Gydymo biologiniais vaistais klinikiniai aspektai. Paciento ir gydytojo vaidmuo.

1. Gydymo biologiniais vaistais klinikiniai
aspektai. Paciento ir gydytojo vaidmuo
Prof. Irena Butrimienė,
Vilniaus Universiteto ligoninė Santaros klinikų,
Reumatologijos centro vadovė
2018/09/19
Vilnius

2. Imuninės ligos su įvairių organų pažeidimais
Van Assche, June 2008 (15)
Opinis
kolitas
Krono liga
Ankilozinis
Spondilitas
Uveitas
Psoriazinis
artritas
Reumatoidini
s artritas
Psoriazė

3. Reumatoidinis artritas
XX a 8-9 dešimt. Per 10 ligos metų 50 % tampa neįgaliais
Iš jų apie pusė - prikaustyti prie lovos

4. RA ligos progresavimas
Choy EHS, Panayi GS. N Engl J Med. 2001;344(12):907–916.
Photos: Copyright © American College of Rheumatology

5. Gydymo tikslai – ligos remisija ir
išsaugota sąnarių funkcija
• Šiuolaikinio uždegiminių sąnarių ligų gydymo koncepcijos
pagrindas yra ankstyvas agresyvus gydymas, kuriuo siekiama
ligos remisijos ar bent kontroliuojamo minimalaus aktyvumo.
• Tarptautinių ekspertų nuomone, „galimybių langas“ t.y.
laikotarpis, per kurį diagnozavus uždegimines sąnarių ligas ir
pradėjus tinkamą gydymą, geriausiai pavyksta užtikrinti ligos
kontrolę ir išvengti ankstyvos negalios vystymosi bei
darbingumo praradimo, yra tik trys mėnesiai.
• Todėl siekiant uždegiminių sąnarių ligų remisijos bei
darbingumo išsaugojimo, svarbu yra ne tik šiuolaikinis
gydymas, bet ir savalaikis gydytojų specialistų konsultacijų
prieinamumas („žali koridoriai“).

6. “Ankstyvo artrito” Programa
The EULAR Campaign in 2018
The EULAR Campaign, Don't Delay, Connect Today, was launched in 2017 and continues to enjoy
an ever-increasing audience in Europe in 2018. Designed to raise and promote awareness of the
symptoms connected to rheumatic and musculoskeletal diseases (RMDs) and the importance of
gaining early diagnosis and access to care, the campaign embraces all three pillars of the
European League Against Rheumatism (EULAR): People against rheumatism in Europe (PARE),
health professionals and scientific societies.

7. Lietuvos reumatologų asociacijos 2016m
paruošti diagnostikos ir gydymo aprašai
nurodo gydymo tikslus, individualizuoto
gydymo strategiją ir vaistų keitimo
principus
Gydymo algoritmas Lietuvoje

10. TNF alfa inhibitorių eilė pagal mažiausią
paciento gydymo kainą
TNF alfa inhibitorių eilė pagal mažiausią paciento gydymo kainą
TUMORO NEKROZĖS FAKTORIAUS ALFA INHIBITORIŲ EILĖ
PAGAL 2018 M. MAŽIAUSIĄ PACIENTO GYDYMO KAINĄ
(VIETOS IŠDĖSTYTOS KAINOS DIDĖJIMO TVARKA)
Diagnozė I vieta II vieta III vieta IV vieta V vieta
Reumatoidinis
artritas (M05, M6)
Infliksimabas
(Inflektra)
Infliksimabas
(Remsima)
Etanerceptas
(Enbrel)
Infliksimabas
(Remicade)
Adalimumabas
(Humira)
Ankilozinis
spondilitas ir
psoriazinis artritas
(M45, M7)
Etanerceptas
(Enbrel)
Infliksimabas
(Inflektra)
Infliksimabas
(Remsima)
Adalimumabas
(Humira)
Infliksimabas
(Remicade)
Krono liga ir opinis
kolitas (K50, K51)
Infliksimabas
(Inflektra)
Infliksimabas
(Remsima)
Adalimumabas
(Humira)
Infliksimabas
(Remicade)
-
Psoriazė (L40) Etanerceptas
(Enbrel)
Infliksimabas
(Inflektra)
Infliksimabas
(Remsima)
Adalimumabas
(Humira)
Infliksimabas
(Remicade)
Juvenilinis artritas
(vaikai ir suaugusieji)
(M08)
Etanerceptas
(Enbrel)
Adalimumabas
(Humira)
- - -
Ašinis
spondiloartritas
(M46.8)
Etanerceptas
(Enbrel)
Adalimumabas
(Humira)
- - -
2018-07-11

