ΚΟΥΜΑΡΙΝΙΚΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΝΕΩΤΕΡΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ(ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΘΡΟΜΒΙΝΗΣ-ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ X)

1. ΚΟΥΜΑΡΙΝΙΚΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ
ΝΕΩΤΕΡΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ
ΜΙΧΑΗΛΑΡΟΥ ΚΑΤΕΡΙΝΑ
ΔΙΕΥΘΥΝΤΡΙΑ ΕΣΥ
ΑΙΜΑΤΟΛΟΓΙΚΟΥ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΟΥ Ν.Ν.Θ.Α.
08/06/2016
1

2. ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ
2

3. ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΗ ΑΓΩΓΗ
ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΗ-ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΗ
Κολπική μαρμαρυγή
Εν τω βάθει φλεβοθρόμβωση
Πνευμονική εμβολή
Έμφραγμα μυοκαρδίου
Αγγειακό ισχαιμικό επεισόδιο
Αντικατάσταση βαλβίδας-by pass
Θρομβοφιλία
3

4. ΑΝΤΙΘΡΟΜΒΩΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ
•Αντιαιμοπεταλιακά
•Αντιπηκτικά
•Θρομβολυτικά
4

5. ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ
ΚΛΑΣΙΚΗ ΗΠΑΡΙΝΗ
ΗΠΑΡΙΝΕΣ ΜΙΚΡΟΥ ΜΟΡΙΑΚΟΥ
ΒΑΡΟΥΣ
ΗΠΑΡΙΝΟΕΙΔΗ
ΚΟΥΜΑΡΙΝΙΚΑ
ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ
ΝΕΟΤΕΡΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ 5

6. ΚΟΥΜΑΡΙΝΙΚΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ
ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ
 δεκαετία 1920 : Αμερική-οικονομική κρίση-ανεξήγητοι θάνατοι βοοειδών
1933-1939 :Απομόνωση της δικουμαρόλης
από μουχλιασμένο γλυκό τριφύλλι
από την ομάδα του KARL LINK,στο πανεπιστήμιο του
WISCONWIN στην Αμερική,με ερευνητικές εργασίες
6 χρόνων,αφότου κάποιος φαρμαδόρος είχε φέρει για
έλεγχο την νεκρή αγελάδα του και το γάλα της
που ήταν γεμάτο με άπηχτο αίμα
1948 :- Παρασκευή κουμαρινικών (warfarin) με καλύτερη
διαλυτότητα, βιοδιαθεσιμότητα
- χρήση και ως ποντικοφάρμακο
1951 :απόπειρα αυτοκτονίας νεοσύλλεκτου ναύτη,
με το ποντικοφάρμακο warfarin σώθηκε μετά
από χορήγηση βιταμίνης Κ
1954 :έγκριση από FDA ,ως αντιπηκτικό
1978 :μηχανισμός δράσης ανταγωνιστές βιταμίνης Κ 6

7. Τα κουμαρινικά είναι
Το 5ο συχνότερα
χορηγούμενο στα
καρδιαγγειακά νοσήματα
Το 13ο συχνότερα γενικά
χορηγούμενο φάρμακο 7

8. ΧΗΜΙΚΟΙ ΤΥΠΟΙ ΚΟΥΜΑΡΙΝΙΚΩΝ
παράγωγα
Βαρφαρίνη-warfarln Ακενοκουμαρόλη-sintrom
κουμαρίνη
οξείδωση
Γλυκό τριφύλλι
Μουχλιασμένο
τριφύλλι
8

9. ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ(1)
ΚΟΥΜΑΡΙΝΙΚΩΝ
τους αδρανοποιούν (PIVKA)
 Παράγων II
 Παράγων VII
 Παράγων IX
 Παράγων X
 Πρωτεϊνη C
 Πρωτεϊνη S
 Πρωτεϊνη Z
επάγουν την πήξη
Αναστέλλουν την πήξη
Η βιταμίνη Κ είναι απαραίτητη,
για τη καρβοξυλίωση του γλουταμινικού οξέος των ανωτέρω παραγόντων
(θέσεις δέσμευσης ιόντων Ca++) 9

10. ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΣ ΔΡΑΣΗΣ
ΚΟΥΜΑΡΙΝΙΚΩΝ(2)
Σημείο αναστολής
από τα κουμαρινικά
ανενεργής
10

11. ΦΑΡΜΑΚΟΚΙΝΗΤΙΚΗ ΚΟΥΜΑΡΙΝΙΚΩΝ
 Λήψη per os
 Tαχεία απορρόφηση(1-3 ώρες)
 Σύνδεση κατά 99% με λευκωματίνη
 Δραστική ουσία:1%(η ελεύθερη,η μη συνδεδεμένη με
λευκωματίνη)
 Χρόνος υποδιπλασιασμού :μεγάλος
 Μεταβολισμός στο ήπαρ
 Διέρχονται τον πλακούντα
(όχι χορήγηση σε κύηση))
 Η αντιπηκτική τους δράση ολοκληρώνεται σε 3 μέρες
(η αναστολή δεν ασκείται με ομοιόμορφο τρόπο.αλλά
εξαρτάται από τον χρόνο υποδιπλασιασμού
καθενός απ΄ αυτούς)
𝑻
𝟐
=36-42 ώρες
ΟΧΙ
11

