способы и виды изучения мед.генетики

1. Медицинская генетика
- изучает закономерности наследственности и
изменчивости у человека с точки зрения патологии.
КемГУ, проф. Дружинин В.Г., Биологический
факультет 2011 г

2. К основным задачам
медицинской генетики относятся:
 анализ причин возникновения наследственных
болезней, характера их наследования в разных
семьях,
 распространенность в популяциях человека,
 изучение специфических молекулярных
механизмов, запускающих патологический процесс.
 Одной из основных практических задач
медицинской генетики является поиск возможных
подходов к профилактике и лечению
наследственных болезней.

3.  К наследственным заболеваниям относится
очень большое число патологических
состояний. Это многочисленные болезни
внутренних органов, нарушения обмена
веществ, крови, эндокринной, мочеполовой,
нервной и др. систем организма человека.
 Ранее врачи полагали, что наследственные
болезни встречаются крайне редко и не влияют
сколько-нибудь значимо на суммарную
заболеваемость населения.

4.  Действительно, отдельные наследственные болезни редки, т
к. являются следствием очень редких мутаций. Однако,
существует целый ряд широко распространенных форм
генетически обусловленных патологий, которые поражают
большие группы людей и наносят существенный вред
здоровью населения.
 Например, частота сахарного диабета в популяциях человека
варьирует в пределах 1%, а это означает, что во всем мире
насчитывается десятки миллионов больных. К числу широко
распространенных наследственных болезней относится
дальтонизм, который отмечается у 8% всех мужчин и у 0,5% -
женщин. Сюда же можно отнести наиболее распространенные
патологии зрения: близорукость и дальнозоркость и др.

5.  Прогресс в развитии медицины приводит к
относительному возрастанию доли генетически
обусловленной патологии. К настоящему
времени описано свыше 3500 наследственных
болезней. Около 5-5,5% детей рождаются с
наследственной или врожденной патологией.
Половина спонтанных абортов обусловлена
генетическими причинами. Не менее 30%
перинатальной и неонатальной смертности
обусловлено врожденными пороками развития
и наследственными болезнями с другими
проявлениями.

6. Вклад наследственных и средовых
факторов в патологию человека
Болезни человека
Собственно
наследственные
Мульти-
факториальные
«Средовые»

7. Собственно наследственные
болезни
 - фенотипическое проявление мутации как
этиологического (причинного) фактора
практически не зависит от среды; последняя
может только изменять выраженность
симптомов и тяжесть течения болезни.
 Это генные и хромосомные наследственные
болезни (гемофилия, альбинизм,
фенилкетонурия, муковисцидоз, болезнь
Дауна и др.).

8. Болезни с наследственной предрасположенностью
(мультифакториальные)
Их в свою очередь можно подразделить еще на два
вида.
 Болезни, наследственность при которых является
этиологическим фактором, но для их проявления
необходимо действие соответствующего фактора
внешней среды (например, подагра, диабет,
серповидно-клеточная анемия).
 Болезни, этиологическими факторами при которых
являются влияния среды, однако частота
возникновения и тяжесть течения этих болезней
зависят от наследственной предрасположенности. К
таким заболеваниям относятся атеросклероз, ИВС,
гипертоническая болезнь, язвенная болезнь,
псориаз, большинство видов рака и др.

9. «Средовые» болезни
 Болезни, в происхождении которых
наследственность не играет роли. Это,
например, травмы, ожоги, инфекционные
болезни.
 Генетические факторы в этом случае могут
влиять только на патогенез заболевания,
т.е. на особенности протекания
патологических процессов (скорость
регенерации, выздоровления, компенсации
функций и др.).

10.  Общим этиологическим фактором
собственно генетических заболеваний
служит патологическая наследственность
(в виде геномных, хромосомных и генных
мутаций). Соответственно, принято
различать генные и хромосомные
болезни.

11.  Заболевания, обусловленные
изменениями структуры молекулы ДНК
(генные мутации), называются генными
болезнями (моногенные синдромы).
 Заболевания, обусловленные
изменениями числа и структуры
хромосом (геномные и хромосомные
мутации соответственно), называются
хромосомными болезнями.

