007 Πηγή:
ΕΟΦ

11. Έντυπα ή ΗλεκτρονικάΈντυπα ή Ηλεκτρονικά
•Ηλεκτρονική υποβολή της Κίτρινης Κάρτας
μέσω της ιστοσελίδας του ΕΟΦ
http://www.eof.gr/web/guest/yellowgeneral
•Έντυπη μορφή αποστολή μέσω
ταχυδρομείου, ατελώς, στο Τμήμα
Ανεπιθύμητων Ενεργειών του ΕΟΦ
(Μεσογείων 284, 15562)
•Υποβολή μέσω ΦΑΞ στο 210 6549585
•Εθνικό Συνταγολόγιο
•Ιστοσελίδα ΣΦΕΕ www.sfee.gr
•Επιστολή «Αγαπητέ Επαγγελματία Υγείας»
Αναφορά ADR

12. Εκτίμηση πιθανότητας σχέσης «αιτίας-αιτιατού»
(causality)
Guideline for Adverse Drug Events Monitoring (Pharmacovigilance) Third Edition, WHO

13. Καταγραφή σε βάσεις δεδομένων
EudraVigilance (European Union Drug Regulating Authorities Pharmacovigilance)

14. Αξιοποίηση πληροφοριών από τη βάση δεδομένων
• Ηλεκτρονική ανταλλαγή αναφορών μεμονωμένων περιστατικών ασφαλείας
• Η έγκαιρη ανίχνευση των πιθανών σημάτων ασφάλειας από τα φάρμακα στην
αγορά για ανθρώπινη χρήση.
• Συνεχής παρακολούθηση και αξιολόγηση των πιθανών ζητημάτων ασφάλειας σε
σχέση με τις αναφερόμενες ανεπιθύμητες ενέργειες.
• Μονάδα Κλινικών Δοκιμών (EVCTM) για Ύποπτες αναφορές απροσδόκητων
σοβαρών παρενέργειών (SUSARs).
• Μετεγκριτική Μονάδα (EVPM) για εκθέσεις ασφάλειας μετά την έγκριση
• Λήψη αποφάσεων, που βασίζεται σε μια ευρύτερη γνώση του προφίλ των
ανεπιθύμητων ενεργειών των φαρμάκων (Απόσυρση προϊόντος, Τροποποίηση
Αντενδείξεων, Νέες προφυλάξεις ή ανεπιθύμητες ενέργειες, Προσαρμογή
δοσολογίας, Περιορισμοί συνταγογράφησης και διανομής)

15. Αξιοποίηση καταγραφέντων δεδομένων
Κατά τη διάρκεια αναζήτησης και μελέτης δεδομένων Φαρμακοεπαγρύπνησης διαπιστώθηκε ότι
η Νατριούχος Αλλοπουρινόλη μπορεί να συμβάλλει θετικά στην αντιμετώπιση της
περιγεννητικής ασφυξίας, μιας εξαιρετικά σπάνιας ασθένειας νεογνών για την οποία δεν
υπήρχε αποτελεσματική ενδεδειγμένη αγωγή.
•Νατριούχος Αλλοπουρινόλη: Χρήση επί χρόνια στην αρθρίτιδα (αναστολή οξειδάσης της
ξανθίνης ουρικού οξέος) .
•Δράση ωφέλιμη για τα εγκεφαλικά κύτταρα και τον περιορισμό της έκτασης της ασθένειας
Φαρμακολογία, Επιδημιολογία
Μορφοποίηση μορίου
Αξιολόγηση σε πειραματικά μοντέλα
Προκλινικές μελέτες
Committee for Orphan Medicinal Products (COMP)
Κατοχύρωση τίτλου Orphan drug (6 Dec 2012)