12. ΕΠΙΤΕΥΞΗ ΠΛΗΡΟΥΣ ΚΟΥΜΑΡΙΝΙΣΜΟΥ
 Σε περιστατικά
πνευμονικής εμβολής-φλεβοθρομβώσεων,
αρχίζει συγχορήγηση ηπαρίνης
-που έχει άμεση αντιπηκτική δράση –
και κουμαρίνης
 Διακοπή συνήθως μετά μια εβδομάδα
της ηπαρίνης,
έως ότου επιτευχθεί ο πλήρης κουμαρινισμός
(σταθεροποίηση επιθυμητού PT)
12

13. ΧΡΟΝΟΙ ΥΠΟΔΙΠΛΑΣΙΑΣΜΟΥ
ΒΙΤΑΜΙΝΟ-Κ- ΕΞΑΡΤΩΜΕΝΩΝ ΠΑΡΑΓΟΝΤΩΝ
ΠΡΩΤΕΙΝΗ ΧΡΟΝΟΣ
ΥΠΟΔΙΠΛΑΣΙΑΣΜΟΥ
ΠΑΡΑΓΩΝ VII ~6 ώρες
ΠΡΩΤΕΙΝΗ C ~6 ώρες
ΠΑΡΑΓΩΝ IX ~22 ώρες
ΠΑΡΑΓΩΝ X ~24 ώρες
ΠΡΩΤΕΙΝΗ Ζ ~ 2,5 μέρες
ΠΡΩΤΕΙΝΗ S ~2,5 μέρες
ΠΑΡΑΓΩΝ ΙΙ ~ 3 μέρες
Θρομβογόνος δράση αντιπηκτικής ουσίας
Αναστολή ταχεία μόνο του FVII,και της PC και μετά 1-2 μέρες των άλλων
παραγόντων πήξεως δυνατόν τάση για θρόμβωση
13

14. ΘΡΟΜΒΟΓΟΝΟΣ ΔΡΑΣΗ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΗΣ ΟΥΣΙΑΣ
• Η διαδοχή της ηπαρίνης από τα κουμαρινικά,μπορεί να
πυροδοτήσει την αντιδραστική αύξηση της θρομβίνης,
μετά την διακοπή χορήγησης της ηπαρίνης
• Οφείλεται στην ταχεία αναστολή της πρωτεϊνης C
(αναστολέαςπήξης),και του παράγοντα VII
και πολύ αργότερα των άλλων παραγόντων πήξεως
• Θρομβώσεις στα μικρά αγγεία του δέρματος
 ≪ δερματικές νεκρώσεις εκ βαρφαρίνης≫
 Νεκρώσεις δέρματος κοιλιάς-γλουτών-μαστών- μηρών (συνήθως)
 Συνηθέστερα σε γυναίκες
 Πιο έκδηλο το φαινόμενο,σε άτομα με προυπάρχουσα συγγενή η
επίκτητη ένδεια PC 14

15. ΔΕΡΜΑΤΙΚΕΣ ΝΕΚΡΩΣΕΙΣ
15

16. ΚΛΙΝΙΚΕΣ ΕΝΔΕΙΞΕΙΣ ΧΟΡΗΓΗΣΗΣ ΚΟΥΜΑΡΙΝΙΚΩΝ
ΣΤΟΧΟΣ ΕΥΡΟΥΣ INR
ΚΛΙΝΙΚΗ ΕΝΔΕΙΞΗ ΙΝR
KOΛΠΙΚΗ ΜΑΡΜΑΡΥΓΗ 2-3
ΠΝΕΥΜΟΝΙΚΗ ΕΜΒΟΛΗ 2-3
ΕΝ ΤΩ ΒΑΘΗ ΦΛΕΒΟΘΡΟΜΒΩΣΗ 2-3
ΑΝΤΙΚΑΤΑΣΤΑΣΗ ΒΑΛΒΙΔΩΝ ΚΑΡΔΙΑΣ 2,5-3,5
ΜΗΧΑΝΙΚΕΣ ΒΑΛΒΙΔΕΣ ΚΑΡΔΙΑΣ
ΠΑΛΑΙΟΥ ΤΥΠΟΥ
3-4
ΑΝΤΙΦΩΣΦΟΛΙΔΙΚΟ ΣΥΝΔΡΟΜΟ 3-4
ΝΕΟΓΝΑ Η ΠΑΙΔΙΑ ΜΕ ΟΜΟΖΥΓΗ
ΑΝΕΠΑΡΚΕΙΑ ΠΡΩΤΕΙΝΗΣ C Η S
3-4
ΠΡΟΛΗΠΤΙΚΑ ΣΕ ΕΠΕΜΒΑΣΕΙΣ ΥΨΗΛΟΥ
ΚΙΝΔΥΝΟΥ(Π.Χ.ΟΡΘΟΠΕΔΙΚΕΣ )
1,5-2
16

17. ΔΟΣΟΛΟΓΙΑ ΚΟΥΜΑΡΙΝΙΚΩΝ
 Ιδανική δόση έναρξης δεν υπάρχει για όλους τους ασθενείς
 Συνιστάται έναρξη με μικρές δόσεις,π.χ 5mg Sintrom με σταδιακή
αύξηση της δόσης ,αναλόγως του INR,με συνεκτίμηση
• Σύγχρονη χορήγηση άλλων φαρμάκων
• Ηπατικής λειτουργίας
• Διατροφικών συνηθειών
• Ηλικίας (παιδιά: 0,2/κ.β.σ.)
• Βάρους
• Γενικής κατάστασης
 Χορήγηση σε σταθερή ώρα(π.χ.5μ.μ. η 6μ.μ.)
 Λήψη με άδειο στομάχι
 Έλεγχος με τοPT
• Αρχικά ημερησίως
• Αργότερα ανά διήμερο
• Προοδευτικά ανά εβδομάδα
• Μετά ανά 20ήμερο,μήνα,η δίμηνο,ανάλογα με την ανταπόκριση
του INR
• Σε καλή,σταθερή κατάσταση PT, κάθε 4-6 εβδομάδες
17

18. ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΑΓΩΓΗΣ ΜΕ ΚΟΥΜΑΡΙΝΙΚΑ
ΝΟΣΟΣ ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΑΓΩΓΗΣ
Φλεβική θρόμβωση 3-6 μήνες
Πνευμονική εμβολή Έως 1 έτος
Κολπική μαρμαριγή Μακροχρόνια,συχνά δια βίου
Αντικατάσταση βαλβίδων Δια βίου
Αντιφωσφολιδικό σύνδρομο Μακροχρόνια,συχνά δια βίου
18

19. ΔΙΑΡΚΕΙΑ ΑΓΩΓΗΣ ΣΕ ΦΛΕΒΟΘΟΜΒΩΣΗ
ΕΞΑΡΤΑΤΑΙ
 Από την ύπαρξη ενός η περισσοτέρων παραγόντων θρομβοφιλίας
π.χ
 συγγενείς ανεπάρκειες PS,PS,ATIII
 παράγονταςV-Leiden
 μετάλλαξη G20210A της προθρομβίνης κ.λ.π.
 Εάν είναι το 1ο , 2ο η 3ο επεισόδιο
19

20. ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΑΚΟΣ ΕΛΕΓΧΟΣ ΤΗΣ
ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΗΣ ΑΓΩΓΗΣ ΜΕ ΚΟΥΜΑΡΙΝΙΚΑ
Ελέγχει τους
 3 από τους
βιταμινο-Κ-
εξαρτώμενους
παράγοντες
(VII,II,X)
 Τον παράγοντα V
 ινωδογόνο
20

21. ΧΡΟΝΟΣ ΠΡΟΘΡΟΜΒΙΝΗΣ
Μετρά τον χρόνο πήξης του πλάσματος μετά την προσθήκη
Θρομβοπλαστίνης και Ca++
Ιστική θρομβοπλαστίνη
(ιστικό εκχύλισμα εγκεφάλου
κονίκλου,πνεύμονα η πλακούντα):
 περιέχει ιστικό παράγοντα (TF)
 και φωσφολιπίδια (PF3
αιμοπεταλιακός παράγοντας 3)
Ca++ προστίθενται για να
αναπληρώσουν την ποσότητα
Ca++ που έχουν δεσμευτεί από
το αντιπηκτικό
Ο ΤF σχηματίζει σύμπλοκο με τον παράγοντα VII
του υπό εξέταση πλάσματος και με τα ιόντα Ca++,
ενεργοποιούν τον μηχανισμό της πήξεως
Εξωγενής οδός
Θρομβοπλαστίνη+Ca++
VII VIIa
Kοινή οδός
X Xa
Προθρομβίνη θρομβίνη
Ινωδογόνο ινώδες
Va
Σχηματική επεξήγηση του χρόνου PT
21

22. ΙΝR
ΣΚΟΠΟΣ ΤΟΥ INR EINAI
H EΞΟΜΟΙΩΣΗ ΤΩΝ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΩΝ
ΜΕΤΑΞΥ ΕΡΓΑΣΤΗΡΙΩΝ
ΠΟΥ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΟΥΝ
ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΑ ΑΝΤΙΔΡΑΣΤΗΡΙΑ
22

23. INR
Βάση του INR είναι ο λόγος(ratio): R =
Στη συνέχεια το R τροποποιείται με τη βοήθεια ενός εκθέτη,που λέγεται
ISI (InternationaL Sensitivity Index)
INR=RISI
 Κάθε θρομβοπλαστίνη χαρακτηρίζεται από το ISI(δείκτη διεθνούς
ευαισθησίας) ο οποίος εκφράζει την ευαισθησία της σε σχέση με πρότυπη
θρομβοπλαστίνη αναφοράς του WHO ,που εξ ορισμού έχει ISI=1
 Το ISI ορίζεται από τον κατασκευαστή ,ώστε το INR που δίνει τόσο
στη φυσιολογική,όσο και στη θεραπευτική περιοχή να ισούται με το
INR της πρότυπης αυτής θρομβοπλαστίνης
 ‘Αρα διαφορετικές τιμές χρόνου προθρομβίνης (λόγω διαφορετικού
ISI) που αναφέρονται στα ίδια δειγματα,δίνουν το ίδιο INR
συγκρίσιμα αποτελέσματα
𝝌𝝆ό𝝂𝝄𝝇 𝝅𝝆𝝄𝜽𝝆𝝄𝝁𝜷𝜾𝝂𝜼𝝇 𝝁𝜶𝝆𝝉𝝊𝝆𝜶
𝝌𝝆ό𝝂𝝄𝝇 𝝅𝝆𝝄𝜽𝝆𝝄𝝁𝜷𝜾𝝂𝜼𝝇 𝜶𝝈𝜽𝜺𝝂𝝄ύ𝝇
23