12. Клинический полиморфизм
 Для наследственных болезней характерен
клинический полиморфизм. Он обусловлен
взаимодействием генетических и средовых
факторов. Важное место в этом феномене
занимают такие генетические явления, как
генетическая гетерогенность организмов,
пенетрантность и экспрессивность генов,
явления плейотропии и взаимодействие
аллельных и неаллельных генов.

13. Манифестация заболеваний
 Чаще всего наследственные болезни проявляются
еще до рождения (в эмбриональном периоде), либо
сразу после рождения, однако имеются и такие,
которые дают первые симптомы только в зрелом
или даже в пожилом возрасте. В этих случаях
говорят о т.н. манифестации заболевания. Так,
например, мозжечковая атаксия впервые
обнаруживается у носителей соответствующего
мутантного гена в возрасте 20-30 лет. Такие
распространенные заболевания как подагра,
болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера
проявляются в основном в зрелом возрасте или в
старости.

14. Наследственная и врожденная
патология
 В медицине существуют два понятия, выражаемые
терминами "наследственные болезни" и
"врожденные болезни". Эти понятия не являются
синонимами, так как врожденные болезни
(проявляющиеся с момента рождения) могут быть
обусловлены как наследственными, так и
средовыми факторами. Например, причинами
таких аномалий как «волчья пасть», «заячья губа»,
полидактилия, синдактилия, пороки сердца и
других внутренних органов могут быть не только
мутантные гены, но и воздействие на плод во время
беременности со стороны любого (не обязательно
мутагенного) фактора, способного нарушить
развитие.

15. Тератогены
 Формирование врожденных пороков
развития в результате нарушения
нормального течения эмбриогенеза
называется тератогенезом (teras, teratos -
урод, чудовище). Факторы, вызывающие
появление врожденных пороков развития
принято называть тератогенными, а наука
об этиологии, патогенезе и проявлениях
врожденных пороков развития называется
тератологией.

16. Тератогены
 К числу тератогенных
факторов можно отнести
гипоксию плода, вирусные
заболевания (например,
коревая краснуха у
беременной женщины),
некоторые лекарственные
препараты (талидомид).
 Во всех этих случаях речь
идет о копировании
генетически
детерминируемых пороков
развития, которые не
наследуются и называются
фенокопиями мутаций.
Фокомелия – тяжелый порок
развития у детей, родившихся у
женщин, применявших талидомид
во время беременности

17. Классификация моногенных
заболеваний
Так как проявление моногенных болезней
зависит от природы мутантного гена,
существует их классификация в
зависимости от типа наследования.
Выделяют:
 аутосомно-доминантные,
 аутосомно-рецессивные,
 Х-сцепленные моногенные синдромы.

18. Аутосомно-доминантный тип
наследования
характеризуется следующими признаками:
 больные имеются в каждом поколении;
 больной ребенок у больных родителей;
 болеют в равной степени мужчины и женщины;
 проявление признака (болезни) наблюдается по
вертикали и по горизонтали;
 вероятность наследования 100% (если хотя бы один
родитель гомозиготен), 75% (если оба родителя
гетерозиготны) и 50% (если один родитель
гетерозиготен).

19. Аутосомно-доминантный тип
наследования
 Брахидактилия –
короткопалость, которая
выражается в
укорочении фаланговых
костей на пальцах.
Популяционная частота
составляет 3: 200000.
(из http://www.scorcher.ru)

20. Аутосомно-доминантный тип
наследования
 Ретинобластома — злокачественная опухоль
эмбриональной сетчатки глаза. Встречается примерно у 1
новорожденного на 15000 — 34000. Типичными являются
множественные очаги опухолевого роста на сетчатке.
Большинство пациентов погибают от распространения
опухоли на ЦНС по зрительному нерву. Заболевание
обычно представлено симптомом “кошачьего глаза” (белый
зрачок).

21. Аутосомно-доминантный тип
наследования
 Нейрофиброматоз - тяжелая
многосистемная болезнь.
Популяционная частота - 1:3500
новорожденных. Ген картирован -
17ql 1.2 - и секвенирован.
Симптоматика НФ разнообразна, в
патологический процесс
вовлекаются несколько систем.
Для больных характерны
следующие основные симптомы: 1)
светло-коричневые пятна на коже;
пигментные пятна появляются в
детстве, и их число увеличивается
с возрастом; 2) наличие двух и
более нейрофибром; их количество
с возрастом увеличивается; 3)
множественные, похожие на
веснушки пигментные пятна в
подмышечной ямке, паховой
области, на других участках тела
со складками.