11. T limfocitas,
B limfocitas
Sinoviocitas
Pradiniai histologiniai sinovijos pakitimai
Fibroblastas Mieloidinė ląstelė Limfoidinė ląstelė
IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-10, IL-12, IL-13, IL-15,
IL-21, IL-23, IL-27, IFN-γ,TAF-β
Chondrocitai, osteoklastai
RA patogenezėje svarbus vaidmuo tenka sudėtingai imuninių ląstelių ir citokinų
sąveikai
Choy EH, et al. Nat Rev Rheumatol 2013; 9:154–163.
Makrofagas,
dendritinė ląstelė
IL-11, IL-10, IL-12, IL-27, IL-32, OSM, GM-
KSF, M-KSF, IFN-γ, PDGF, RANKL, TAF-β
OSM, IL-11, IL-17, IL-18, IFN-γ, IL-
19, IL-20, IL-22, TGF-β
Citokinų sąveika
Kaulas ir
kremzlė
GM-KSF = granuliocitų-makrofagų kolonijas stimuliuojantis faktorius, IFN = interferonas;
M-KSF = makrofagų kolonijas stimuliuojantis faktorius; OSM = onkostatinas M;
PDGF = trombocitinis augimo faktorius (angl. platelet-derived growth factor); RANKL = branduolio faktoriaus κB ligando receptoriaus
aktyvatorius (angl.receptor activator of nuclear factor-κB ligand); TAF = transformuojantis augimo faktorius

12. APL = antigeną pristatanti ląstelė;
MHC = didysis audinių suderinamumo kompleksas
(angl.major histocompatibility complex)
Anti-TNF Tocilizumabas
Biologiniai vaistai, veikiantys citokinus
Ląstelės
išorė
Ląstelės
vidus
Klasikinio ir
transmembraninio
IL-6R signalo
perdavimo kelių
blokada
TNF signalo
perdavimo
kelių blokada
Blokuoja kartu
siunčiamą signalą
Abataceptas Rituksimabas
Biologiniai vaistai, veikiantys ląsteles
CD80
arba
CD86
APL
MHC
Antigenas
T-ląstelių
receptorius
T limfocitas
CD28
CD20
B limfocitas
Geresnis biologinių vaistų veikimo mechanizmo supratimas gali padėti pasirinkti reikiamą
vaistą
TNF
B limfocitų
naikinimas
T-limfocitų aktyvacijos
slopinimas
1. Choy EH, et al. Nat Rev Rheumatol 2013; 9:154–163. 2. McInnes IB & Schett G. N Engl J Med 2011; 365:2205–2219. 3. Emery P &
Dörner T. Ann Rheum Dis 2011; 70:2063–2070. 4. Edwards JC, et al. Curr Dir Autoimmun 2005; 8:175–192. 5. Ko HJ, et al. J Autoimmun
2010; 34:111–120. 6. Woodrick RS & Ruderman EM. Nat Rev Rheumatol 2011; 7:639–652.

13. Nesąnariniai ir sisteminiai pažeidimai sergant RA
• Reumatiniai mazgeliai
• Vaskulitas
• Perikarditas
• Sausasis keratokonjungtyvitas
• Uveitas
• Plaučių pažeidimas
• Aukšti uždegiminio proceso rodikliai
(CRB, hepcidinas, SAA, haptoglobinas, fibrinogenas)
• Anemija
• Širdies kraujagyslių ligos
• Osteoporozė
• Silpnumas, nuovargis depresija

14. Skirtingi aspektai, lyginant biologinius vaistus:
• Molekulių veikimo taikinys: TNF alpha, IL
• Veikimo mechanizmas
• Antikūnų biologinės savybės
Skirtingi aspektai lyginant anti-TNF alfa:
• Skyrimo būdas: IV, SC
• Kai kurių vaistų dozavimas pagal kūno svorį
• Reikalingas dozavimo didinimas dėl imunogeniškumo
• Skirtingas efektyvumas pagal audinių patologiją, kas gali būti
kompensuojama didesnėmis vaistų dozėmis
• Skirtingi įrodymai: kiekybės, kokybės, klinikinės praktikos
patirties.
Biologinių vaistų palyginimas