24. ΠΑΡΕΝΕΡΓΕΙΕΣ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΩΝ
ΑΙΜΟΡΡΑΓΙΑ
•Συχνότης :2%
•Συχνότης εγκεφαλικής αιμορραγίας : 0,1% - 0,5%
•Συχνότης θανάτου σε γαστρορραγία: 5% - 10%
•Δυνητικοί παράγοντες εκδήλωσης γαστρορραγίας:
Σύγχρονη λήψη ασπιρίνης,κορτικοειδών,
αντιφλεγμονωδών,παρακεταμόλης κ.λ.π.
 συνυπάρχοντα νοσήματα
 μεγάλη ηλικία
ΔΕΡΜΑΤΙΚΕΣ ΝΕΚΡΩΣΕΙΣ
•Θρομβογόνος δράση αντιπηκτικής ουσίας
•Μαστός,κοιλιά,γλουτοί,μηροί (λιπώδης ιστός)
ΝΕΟ ΘΡΟΜΒΩΤΙΚΟ ΕΠΕΙΣΟΔΙΟ
•Σε μεγάλη δόση εφόδου,με συνυπάρχουσα ανεπάρκεια PC
PURPLE TOE SYNDROME
•Σπανιώτατη επιπλοκή
•Θρόμβωση δακτύλων ποδιών (απόφραξη μικροκυκλοφορίας από έμβολα
χοληστερίνης αποσπασμένα από αθηρωματικές πλάκες αορτής)
BΛΑΒΗ ΕΜΒΡΥΟΥ
•Σκελετικές ανωμαλίες( 1ο τρίμηνο)
•Ανωμαλίες ΚΝΣ (2ο τρίμηνο)
24

25. PURPLE TOE SYNDROME
25

26. ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΥΠΕΡΔΟΣΟΛΟΓΙΑΣ
ΙΝR AIMOΡΡΑΓΙΑ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ
Θεραπευτικός στόχος<INR<5
ΟΧΙ
•ελάττωση η παράλειψη μιας η περισσoτέρων
δόσεων
•επανέναρξη με την ίδια η μικρότερη δόση
•συχνότερος έλεγχος INR
5<INR>9
0ΧΙ
•Διακοπή κουμαρινικών
•Εφ’όσον κρίνεται αναγκαίο,
χορήγηση βιταμίνης Κ,per os η ΙV
•Eπαναχορήγηση κουμαρινικών ,όταν το INR <5
ΝΑΙ
•Διακοπή κουμαρινικών
•Οπωσδήποτε χορήγηση βιταμίνης Κ,IV
• Αμεση χορήγηση FFP η προθρομβινικού
συμπλέγματος
INR>9 >>
26

27. ΧΟΡΗΓΗΣΗ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ Κ
•Συνθετικά σκευάσματα βιταμίνης Κ
•Προβιταμίνη,μετατρεπόμενη σε βιταμίνη Κ στο ήπαρ
•Per os η αργά ενδοφλεβίως
•Δόση 2,5-20 mgr
•Χρόνος δράσης,μετά 3-24 ώρες
•Χορήγηση μεγάλων δόσεων μπορεί να προκαλέσει δυσκολία στην εκ νέου
ρύθμιση της αντιπηκτικής αγωγής
•Η ενδοφλέβια χορήγηση σπάνια μπορεί να προκαλέσει αναφυλακτικό
shock η θάνατο
Προσοχή στα άτομα με ανεπάρκεια G-6-PD δυνατόν αιμόλυση
27

28. ANTΙΣΤΑΣΗ ΣΤΗ ΧΟΡΗΓΗΣΗ KOYMAΡΙΝΙΚΩΝ
Ανεπαρκής δοσολογία
Μεταβολές διαιτολογίου με τροφές πλούσιες σε βιταμίνη
Κ-χορτοφαγία
Σύγχρονη λήψη φαρμάκων που ανταγωνίζονται τα
κουμαρινικά
αντισυλληπτικά,βαρβιτουρικά,διουρητικά,ριφαμπικίνη,
κ.λ.π.
Έλλειψη συνεργασίας με τον ασθενή
Βελτίωση γενικής κατάστασης ασθενούς
28

29. ΕΥΑΙΣΘΗΣΙΑ ΣΤΗ ΧΡΗΣΗ ΚΟΥΜΑΡΙΝΙΚΩΝ
Υπερδοσολογία
Έλλειψη συνεργασίας με τον ασθενή
Μεγάλη ηλικία
Επιδείνωση γενικής κατάστασης
 Ηπατική βλάβη
 Νεφρική βλάβη
 Θυρεοτοξίκωση
 Διάρροια
 πυρετός
 Καρκίνος κ.λ.π.
 Υπερβολική λήψη αλκοόλης
Φάρμακα που έχουν συνέργεια με τα κουμαρινικά
π.χ
αντιβιοτικά ευρέωςφάσματος,καθαρτικά,αντιόξινα,αντικαταθλιπτικά,
κορτικοστεροειδή,αντιφλεγμονώδη
κ.λ.π.
Γενετικοί πολυμορφισμοί των γονιδίων που κωδικοποιούν
πρωτείνες που επηρεάζουν τον μεταβολισμό των κουμαρινικών:
 CYP2C9
 VKORC1
29