17. CASE STUDY
Case Study

18. Κλινικές Μελέτες
Το ισχυρότερο εργαλείο της Φαρμακοεπαγρύπνησης
Η λήψη αποφάσεων από τους αρμόδιους μηχανισμούς βασίζεται σε μεγαλύτερο
ποσοστό σε δεδομένα από case reports και clinical trials συγκριτικά με μελέτες
πασχόντων-μαρτύρων ή μελέτες κοόρτης
Ανάλογα με την υπόθεση που θέλουμε να
αποδείξουμε, το σκοπό της μελέτης, το ρόλο του
ερευνητή επιλέγουμε το αρμόζον πλάνο μελέτης.
Σκοπός: Αξιολόγηση Risk/Benefit ratio
Paludetto, M.-N., Olivier-Abbal, P. and Montastruc, J.-L. (2012), Pharmacoepidemiol Drug Saf, 21: 1289–1294)
Φάσης IV

19. Τύποι διαδεδομένων μεθόδων σε μελέτες Φαρμακοεπαγρύπνησης

20. Benfluorex
Δισκία 150 mg, Προτεινόμενη ημερήσια δόση 450 mg
H βενφλουορέξη χρησιμοποιείθηκε ως πρόσθετη
θεραπεία
Σε υπέρβαρους ασθενείς διαβήτη τύπου ΙΙ σε
συνδυασμό με κατάλληλη δίαιτα
Υπερτριγλυκεριδαιμία, υπερχοληστερολαιμία
Παράγοντας αδυνατίσματος (off label use)
Η βενφλουορέξη δρα καθιστώντας τα κύτταρα πιο
ευαίσθητα στην ινσουλίνη:
ο οργανισμός αξιοποιεί με καλύτερο τρόπο την
ινσουλίνη που παράγει και μειώνεται η γλυκόζη του
αίματος
επιδρά στο ήπαρ αυξάνοντας την παραγωγή
γλυκογόνου και μειώνει την αίσθηση πείνας στους
ασθενείς (κατασταλτικό της όρεξης).

21. benfluorex fenfluramine
norfenfluraminenorfenfluramine
Διέγερση 5-ΗΤ2b σεροτονινεργικούς υποδοχείς:
καρδιαγγειακά προβλήματα (Rothman et al.,
Circulation 2000)
Fen-phen (Redux)
δυνητικά θανατηφόρα πνευμονική
υπέρταση και βαλβιδοπάθειες,
οδήγησαν στην απόσυρση του και
νομικές ζημίες άνω των 13 δισ $

22. 50χρονη γυναίκα έπειτα από 12μηνη διακεκομμένη αγωγή
με Modulator® ανέπτυξε δύσπνοια. Νοσηλεία για οξύ
πνευμονικό οίδημα.
-Φυσιολογικές καρδιολογικές εξετάσεις τα προηγούνα 2 έτη
-Ταχυκαρδία (100 χτύποι/λεπτό)
-ΗΚΓ φυσιολογικό
-Ηχοκαρδιογράφημα: Πάχυνση και των 4 βαλβίδων,
μειωμένη κινητικότητα, έντονη παλινδρόμηση αορτικής και
μιτροειδούς βαλβίδας
-Ιστοπαθολογικά ευρήματα: έντονη παρουσία
μυοϊνοβλαστών που προκαλούν υποχώρηση βαλβίδας
Ιστολογική εικόνα πανομοιότυπη με εκείνη που έχει
παρατηρηθεί σε βαλβιδοπάθειες από fenfluramine και από
αλκαλοειδή εργοταμίνης.
Συμπέρασμα: Η σεροτονίνη παίζει κεντρικό ρόλο στην
φυσιοπαθολογία των βαλβιδοπαθειών αυτών
Case Report #1 - 2003
J. R. Ribera, R. Casa˜nas Mu˜noz, N. Anguerra Ferrando, N. Batalla Sah΄un, A. Castro Cels, and
R. Pujadas Capmany, “Valvular heart disease associated with benfluorex,” Revista Espanola de
Cardiologia, vol. 56, no. 2, pp. 215–216, 2003.