15. Inhibitoriai Taikinys Klasė
Inhibicijos taikinys - citokinai
Infliksimabas NNF Chimerinis monokloninis antikūnas
Etanerceptas NNF Tirpus TNF receptorius
Adalimumabas NNF Humanizuotas monokloninis antikūnas
Golimumabas NNF Žmogaus monokloninis antikūnas
Certolizumabas pegolis NNF Pegiliuotas humanizuoto monokloninio antikūno fragmentas
Anakinra IL-1 Rekombinantinis žmogaus IL-1 receptoriaus antagonistas
Tocilizumabas IL-6R Humanizuotas monokloninis antikūnas
Inhibicijos taikinys - limfocitai
Abataceptas T limfocitai (CD80/86) Rekombinantinis sintetinis baltymas
Rituksimabas B limfocitai (CD20) Chimerinis monokloninis antikūnas
Dabartinės RA terapijos pagrindas - biologiniai vaistai
Lentelėje - biologiniai vaistai, šiuo metu registruoti ES RA gydyti
http://www.ema.europa.eu

16. 1
6
Adalimumab Etanercept Infliximab Golimumab
Certolizumab
pegol
Ustekinumab Secukinumab
RA ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
JIA ✔ 2 y ✔
Enthesitis-related arthritis ✔ 6 y
Adult PsA ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
Ankylosing spondylitis ✔ ✔ ✔ ✔ ✔ ✔
Adult Crohn’s disease ✔ ✔
Pediatric Crohn’s disease ✔ 6 y ✔
Adult ulcerative colitis ✔ ✔ ✔
Pediatric ulcerative colitis ✔
Adult plaque psoriasis ✔ ✔ ✔ ✔
Nail psoriasis ✔ 2017
Pediatric plaque psoriasis ✔ 4 y ✔ 6 y ✔ 12 y
HS ✔
Adolescent HS ✔ 12 y*
Uveitis ✔ 2016
Skirtingos biologinių vaistų indikacijos
*Based on EMA CHMP positive opinion, Nov 10, 2016. All other indications from prescribing
information and summaries of product characteristics, May 2016

17. 17EMA. European Public Assessment Reports. Retrieved October 4, 2013. www.ema.europe.eu
Early RA
MTX-naïve
Inadequate
response to
DMARDs
Monotherapy
Improvement
in physical
function
X-ray
inhibition
TNF inhibitor
Adalimumab Yes, +MTX Yes Yes Yes, +MTX Yes, +MTX
Certolizumab No Yes Yes Yes, +MTX Yes, +MTX
Etanercept Yes, +MTX Yes Yes Yes, ±MTX Yes, ±MTX
Golimumaba Yes Yes No Yes, +MTX Yes, +MTX
Infliximab Yes Yes No Yes, +MTX Yes, +MTX
Non-TNF
Abataceptb No Yes No Yes, +MTX Yes, +MTX
Rituximab No No No Yes, +MTX Yes, +MTX
Tocilizumabc No Yes Yes Yes, +MTX Yes, +MTX
EVA patvirtintos indikacijos biologiniams vaistams RA
a Golimumab IV not yet approved by the EMA;
b ABA SC approved by the EMA; cTCZ SC not yet approved by the EMA EMA, European Medicines Agency; IV, intravenous; SC, subcutaneous

18. TNF blokatoriai
• Infliximab (Remicade)*
• Etanercept (Enbrel)*
• Adalimumab (Humira)*
• Infliximab (Remsima)*
• Infliximab (Inflectra)
• Golimumab (Simponi)
• Certolizumab (Cimzia)
BT preparatai RA gydyti Lietuvoje
Kostimuliacijos blokatoriai
Abatacept (Orencia)
Veikiantys į B ląsteles
Rituximab (MabThera)
IL-6 receptorių blokatoriai
Tocilizumab (RoActemra)
*Tik tęstiniams pacientams