30. ΚΑΝΟΝΕΣ ΠΕΙΘΑΡΧΙΑΣ ,ΣΕ ΛΗΨΗ ΚΟΥΜΑΡΙΝΙΚΩΝ
Σταθερή ώρα λήψης αντιπηκτικού (συνήθως 6 μ.μ.)
Σταθερή όσο γίνεται ώρα φαγητού
Σταθερή κατανάλωση τροφίμων που περιέχουν βιταμίνη Κ
Λήψη αλκοόλ
Όχι σε καθημερινή βάση
1-2 ποτά
Κάπνισμα
Καλύτερα να αποφεύγεται (καπνός πλούσιος σε βιταμίνη Κ)
30

31. ΜΟΡΦΕΣ ΒΙΤΑΜΙΝΗΣ-Κ
Κ1-ΦΥΤΟΜΕΝΑΔΙΟΝΗ
Κ2-ΜΕΝΑΚΙΝΟΝΗ
Κ3-ΣΥΝΘΕΤΙΚΗ
ΜΕΝΑΔΙΟΝΗ
31

32. ΠΕΡΙΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ ΤΡΟΦΩΝ ΣΕ ΒΙΤΑΜΙΝΗ Κ
ΧΑΜΗΛΗ
ΠΕΡΙΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ
ΜΕΤΡΙΑ
ΠΕΡΙΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ
ΥΨΗΛΗ
ΠΕΡΙΕΚΤΙΚΟΤΗΤΑ
Πράσινα φασόλια φασόλια μπρόκολο
καρότα κόλλιαντρο μαρούλι
πατάτες σέλινο Λαχανάκια Βρυξελλών
καλαμπόκι μπιζέλια λαχανίδες
Ρύζι Κόκκινο λάχανο Άσπρο λάχανο
Κίτρινο κρεμμύδι κουνουπίδι Φρέσκα κρεμμυδάκια
Ψωμί -δημητριακα σπαρράγια σπανάκι
Φρούτα-χυμοί αβοκάντο μαιντανός
βούτυρο Κρόκος αυγού πράσινα γογγύλια
Γάλα-τυρί Μπλε τυρί αντίδια
Ηλιέλαιο-σουσαμέλαιο ελαιόλαδο σόγια
Ψάρι-κρέας-κοτόπουλο μαγιονέζα σηκώτι 32

33. ΦΑΡΜΑΚΑ
ΠΟΥ ΕΠΗΡΕΑΖΟΥΝ ΤΗΝ ΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΚΟΥΜΑΡΙΝΙΚΩΝ
ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΙΚΑ ΜΕ ΣΥΝΕΡΓΕΙΑ




Αυξάνουν τη σύνθεση
των βιταμινο-Κ-εξαρτώμενων
παραγόντων στο ήπαρ
Αυξάνουν τον καταβολισμό των
κουμαρινικών
Ελαττώνουν την απορρόφηση
των κουμαρινικών από το
γαστρεντερικό
Μείωση της σύνθεσης της
βιταμίνης Κ (μειωμένη σύνθεση
βιταμινο-Κ-εξαρτώμενων
παραγόντων)
Αυξημένη κυκλοφορία
δραστικής ουσίας κουμαρινικού
(σύνδεση τους με
λευκωματίνη)
33

34. ΦΑΡΜΑΚΑ ΜΕ ΣΥΝΕΡΓΕΙΑ
Ασπιρίνη
Αναλγητικά
Αντιφλεγμονώδη
Κορτικοειδή
Αμινογλυκοσίδες
Κεφαλοσπορίνες
Ερυθρομυκίνη
Χλωραμφενικόλη
Πενικιλλίνη
Τετρακυκλίνη
Σουλφοναμίδες
Ισονιαζίδη
Ναλιδιξικό οξύ
Κινίνη
Κινιδίνη
Θυροξίνη
Αντικαταθλιπτικά
Ανοσοκατασταλτικά
Κυκλοφωσφαμίδη
Μεθοτρεξάτη
Αντιόξινα
Φουροσεμίδη
Καθαρτικά
Κλοφιβράτη
Ένυδρος χλωράλη
Αλλοπουρινόλη 34

35. ΦΑΡΜΑΚΑ ΑΝΤΑΓΩΝΙΣΤΙΚΑ
Βιταμίνη Κ
 per os αντισυλληπτικά
Ριφαμπικίνη
Γκριζεοφουλβίνη
Χολεστυραμίνη
σπιρονολακτόνη
Αντιισταμινικά
Βαρβιτουρικά
Αλοπεριδίνη
Υδαντοίνη
καρβαμαζεπίνη 35

36. ΠΟΙΑ ΕΙΝΑΙ ΤΑ ΠΙΟ ΑΚΙΝΔΥΝΑ ;
Σαν αντιπυρετικό; Παρακεταμόλη(depon)
Σαν αναλγητικό; Ιβουπροφαίνη(brufen)
Σαν αντιβιοτικό; Αμοξυκιλλίνη(amoxil)
36

37. ΚΟΥΜΑΡΙΝΙΚΑ ΚΑΙ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΕΣ ΕΠΕΜΒΑΣΕΙΣ
• Η αντιπηκτική αγωγή αυξάνει τον κίνδυνο
αιμορραγίας κατά τη διάρκεια του
χειρουργείου.
• Η διακοπή της αντιπηκτικής αγωγής
αυξάνει τον κίνδυνο της θρόμβωσης.
ΔΙΛΗΜΜΑ
37

38. Πολλές φορές είναι πιο πιθανή η
θρομβωτική επιπλοκή από τη
διακοπή του αντιπηκτικού, απ’ ότι η
πιθανότητα αιμορραγίας.
Lockhart P.B. et al.
Br. Dent. J 2003 Nov 8; 195 (9):495-501
38