22. Аутосомно-доминантный тип
наследования
 Ахондроплазия
(хондродистрофия) –
диспропорциональная
карликовость - обусловлена
мутацией гена рецептора
фактора роста фибробластов,
вызывающей отклонения в
активности некоторых
ферментов. В результате этого
нарушаются рост и развитие
хрящевой ткани в эпифизах
трубчатых костей и в
основании черепа.
Популяционная частота -
1:100000. Дети отстают в
моторном развитии,
интеллект, как правило, не
страдает.
(из С.И.Козлова и др., 1996)

23. Аутосомно-доминантный тип
наследования
 Синдром Марфана
(архнодактилия) болезнь,
причиной которой является
мутация гена белка
фибриллина (15q21).
Популяционная частота-
1:25000. У больных нарушен
синтез белка фибриллина и
соединительная ткань
обладает повышенной
растяжимостью. Наиболее
специфическими для
диагностики являются
поражения опорно-
двигательного аппарата,
вывих хрусталика, пороки
развития сердечно-сосудистой
системы.
(из
С.И.Козлова
и др., 1996)

24. Аутосомно-рецессивный тип
наследования
характеризуется следующими признаками:
 больные не в каждом поколении;
 больной ребенок (гомозигота) рождается у
здоровых родителей (гетерозигот);
 болеют в равной степени мужчины и женщины;
 проявление признака (болезни) наблюдается по
горизонтали;
 вероятность наследования 25% (если оба родителя
гетерозиготны), 50% (если один родитель
гетерозиготен, а второй гомозиготен по
рецессивному признаку) и 100% (если оба родителя
рецессивные гомозиготы).

25. Аутосомно-рецессивный тип
наследования
 Альбинизм (врожденное отсутствие пигмента кожи, волос,
радужной и пигментной оболочек глаза) встречается в разных
популяциях с разной частотой - от 1:5000 до 1:25000.
Основными клиническими проявлениями альбинизма в
любом возрасте являются отсутствие меланина в клетках
кожи (молочно-белый ее цвет), очень светлые волосы, светло-
серая или светло-голубая радужная оболочка глаз, красный
зрачок, повышенная чувствительность к УФ-облучению

26. Аутосомно-рецессивный тип
наследования
 Ксеродерма пигментная - Кожа
больных пигментной
ксеродермой обладает
повышенной
чувствительностью к
дневному свету, что
проявляется в виде
фотодерматозов, включая рак
кожи. Заболевание вызывается
мутацией гена, приводящей к
нарушению в
пострепликативной
репарации. Популяционная
частота - приблизительно 1
случай на 50-500 тыс.
новорожденных.
 С присоединением раковых
заболеваний, может наступить
смертельный исход в возрасте
до 20 лег.

27. Аутосомно-рецессивный тип
наследования
 Фенилкетонурия (ФКУ)
встречается с частотой 1:6000 -
1:10 000. Вызвана мутацией гена,
который отвечает за синтез
фермента
фенилаланингидроксилазы. Так
как этот фермент у больных
неактивен, то фенилаланин не
превращается в тирозин, а
накапливается в организме в виде
фенилпировиноградной кислоты,
является нейротропным ядом, в
результате чего повышаются
возбудимость, тонус мышц,
развиваются гиперрефлексия,
тремор, судорожные припадки.
Позже присоединяются нарушения
высшей нервной деятельности,
умственная отсталость,
микроцефалия. У больных
наблюдается слабая пигментация
из-за нарушения синтеза меланина.
(из R.Lewis, 1994)

28. Врожденные нарушения метаболизма
фенилаланина и тирозина

29. Х-сцепленный рецессивный тип
наследования
характеризуется следующими признаками:
 больные появляются не в каждом поколении;
 больной ребенок рождается у здоровых
родителей;
 болеют преимущественно мужчины;
 проявление болезни наблюдается
преимущественно по горизонтали;
 вероятность наследования - у 25% всех детей,
в том числе у 50% мальчиков;
 здоровые мужчины не передают болезни.