20. Psoriazinis artritas

22. 2
2
1. Armstrong AW, et al. J Rheumatol. 2014;41:2306−14; 2. Leonardi C, et al. N Engl J Med. 2012;366;1190−9; 3. Acosta Felquer ML, et al. J Rheumatol. 2014;41:2277−85; 4.
Ritchlin CT, et al. Ann Rheum Dis. 2009;68:1387−94; 5. Orbai A-M, et al. J Rheumatol. 2014;41:2290−4; 6. McInnes IB, et al. Late breaking oral presentation at ACR/ARHP Annual
Meeting, Boston, USA, 2014, presentation L1; 7. Rose S, et al. J Rheumatol. 2014;41:2295−300; 8. Leonardi C, et al. Arch Dermatol. 2011;147:429–36.
TNF inhibitors Anti-IL-17s Anti-IL-12/23 Anti-PDE4
Nagai1–3 +++1
(all level 1A)2
+++
(Ixekizumab)3 +++1 (level 1A)2
Galvos oda2,3 +++ (ETN & IFX level
1A; ADA level 1B)2 +++ (IXE)3 +/- (level 3C)2
Rankų/pėdų
sąnariai8 +++ (ADA level A)
Periferinis artritas3,4 +++ (level A)4 +++ (SEC/BROD)3 +++ (UST)3 +++3
Ašinis artritas4 +++ (level A)
Entezitas5,6
+++
(level 1B for IFX,
CERT)5*
+++
(SEC)6
+++
(UST level 1B)5
+++
(level 1B)5
Daktilitas6,7 +++
(IFX, CERT)7†
+++
(SEC)6
+++
(UST)7 No sig benefit7
TNF antagonistų poveikis į psoriazės sukeltus organų pažeidimus
*ADA and ETN not adequately studied5; †ETN needs more data, ADA may be ineffective5

23. TNF blokatoriai
• Infliximab (Remicade)*
• Adalimumab (Humira)*
• Infliximab (Remsima)*
• Etanercept (Enbrel)*
• Infliximab (Inflectra)
• Golimumab (Simponi)
• Certolizumab (Cimzia)
Biologinė terapija PsA gydyti Lietuvoje
IL12/23 blokatoriai
Ustekinumab (Stelara)
IL-17 blokatoriai
Secukinumab (Cosentyx)
Fosfodiesterazės-4 blokatoriai
Apremilast (Otezla)
*Tik tęstiniams pacientams

24. Per 15 ligos metų tampa nedarbingi, daugiausia darbingumo prarandama
per pirmuosius 10 ligos metų, dėl stuburo “bambuko” išsivystymo
Ankilozinis spondilitas (Bechterevo liga)

25. AS klinikiniai pasireiškimai
Akys
(Uveitas)
Oda
(Psoriazė)
Šlapimo organų sistema
(Urogeninis reaktyvus artritas)
Žarnynas
(Uždegiminė žarnų liga;
enterogeninis reaktyvus artritas)
Sąnariai
(Entezitas; daktilitas)
Stuburas
(Sakroileitas;
spondilitas

26. Biologinė terapija AS gydyti Lietuvoje
TNF blokatoriai
• Infliximab (Remicade)*
• Adalimumab (Humira)*
• Infliximab (Remsima)*
• Etanercept (Enbrel)*
• Infliximab (Inflectra)
• Golimumab (Simponi)
• Certolizumab (Cimzia)
IL-17 blokatoriai
Secukinumab(Cosentyx)
*Tik tęstiniams pacientams

27. Medžiagos savybė sukelti organizme imuninį atsaką, t.y. specifinių antikūnų,
nukreiptų prieš šia savybe pasižyminčius antigenus, susiformavimą.
• Patekę į organizmą antigenai yra atpažįstami
antigeną pateikiančių ląstelių, kurios baltymų
fragmentus pateikia T limfocitams ir juos aktyvuoja.
Aktyvuoti T limfocitai išskiria specifinius citokinus
aktyvuojančius B limfocitus, kurie gamina antikūnus
nukreiptus prieš į organizmą patekusius antigenus.
• Galimas ir tiesioginis B limfocitų aktyvavimas.
Imunogeniškumas
EpiVax, Inc. – Informatics and Immunology,

28. Skirtingi vaistai, skirtingas imunogeniškumas

29. ImunogeniškumasDozė
Gydymo
trukmė
Intervalai tarp
dozių
Vartojimo būdas/
įvedimo būdas
Kartu
skiriami
medikament
ai
Liga
Asmeninės
savybės/
genetiniai
faktoriai Gretutinės
ligos
Vaisto struktūra
(amino r.seka,
agregacija ir t.t.)
Vaisto
forma
Vaisto
priemaišos