39. ΚΟΥΜΑΡΙΝΙΚΑ ΚΑΙ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΕΣ ΕΠΕΜΒΑΣΕΙΣ
Μικρές χειρουργικές επεμβάσεις,με τοπική αναισθησία
Εξαγωγή δοντιού
Αφαίρεση δερματικών όγκων
Εγχείρηση καταρράκτη
Αρθροσκόπηση
Στεφανιογραφία
μυελόγραμμα
Συνήθως δεν απαιτείται διακοπή ,
με την προυπόθεση
Λήψη τοπικών προφυλάξεων (για εξαγωγή δοντιού,χρήση διαλύματος
α- αμινοκαπροϊκού η τρανξενικού οξέος)
Ελεγχόμενο INR
Απουσία ηπατικού νοσήματος
Απουσία σοβαρού συστηματικού νοσήματος
39

40. ΣΧΗΜΑ ΔΙΑΚΟΠΗΣ –ΑΝΤΙΚΑΤΑΣΤΑΣΗΣ -ΕΠΑΝΑΧΟΡΗΓΗΣΗΣ
Τις κατευθυντήριες οδηγίες
Τις απόψεις της κλινικής
Το είδος της επέμβασης
Τον κίνδυνο φλεβοθρόμβωσης
 Τον κίνδυνο αιμορραγίας
40

41. ΜΕΓΑΛΕΣ ΧΕΙΡΟΥΡΓΙΚΕΣ ΕΠΕΜΒΑΣΕΙΣ
Διακοπή
προσωρινή τους αντικατάσταση
Θεραπευτική δόση LMWH,
δίνεται μετά τη 1η μετεγχειρητική μέρα
σε επεμβάσεις υψηλού κινδύνου
για φλεβοθρόμβωση
41

42. ΠΡΩΤΟΚΟΛΛΟ
• Ημέρες πριν το χειρουργείο
-7 σταματά η χορήγηση ασπιρίνης
-6
-5 σταματά η χορήγηση κουμαρινικών INR
-4
-1 LMWH……μονάδες (τελευταία δόση INR
12-24 ώρες πριν το χειρουργείο)
• Χειρουργείο έναρξη κουμαρινικών …… mg το απόγευμα
• Ημέρες μετά το χειρουργείο
+1 LMWH…….μονάδες
+2 LMWH……., μονάδες
κουμαρινικά …..mg
+3 LMWH…….,μονάδες
κουμαρινικά ......mg INR
+4 LMWH........, μονάδες(εφ’ όσον απαιτείται)
κουμαρινικά...... mg INR
+5 LMWH……, μονάδες(εφ’ όσον απαιτείται)
κουμαρινικά .......mg INR
(Γεωργούλης-αιματολογία,σελ.1270)
42

43. ΔΟΚΙΜΑΣΙΕΣ ΦΡΟΝΤΙΔΑΣ
ΠΟΥ ΓΙΝΟΝΤΑΙ ΚΟΝΤΑ ΣΤΟΝ ΑΣΘΕΝΗ
ΗΛΙΚΙΩΜΕΝΟΥΣ
ΚΑΤΑΚΕΚΛΙΜΜΕΝΟΥΣ
 ΔΙΑΜΕΝΟΝΤΕΣ
ΣΕ ΑΠΟΜΑΚΡΥΣΜΕΝΕΣ ΠΕΡΙΟΧΕΣ
ΝΑΥΤΙΚΟΥΣ
 ΜΕ ΕΥΚΟΛΑ ΑΠΟΡΡΥΘΜΙΖΟΜΕΝΟ
INR
Τριχοειδικό αίμα η ολικό φλεβικό αίμα
NPT
(near-patient-
testing)
POCT
(point of care
testing)
43

44. ΚΛΑΣΣΙΚΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ ΦΑΡΜΑΚΑ
• Απαιτούν συχνή εργαστηριακή παρακολούθηση
• Έχουν παρενέργειες
• Έχουν περιορισμούς
• Επηρεάζονται από τη λήψη και άλλων
φαρμάκων,τροφής
• Έχουν στενό θεραπευτικό εύρος
Χρήση για πάνω από μισό αιώνα
44

45. ΝΕΩΤΕΡΑ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΑ
Τα μειονεκτήματα των κλασσικών αντιπηκτικών
καθώς και η ανακάλυψη των μοριακών μηχανισμών
που εμπλέκονται στη δημιουργία της θρόμβωσης,
οδήγησε τις φαρμακευτικές εταιρείες
στη παραγωγή και μελέτη πολλών νέων αντιπηκτικών
Αναστολή παραγωγής θρομβίνης Αναστολή δημιουργίας ινώδους
45

46. Αναστολείς Χa
Άμεσοι
αναστολείς
θρομβίνης
46

47. ΑΜΕΣΟΙ ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΘΡΟΜΒΙΝΗΣ
Argatroban
Dabigatran
bivalirudin
lepirudin
Θέση σύνδεσης
με ινώδες
Καταλυ
τική θέση
(Ενζυ
μική δράση
θρομβίνης)
Θέση σύνδεσης
με το
υπόστρωμα-
ινωδογόνο
Exosite 2
Exosite 1
 ΛΕΠΙΡΟΥΔΙΝΗ (LEPIRUDIN)
REFLUDAN
παρεντερική χορήγηση
 ΜΠΙΒΑΛΙΡΟΥΔΙΝΗ (BIVALIRUDIN)
ANGIOMAX
παρεντερική χορήγηση
 ΑΡΓΚΑΤΡΟΜΠΑΝΗ (ARGATROBAN)
NOVASTAN
παρεντερική χορήγηση
 ΝΤΑΜΠΙΓΡΑΝΤΑΝΗ (DABIGRADAN)
PRADAXA
per os
μονοσθενείς
δισθενείς
χ
ι
ρ
ο
υ
δ
ί
ν
η
47