23. Χρονοδιάγραμμα benfluorex
• 1960: Άδεια κυκλοφορίας για σκευάσματα με fenfluramine
• 1976: Άδεια κυκλοφορίας για το benfluorex
• 1997: Ανάκληση όλων των σκευασμάτων που περιέχουν fenfluramine
• 2003: Πρώτο Case report βαλβιδοπάθειας που αποδίδεται στο
benfluorex
• 2003: Ανάκληση άδειας κυκλοφορίας από την Servier σε Ιταλία και
Ισπανία
*Η άδεια κυκλοφορίας παραμένει σε Γαλλία, Πορτογαλία, Κύπρο και
Λουξεμβούργο
• 2006: Δεύτερο Case report βαλβιδοπάθειας αποδίδεται στο benfluorex

24. Μελέτη Παρατήρησης: Πασχόντων-Μαρτύρων
Αναδρομική συγκριτική μελέτη έναντι ομάδας μαρτύρων που διενεργήθηκε στην πόλη Brest,
προκειμένου να διερευνηθεί η σχέση μεταξύ έκθεσης στη βενφλουορέξη και εμφάνισης
περιστατικών ανεξήγητης ανεπάρκειας μιτροειδούς.
Χρονικό διάστημα: 1η
Ιαν 2003 έως 30η
Ιουν 2009
Πηγές: Εξιτήρια έγγραφα ασθενών
Πληθυσμός μελέτης: 135 -> 27 cases, 54 controls (1:2)
•Μάρτυρες (Controls): Ασθενείς με «τεκμηριωμένη» βλάβη μιτροειδούς (ενδοκαρδίτιδα,
όγκος, εκφυλισμός)
•Πάσχοντες (Cases): Ασθενείς με «ανεξήγητη» βαλβιδοπάθεια
Αποτελέσματα: Αναφορά έκθεσης σε βενφλουορέξη έγινε για 22 ασθενείς: οι 19
ήταν στους πάσχοντες ενώ μονο 3 ήταν μάρτυρες
Συμπέρασμα: Tεκμηριώνεται ο συσχετισμός μεταξύ της έκθεσης στη βενφλουορέξη και της
εμφάνισης βαλβιδοπάθειας.
I. Frachon, Y. Etienne, Y. Jobic, G. Le Gal, M. Humbert, and C. Leroyer, “Benfluorex and unexplained valvular
heart disease: a case-control study,” PLoS ONE, vol. 5, no. 4, Article ID e10128, 2010.

25. Μελέτη Παρατήρησης: Cohort study
Αναδρομική συγκριτική μελέτη με χρήση δεδομένων του κρατικού ταμείου ασφάλισης της Γαλλίας
από το 2006 με σκοπό την αξιολόγηση και τον υπολογισμό των ασθενών που έλαβαν Benfluorex και
της πιθανής αύξησης του κινδύνου εμφάνισης βαλβιδοπάθειας.
Πηγές: Βάση δεδομένων υγείας και νοσοκομειακής δραστηριότητας και δαπανών – Διαγνώσεις
εξιτηρίων εγγράφων 2007, 2008
Πληθυσμός μελέτης: 1.048.173 ασθενείς με σακχαρώδη διαβήτη (>3 φορές φαρμακευτική
κάλυψη το 2006 για per os αντιδιαβητική αγωγή ή/και ινσουλίνη) , 40 – 69 ετών
•Εκτεθειμένοι: 43.044 (4.1%) Ασθενείς με τουλάχιστον μια καταγεγραμμένη κάλυψη από το ταμείο
τους για benfluorex
•Μη εκτεθειμένοι: Ασθενείς με καμία καταγεγραμμένη κάλυψη από το ταμείο τους για benfluorex
το διάστημα 2006-2008
Αποτελέσματα: Τριπλάσια αύξηση κινδύνου νοσηλείας για την περίοδο 2007-2008 με
διάγνωση ανεπάρκειας μιτροειδούς βαλβίδας και τετραπλάσια για ανεπάρκεια
αορτικής βαλβίδας και για επέμβαση αντικατάστασης βαλβίδας σε ασθενείς που έλαβαν
Benfluorex.
Συμπέρασμα: Η χορήγηση Benfluorex σε διαβητικούς ασθενείς συσχετίζεται με νοσηλεία για
παλινδρόμηση καρδιακής βαλβίδας και για επέμβαση αντικατάστασης βαλβίδας με
καρδιοπνευμονικό bypass, 2 χρόνια μετά την έκθεση στην ουσία.
A. Weill, M. Paita, P. Tuppin et al., “Benfluorex and valvular heart disease: a cohort study of a million people with
diabetes mellitus,” Pharmacoepidemiology and Drug Safety, vol. 19,no. 12, pp. 1256–1262, 2010.