30. Х-сцепленный рецессивный тип
наследования
 Дальтонизм - частичная цветовая слепота, один из видов
нарушения цветового зрения. Д. впервые описан в 1794 Дж.
Дальтоном, который сам страдал этим недостатком.
 Д. встречается у 8% мужчин и у 0,5% женщин.
Предполагается, что в сетчатой оболочке глаза существуют
три элемента, каждый из которых воспринимает только один
из трёх основных цветов (красный, зелёный, фиолетовый),
смешением которых получаются все воспринимаемые
нормальным глазом оттенки. Это - нормальное, т. н.
трихроматическое цветоощущение. При выпадении одного из
этих элементов наступает частичная цветовая слепота —
дихромазия.

31. Х-сцепленный рецессивный тип
наследования
 Гемофилия А - тяжелое заболевание, обусловленное
дефектом фактора VIII свертывания крови.
Встречается с частотой 1:2500 новорожденных
мальчиков. Ген расположен в длинном плече Х-
хромосомы (Xq28), структура его установлена.
Заболевание распознается обычно на 2-3-м году
жизни. Для него характерны множественные
гематомы. Преобладают кровоизлияния в крупные
суставы конечностей, подкожные, внутри- и
межмышечные гематомы, кровотечения при
травмах и хирургических вмешательствах, наличие
крови в моче. Кровоизлияния в полость суставов
приводят к развитию стойкой их тугоподвижности
из-за остеоартрозов (развитие соединительной
ткани в суставах).

32. Х-сцепленный рецессивный тип
наследования
 Синдром Леша-Найхана обусловлен недостаточностью
фермента гипоксантинфосфорибозилтрансферазы (ГФРТ),
который катализирует присоединение свободных пуриновых
оснований (гуанина и гипоксантина) к нуклеотидам. Синдром
встречается редко (1:300000 рождений). При недостаточности
фермента ГФРТ конечным продуктом превращения
пуриновых оснований является мочевая кислота.
 В первые месяцы жизни отмечаются задержка развития
двигательных навыков. Болезнь сопровождается
олигофренией, склонностью ребенка к самоповреждениям.
Высокое содержание мочевой кислоты и ее солей, несмотря на
усиленное выделение их с мочой, приводит к формированию
камней в мочевыводящих путях, отложению солей мочевой
кислоты в суставах.

33. Х-сцепленный рецессивный тип
наследования
 Миодистрофия Дюшенна - тяжелое
заболевание, проявляющееся
мышечной слабостью и
повышенным содержанием в
плазме крови
креатинфосфокиназы.
Фенотипически заболевание
проявляется "утиной" походкой,
развивается поясничный лордоз,
крыловидность лопаток. Позже,
обычно через несколько лет,
развиваются обездвиженность.
Атрофический процесс
развивается и в сердце
(кардиомиопатия). Острая
сердечная недостаточность
является причиной летальных
исходов. Продолжительность
жизни больных - 20-35 лет.
(из С.И.Козлова и др., 1996)

34. Х-сцепленный доминантный тип
наследования
сходен с аутосомно-доминантным, за
исключением того, что мужчина передает
этот признак только дочерям (т.к. сыновья
получают от отца Y-хромосому). Примерами
таких заболеваний являются:
 Гипоплазия эмали - резкое истончение
эмали, сопровождающееся изменением
цвета зубов. Пятна и дефекты различной
формы появляются на зубах симметрично.

35. Х-сцепленный доминантный тип
наследования
 Рахит, резистентный к
витамину D. Происходит
нарушение многих видов
обмена веществ, что
приводит к нарушению
костеобразования и
изменению функций
различных органов и
систем. Обычно
искривление длинных
трубчатых костей;
голеностопные и коленные
суставы деформированы. В
крови – необычно низкая
концентрация
неорганического фосфора
(гипофосфатемия).
(из С.И.Козлова и др., 1996)

36. Медико-генетическое
консультирование
 - отрасль профилактической медицины,
главной целью которой является снижение
количества генетически обусловленных
болезней и врожденных пороков развития.
 Цель генетической консультации -
установление степени генетического риска в
обследуемой семье и разъяснение супругам в
доступной форме медико-генетического
заключения.