48. ΧΙΡΟΥΔΙΝΗ
Πολυπεπτίδιο(65 αμινοξέα),που εκκρίνεται
από τους σιελογόνους αδένες της βδέλλας)
Από την αρχαιότητα γνωστές οι θεραπευτικές ιδιότητές της
αφαίμαξη
1884 ανακάλυψη αντιπηκτικών ιδιοτήτων
σάλιου βδέλλας
Δεκαετία 50 απομόνωση της χιρουδίνης
1976 ανακάλυψη μοριακής δομής
5 τόννοι ετησίως εξαγωγή ,από την Τουρκία προς τη Γερμανία
καλλιεργούμενων βδελλών,για φαρμακευτική χρήση
Αδρανοποιεί και την ελεύθερη και την συνδεδεμένη με
το ινώδες θρομβίνη δράση και ως θρομβολυτικό
Δεν ενεργοποιεί τα αιμοπετάλια (σε αντίθεση με την ηπαρίνη)
επιτυχής χρήση στη HIT-2
48

49. ΠΑΡΑΓΩΓΑ ΧΙΡΟΥΔΙΝΗΣ
Χρήση
-κυρίως σε HIT-2
- Πρόληψη θρομβοφλεβίτιδας σε αρθροπλαστικές επεμβάσεις
Aποβάλλονται από τα νεφρά
Άμεση δράση
Δεν υπάρχει αντίδοτο
Διέρχονται τον πλακούντα
Σε συνήθεις δόσεις δεν απαιτείται έλεγχος του APTT
49

50. ARGATROBAN(NOVASTAN)
To μικρότερο συνθετικό μόριο
Χρόνος υποδιπλασιασμού:45 λεπτά
Ταχεία δράση
Μεταβολισμός στο ήπαρ
Χορήγηση σε νεφροπαθείς
Αποφυγή χορήγησης σε ασθενείς με ηπατικά νοσήματα
Ταχεία αναστρεψιμότητα της αντιπηκτικής δράσης
Απουσία σχηματισμού αντισωμάτων
Δεν υπάρχει αντίδοτο
2000 άδεια από FDA,για χρήση σε HIT-2,
και σε αγγειοπλαστική σε άτομα μα ιστορικό HIT-2
Eργαστηριακή παρακολόυθηση με APTT
50

51. DABIGATRAN(PRADAXA)
Ανοίγει ο δρόμος για την αμφισβήτηση
της πρωτοκαθεδρίας των κουμαρινικών στις
διάφορες μελέτες
 Per os χορήγηση
 Πρόδρομος ουσία:dabigatran exilate
μετατροπή,μετά την απορρόφηση, σε δραστική ουσία ,
με υδρόλυση,καταλυόμενη από εστεράση ,στο πλάσμα
και στο ήπαρ
 Χρόνος υποδιπλασιασμού:12-14 ώρες
 Nεφρική κάθαρση (προσοχή σε νεφροπαθείς)
 Χορήγηση 1-2 (συνήθως)φορές την ημέρα
 Όχι εργαστηριακή παρακολούθηση με INR (Ecarin; dTT;)
 Δεν υπάρχει αντίδοτο
BOEHRINGER
51

52. DABIGRADAN
Έγκριση από την EMA(European Medicines Agency) το 2008,
για χορήγηση στην Ευρώπη
Έγκριση από την FDA(Food and Drugs Administration) το 2010,
για χορήγηση στην Αμερική
Κύρια ένδειξη
η θρομβοπροφύλαξη
στην αρθροπλαστική των κάτω άκρων
Στη μελέτη RELY 5 επί 18000 ασθενών από πολλές χώρες ,
μεταξύ των οποίων και η Ελλάδα,
το dabidradan στη δόση των 150 mg,
είναι ισοδύναμο με τα κουμαρινικά
στην πρόληψη
των αγγειακών εγκεφαλικών και λοιπών συστηματικών εμβολικών επεισοδίων,
με παραπλήσια ασφάλεια
Μελέτη πανευρωπαική διενεργείται και τώρα και με ελληνική συμμετοχή
52

53. DABIGRADAN
Παρενέργειες
Αιμορραγίες
Εμφάνιση υψηλού ποσοστού γαστρεντερικών διαταραχών(προβληματισμός)
Δεν έχουν αλληλεπίδραση με άλλα φάρμακα
Δεν επηρεάζονται από τις διατροφικές συνήθειες του ασθενούς
Δεν απαιτείται εργαστηριακή παρακολούθηση με INR
Δεν υπάρχει αντίδοτο (ευτυχώς η δράση τους είναι γρήγορα αναστρέψιμη)
Σταθερή λήψη δισκίων,χωρίς παράλειψη δόσεων
Μικρή ακόμα εμπειρία από τη χρήση τους
Πολύ μεγάλο κόστος
53

54. ΑΝΑΣΤΟΛΕΙΣ ΠΑΡΑΓΟΝΤΑ Xa
Έμμεσοι
αναστολείς
Fontadaparinux
sodium
(arixtra)
Άμεσοι
αναστολείς
Rivaroxaban
(xalerto)
Apixaban
(elipuis) 54