26. Μελέτη Παρατήρησης: Cohort study
Στην μελέτη αυτή παρατηρήθηκε και η σχέση δόσης/αποτελέσματος για έκθεση σε
benfluorex το 2006.
Ομάδα εκτεθειμένων ασθενών χωρίστηκε σε 2 υποκατηγορίες -
<40.5 g (1-3 months)
>41 g (4-12 months)
A. Weill, M. Paita, P. Tuppin et al., “Benfluorex and valvular heart disease: a cohort study of a million people with
diabetes mellitus,Pharmacoepidemiology and Drug Safety, vol. 19,no. 12, pp. 1256–1262, 2010.

27. Κλινική Μελέτη: Τυχαιοποιημένη ελεγχόμενη
Μελέτη REGULATE (Servier sponsored): Σύγκριση δραστικότητας και ασφάλειας των
benfluorex και pioglitazone σε ασθενείς διαβήτη τύπου ΙΙ.
Σχέδιο RCT: Double-blind, parallel-group, multicentre
Follow-up : >1 year *
Πληθυσμός μελέτης : 310 benfluorex – 305 pioglitazone
Αποτελέσματα:
-Νέες μορφολογικές ανωμαλίες σε 8 ασθενείς του γκρουπ benfluorex έναντι 4 με
pioglitazone
-Νέα παλινδρόμηση βαλβίδας ή επιδείνωση προϋπάρχουσας βλάβης σε 27% (81 ασθενείς)
του γκρουπ benfluorex έναντι 11% (33 ασθενείς) του γκρουπ pioglitazone
* Περιορισμός μελέτης: Σύντομο χρονικό διάστημα follow-up εφόσον το benfluorex
καταναλωνόταν σε χρόνια βάση από το γενικό πληθυσμό
Συμπέρασμα: επιβεβαιώνεται ο κίνδυνος βαλβιδοπάθειας λόγω βενφλουορέξης και επιπλέον
τα αποτελέσματα καταδεικνύουν την εμφάνιση μορφολογικών και λειτουργικών ανωμαλιών
στις βαλβίδες μετά από μόλις 328 ημέρες έκθεσης κατά μέσο όρο. Η βενφλουορέξη σχετίζεται
ξεκάθαρα με ήπια παλινδρόμηση βαλβίδας.
Nicholas C. Harvey, Andrew Judge1, Benfluorex and Mortality: A Fresh Perspective, Epidemiology Research International (Hindawi
Publishing Corporation), Volume 2013, Article ID 490309, 9 pages. Doi: 10.1155/2013/490309