37. Задачи медико-генетического
консультирования:
 ретро- и проспективное консультирование семей и больных
с наследственной или врожденной патологией;
 пренатальная диагностика врожденных и наследственных
заболеваний;
 помощь врачам различных специальностей в постановке
диагноза заболевания, если для этого требуются
специальные генетические методы исследования;
 доведение пациенту и его семье в доступной форме
информации о степени риска иметь больных детей и
оказание им помощи в принятии решения;
 ведение территориального регистра семей и больных с
наследственной и врожденной патологией и их диспансерное
наблюдение;
 пропаганда медико-генетических знаний среди населения.

38.  Иначе говоря, задачей генетической
консультации является составление
генетического прогноза в семье
индивидуума с аномалией физического,
психического либо полового развития и
выбор профилактических мероприятий
по предупреждению рождения больного
ребенка.

39. Составление генетического
прогноза включает три этапа.
 1 этап. Определение степени генетического риска.
Под генетическим риском понимается вероятность
(от 0 до 100%) возникновения определенной
аномалии у самого пациента (пробанда) или его
родственников. Общий риск проявления
генетически обусловленной аномалии для
популяций европейцев составляет 3-5%
(генетический груз), поэтому риск, который не
превышает 5%, расценивается как низкий.
Генетический риск до 10% называется
повышенным в легкой степени, до 20% -
повышенным в средней степени и свыше 20% -
высоким.

40.  2 этап. Оценка тяжести медицинских и социальных
последствий предполагаемой аномалии. Степень
генетического риска далеко не всегда соответствует
степени тяжести ожидаемой патологии. Например,
полидактилия (аутосомно-доминантный тип
наследования, высокая степень генетического риска - не
менее 50%) может быть легко устранена
соответствующей корригирующей операцией, и человек
может вести нормальный образ жизни, в то время как
фенилкетонурия, риск возникновения которой у детей
гетерозиготных родителей составляет 25%, - это тяжелое
заболевание, плохо поддающееся лечению. Во втором
случае степень страдания с медицинской точки зрения и
социальных последствий для больного и его семьи
расценивается как тяжелая.

41.  3 этап - врач-генетик должен оценить
перспективы применения и
эффективность методов пренатальной
диагностики. Достижения в этой области
позволяют планировать деторождение в
семьях с высоким риском наследования
тяжелой патологии (болезнь Дауна,
мукополисахаридоз, гемофилия,
муковисцидоз и др.), так как эти
заболевания могут быть выявлены
методами пренатальной диагностики.

42. Показания для направления семьи в
медико-генетическую консультацию:
 наличие сходных заболеваний у нескольких членов
семьи;
 первичное бесплодие супругов;
 привычное невынашивание беременности;
 отставание ребенка в умственном и физическом
развитии;
 рождение ребенка с врожденными пороками
развития;
 первичная аменорея, особенно с недоразвитием
вторичных половых признаков;
 кровное родство между супругами.

43. Морально-этические проблемы
При медико-генетическом консультировании существует ряд
трудностей морально-этического характера:
 вмешательство в семейную тайну (возникает при сборе
данных для построения родословных, при выявлении
носителей патологического гена, при несовпадении
паспортного и биологического отцовства и др.; проблема
разрешается корректным отношением врача к пациенту);
 ответственность врача-генетика в случае совета
консультирующимся на основании вероятностного прогноза
(необходимо, чтобы пациент правильно понял медико-
генетическую информацию, консультант не должен давать
категорических советов (окончательное решение принимают
сами консультирующиеся).

44. Дородовая (пренатальная) диагностика
наследственных заболеваний
 - предусматривает их своевременное
выявление. Таким образом, пренатальная
диагностика связана с решением ряда
биологических и этических проблем до
рождения ребенка, так как при этом речь
идет не об излечении болезни, а о
предупреждении рождения ребенка с
патологией, не поддающейся лечению.

45. Методы пренатальной
диагностики
 В настоящее время применяются непрямые и
прямые методы пренатальной диагностики.
 При непрямых методах обследуют беременную
(акушерско-гинекологические методы, сыворотка
крови на альфа-фетопротеин и др.); при прямых -
плод.
 К прямым неинвазивным (без хирургического
вмешательства) методам относится
ультрасонография; к прямым инвазивным (с
нарушением целостности тканей) – фетоскопия,
хорионбиопсия, плацентобиопсия, амниоцентез,
кордоцентез.