55. FONTAPARINUX(ARIXTRA) ASPEN
Συνθετικός πεντασακχαρίτης 2ης γενιάς
Εκλεκτική σύνδεση με την
ΑΤΙΙΙ αναστολή Χa
Τρόπος δράσης
 Χορήγηση :υποδορίως
 Χρόνος ημίσειας ζωής:17 ώρες
 Δόση:μία φορά ημερησίως
 Αποβολή :από τα νεφρά
 Δεν υπάρχει αντίδοτο
 Εργαστηριακή παρακολούθηση:όχι με APTT,PT,
αλλά με μέτρηση αντι-Xa δραστικότητας
 Παρενέργειες :αιμορραγία,αναιμία,θρομβοπενία
διαταραχές ηπατικών ενζύμων
(έγκριση από τo 2001)
 ΠΡΟΦΥΛΑΞΗ
 μετεγχειρητική φλεβική θρόμβωση
 ΘΕΡΑΠΕΙΑ
(αρχική αντί ηπαρίνης)
 φλεβοθρόμβωσης
 πνευμονικής εμβολής
 Δεν έχει πάρει έγκριση για HIT-2
ΠΡΟΣΟΧΗ ! σε
• συγχορήγηση,άλλων αντιθρομβωτικών φαρμάκων
• Νεφρική ανεπάρκεια
• Αυξημένο κίνδυνο αιμορραγίας
Χορήγηση σε κύηση;
55

56. RIVAROXABAN(XALERTO) BAYER
Άμεσος αναστολέας του
FXa
Αναστολή και του
ελεύθερου και του
συνδεδεμένου με το
θρόμβο FXaοξαζολιδινόνη
 Έγκριση κυκλοφορίας το 2008στην Ευρώπη
 >> >> το 201Ι στην Αμερική
 Πρόληψη εγκεφαλικών επεισοδίων επί εδάφους μη βαλβιδικής κολπικής μαρμαρυγής
 Πρόληψη φλεβοθρομβώσεων σε αρθροπλαστικές κάτω άκρων
 Πρόληψη πνευμονικής εμβολής >> >> >>
 Θεραπεία φλεβοθρομβώσεων
 Θεραπεία πνευμονικών εμβολών
 Per os χορήγηση
 Χρόνος υποδιπλασιασμού 5-12 ώρες
 Χορήγηση 1 φορά τη μέρα
 Ταχεία,αναστρέψιμη δράση
 Δεν υπάρχει αντίδοτο έρευνες σε πολύ καλό επίπεδο,για παρασκευή
 Σε αιμορραγία χορηγείται σύμλεγμα προθρομβίνης(FII,FVII,FX,PS,PC)
 Παρακολούθηση με το INR
 Ιδιαίτερα υποσχόμενο φάρμακο,εναλλακτικό στη χορήγηση κουμαρινικών,LMWHs
 Πολύ ακριβό
56

57. APIXABAN (ELIQUIS)
ΒRISTOL-PFIEZER
 Έγκριση κυκλοφορίας το 2012 στην Ευρώπη
 >> >> το 2014 στην Αμερική
 Per os χορήγηση
 Χρόνος υποδιπλασιασμού 9-14 ώρες
 Χορήγηση 2 φορές τη μέρα
 Ταχεία,αναστρέψιμη δράση
 Δεν υπάρχει αντίδοτο
 Πρόληψη εγκεφαλικών επεισοδίων επί εδάφους μη βαλβιδικής κολπικής μαρμαρυγής
 Πρόληψη φλεβοθρομβώσεων σε αρθροπλαστικές κάτω άκρων
 Πρόληψη πνευμονικής εμβολής >> >> >>
 Θεραπεία φλεβοθρομβώσεων
 Θεραπεία πνευμονικών εμβολών
Μελέτη ARISTOTLE
(18113 ασθενείς)-2011-2 έτη
Άμεσος αναστολέας του
FXa
Αναστολή και του
ελεύθερου και του
συνδεδεμένου με το
θρόμβο FXa
57

58. 1916
2016
1948
1976
2001
1936
Ανακάλυψη
ηπαρίνης
Κλινική
χρήση
Ανακάλυψη
κουμαρινικών
1954 Κλινική
χρήση
LMWHs
fondaparinux
Μετά 2006 Νεώτερα
αντιπηκτικά
ΙΣΤΟΡΙΚΗ ΑΝΑΔΡΟΜΗ
ΤΩΝ ΑΝΤΙΠΗΚΤΙΚΩΝ ΣΤΟ ΧΡΟΝΟ
58

59. Σε διάφορες μελέτες χρόνων,
ασθενείς που λαμβάνουν κουμαρινικά,
ρυθμίζονται καλά (INR,εντός θεραπευτικού εύρους)
σε ποσοστό ~45%
Στους ασθενείς αυτούς
δεν απαιτείται επ΄ ουδενί αλλαγή θεραπείας
Με τη συσσώρευση μεγαλύτερης εμπειρίας
από τη χρήση των νέων φαρμάκων,
θα μπορούμε να γνωρίζουμε σε λίγα χρόνια,
αν τα κλασσικά αντιπηκτικά φάρμακα
που είναι σε χρήση για πάνω από μισό αιώνα
θα είναι πλέον παρελθόν! 59

60. 60

61. 61