28. Σημαντικά σημεία
•Αύξηση πιθανότητας εμφάνισης καρδιαγγειακών προβλημάτων με την αύξηση της ηλικίας
Πίνακας Α. Ποσοστά νοσηλείας ανά ηλικιακό γκρούπ και φύλο το 2007
για ανεπάρκεια βαλβίδας (αριθμός για 100 000 διαβητικούς ασθενείς)
•Επιδημιολογία βαλβιδικής νόσου: 5001 άνδρες και γυναίκες, 19 – 101 ετών από 25 ευρωπαϊκές
χώρες αξιολογήθηκαν για βαλβιδοπάθεια (The Euro Heart Survey on valvular heart disease, European
Heart Journal 2003)
Τύπος Βαλβιδικής Νόσου Ποσοστό (%)
Στένωση ΑΒ 33.9
Ανεπάρκεια ΜΒ 24.8
Ανεπάρκεια ΑΒ 10.4
Στένωση ΜΒ 9.5
Πολλαπλές βλάβες 20.2
Επιπλοκές Δεξιών Βαλβίδων 1.2
Ηλικία (έτη) Άνδρες Γυναίκες
40-44 3.6 4.1
45-49 11.8 19.2
50-54 36.2 15.8
55-59 21.9 29.9
60-64 39.1 28.2
65-69 48.0 38.2
Συνολικά 32.6 26.9
Πίνακας Β. Εκτίμηση επιπολασμού βαλβιδικών νοσημάτων στην Ευρώπη

29. Σημαντικά σημεία
• Γενετική προδιάθεση (Tribouilloy et al., 2011)
• Έκθεση σε άλλα φάρμακα (παράγωγα εργοταμίνης, φενλουραμίνης, αμφεταμίνης,
περγολίδη κ.α.)
• Αξιολόγηση κινδύνου θανάτου
-465 deaths [Hill, Presse Medicale 2011]
-1320 deaths [Fournier and Zureik, Pharmacoepidemiology and Drug Safety 2012]
Ετήσιοι θάνατοι από σακχαρώδη διαβήτη: 29.590 (Γαλλία 2001), 32.156 (Γαλλία 2006) [A.
Fagot-Campagna, I. Romon, S. Fosse, and C. Roudier, Prevalence et incidence du diabete, et mortalite liee au diabété en
France—Synthese epidemiologique, Institut de veille sanitaire, Saint Maurice, France, 2010]
0.05 έως 0.1 % θανάτων διαβητικών ετησίως από benfluorex
• Προκατάληψη / Μεροληψία (bias)

30. Χρονοδιάγραμμα benfluorex
• 1960: Άδεια κυκλοφορίας για σκευάσματα με fenfluramine
• 1976: Άδεια κυκλοφορίας για το benfluorex
• 1997: Ανάκληση όλων των σκευασμάτων που περιέχουν fenfluramine
• 2003: Πρώτο Case report βαλβιδοπάθειας που αποδίδεται στο
benfluorex
• 2003: Ανάκληση άδειας κυκλοφορίας από την Servier σε Ιταλία και
Ισπανία
*Η άδεια κυκλοφορίας παραμένει σε Γαλλία, Πορτογαλία, Κύπρο και
Λουξεμβούργο
• 2006: Δεύτερο Case report βαλβιδοπάθειας αποδίδεται στο benfluorex
• 2009: Η αξιολόγηση του ΕΜΑ μέσω της Επιτροπής Φαρμάκων για
Ανθρώπινη Χρήση (CHMP) εισηγείται την αναστολή των αδειών
κυκλοφορίας για όλα τα φαρμακευτικά προϊόντα που περιέχουν
βενφλουορέξη.

32. Φαρμακοεπαγρύπνηση = Πρόοδος
• Πρόληψη Ανεπιθύμητων Ενεργειών
• Έγκαιρη αντιμετώπιση Ανεπιθύμητων Ενεργειών
• Μειωμένη πιθανότητα νοσηλείας ασθενών
• Μειωμένα νοσοκομειακά έξοδα και δαπάνες υγειονομικής
περίθαλψης
• Μειωμένη άσκοπη κατανάλωση φαρμάκων
• Εδραίωση οικονομικά σταθερότερου Συστήματος Υγείας
• Αξιόπιστη, ασφαλής, ασθενοκεντρική περίθαλψη
Αναβάθμιση δημόσιας υγείας

33. Further Reading: sfee.gr/ΒΙΒΛΙΟΘΗΚΗ/ΕΝΤΥΠΑ
Ευχαριστώ για την προσοχή σας!