46. Непрямые методы
 Наиболее широкое распространение получила
триада методов: исследование уровня альфа-
фетопротеина (АФП), содержания хорионического
гонадотропина (ХГ) и свободного эстриола в крови
женщин во 2-м триместре беременности.
Содержание альфа-фетопротеина определяется
также в амниотической жидкости, а свободный
эстриол - в моче беременных. Отклонения
плазматического уровня АФП, ХГ, свободного
эстриола у беременной служат индикаторами
высокого риска для плода.

47. Непрямые методы
 В частности, содержание альфа-фетопротеина в
биологических жидкостях повышено при
множественных пороках развития, спинномозговой
грыже, гидроцефалии, анэнцефалии, пороках
развития желудочно-кишечного тракта и др.
дефектах. В случаях хромосомных болезней у плода
(например, болезнь Дауна) или наличия у
беременной сахарного диабета I типа, напротив,
концентрация альфа-фетопротеина в крови
беременных снижена.

48. Непрямые методы
 Хорионический гонадотропин, синтезируемый
трофобластом плаценты, определяется уже на 8-9-й
дни после зачатия. При исследовании крови
женщины во 2-м триместре беременности
повышение уровня ХГ и его свободных бета-
субъединиц свидетельствует о задержке
внутриутробного развития плода, высоком риске
его антенатальной гибели.
 Содержание свободного эстриола в биологических
жидкостях беременной женщины отражает
фетоплацентарную активность и снижается при
патологии плода и нарушении функции плаценты.

49. Прямые методы
 Фетоскопия - осмотр плода
фиброоптическим эндоскопом, введенным в
амниотическую полость через переднюю
стенку матки. Метод позволяет осмотреть
плод, пуповину, плаценту и произвести
биопсию. Фетоскопия сопровождается
высоким риском прерывания беременности
и технически сложна, поэтому имеет
ограниченное применение.

50. Ультрасонография (эхография)
 - это использование
ультразвука для получения
изображения плода и его
оболочек, состояния
плаценты. Начиная с 5-й
недели беременности можно
получить изображение
оболочек эмбриона, а с 7-й
недели - и его самого. На 12-
20-й неделе беременности
уже возможна локализация
плаценты, диагностика
близнецовой беременности,
анэнцефалии, дефектов
костной системы и
закрытия невральной
трубки, атрезии желудочно-
кишечного тракта.

51. Ультрасонография (эхография)
 Ультразвуковое исследование позволяет получить
данные о размерах плода (длина туловища, бедра,
плеча, диаметр головы), о функции миокарда, об
объеме амниотической жидкости и размерах
плаценты. УЗИ позволяет обнаружить у плода ряд
аномалий развития - анэнцефалию, гидроцефалию,
поликистоз или агенезию почек, дисплазию
конечностей, гипоплазию легких, множественные
врожденные пороки, пороки сердца, водянку (отек)
плода и плаценты.

52. Амниоцентез
 - получение амниотической
жидкости и клеток плода,
проводимое под контролем
УЗИ, для последующего
анализа. Получение
исследуемого материала
(клетки и жидкость)
возможно на 16-й неделе
беременности.
Амниотическая жидкость
используется для
биохимических
исследований (выявляются
генные мутации), а клетки -
для анализа ДНК
(выявляются генные
мутации),
цитогенетического анализа.
(из R.Lewis, 1994)

53. Хорионбиопсия, плацентобиопсия
 - взятие эпителия ворсинок
хориона или плаценты для
исследования - проводится
между 8-й и 10-й неделями
беременности. Полученная
ткань используется для
цитогенетических и
биохимических
исследований и анализа
ДНК. С помощью этого
метода можно выявлять все
виды мутаций.
Преимуществом метода
является то, что он может
быть использован уже на
ранних этапах развития
плода.
(из R.Lewis, 1994)

54.  Современные технологии, помимо
перечисленных выше методов, позволяют
осуществлять биопсию кожи, мышц, печени
плода для диагностики многих наследственных
заболеваний. Риск прерывания беременности
при применении инвазивных методов
пренатальной диагностики составляет 1-2%.
 Дальнейшее развитие и распространение
методов пренатальной диагностики
наследственных заболеваний позволят
значительно снизить частоту наследственной
патологии новорожденных.