30. Problemos:
• Sumažėjęs vaisto efektyvumas
– Mažesnė vaisto koncentracija serume
– Išliekantis didesnis ligos aktyvumas
– Nepasiekiama remisija
• Nepageidaujami reiškiniai
– Alerginės reakcijos
– Su infuzija susijusios reakcijos
Pasekmės:
• Bloga ligos kontrolė
• Aktyvi ligos eiga
• Infuzinės reakcijos
• Vaisto nutraukimas
Imunogeniškumas
Greito tipo (pvz., anafilaksinis
šokas, bronchospazmas,
angioedema)
Lėto tipo (pvz.,imuninių kompleksų
glomerulonefritas, seruminė liga)

31. • Maždaug 50 % pacientų pradėtas gydymas TNF-α
inhibitoriumi nutraukiamas per pirmuosius 5 metus dėl
nepageidaujamų reakcijų ar neefektyvumo.
• Dažniausiai nutraukiamas gydymas infliksimabu.
• Nežymiai dažniau nutraukiamas gydymas adalimumabu
lyginant su etanerceptu.
Ilgalaikis gydymas TNF blokatoriais
A. Arora, A. Mahajan, D. Spurden, H. Boyd, and D. Porter, “Long-term drug survival of Tnf inhibitor therapy in RA patients: a systematic review
of European national drug registers,” International Journal of Rheumatology, vol. 2013, Article ID 764518, 9 pages, 2013.

32. BIOPANAŠŪS VAISTAI
T. Dorner et al. The changing landscape of biosimilars in rheumatology. Ann Rheum Dis. 2016 Jun;75(6):974-82.

33. Baltymų funkcija ir charakteristikos yra labai priklausomo nuo galutinės struktūros
konfigūracijos1
Imunogeniškumas: biologinių vaistų keitimo iššūkis
Image modified from UMass. Workshops, Short Courses and Seminars 2015 https://www.umass.edu;
1. Goldsmith et al. Exp Nephrol 2007;11:191–5; 2. Schellenkens. Clin Ther 2002;24:1720–40;
3. Kessler et al. Nephrol Dial Transplant 2006;21:v9–v12
Carbohydrates
Amino acids
Pleated sheet
Pleated sheet
Alpha helix
Alpha helix
O-glycosylation
N-glycosylation
Lipid attachment
Cleavage
Phosphorylation
Signaling
Increased activity or
serum half-life
Membrane
localization
Activation
Activation or
inhibition
Potencialios
imunogeniškumo
priežastys2,3

34. BIOPANAŠŪS BIOLOGINIAI VAISTAI
• T.Kvien :Europoje reumatologai sutaria: Pradedant gydymą arba
keičiant dėl medicininių priežasčių: biopanašus vaistas ir originalus
vertinamas vienodai.
• Keitimas originalaus biopanašiu: daugiau kontraversijų (NOR-
SWITCH: nors efektyvumo ir saugumo tyrimai (iki 2 metų) patvirtina
panašius originalaus ir biopanašaus infliksimabo efektyvumo ir
saugumo rezultatus, tačiau tai tik 1 vaisto tyrimai, tyrimas apima
visas indikacijas, pvz., Krono ligai rezultatai nėra tokie palankūs...)
• Nuosaikesnis Vokietijos PARE organizacijos vice – prezidento
D.Wiek požiūris: nėra farmakologinio budrumo duomenų, visų
vaistų registrų, fiksuojančių NR, pacientai daugelyje šalių negali
įtakoti vaisto pasirinkimo, neaišku kaip būtų jei vienas biopanašus
būtų keičiamas kt. biopanašiu ir t.t.)

35. https://link.springer.com/article/10.1007/s12325-018-0742-9.

36. Išvados
• Šiuo metu sukaupti įrodymai apie ne medicininį gydymo (non- medical switching) keitimą iš
originalių tumoro nekrozės faktoriaus inhibitorių į biologiškai panašius vaistus nėra pakankami
ir tvirti.
• Dauguma įrodymų yra surinkta iš ne medicininio gydymo (non- medical switching ) keitimo
realios klinikinės praktikos studijų, kurios yra labai skritingos tiek dizaino, tiek rezultatų
vertinimo prasme.
• Apžvalgos autorių nuomone, kad įvertinti ne medicininio gydymo (non- medical switching )
keitimo saugumą ir efektyvumą, turi būti atsižvelgiama į 7 pagrindinius studijų dizaino
elementus:
o (1) randomizuota ir dvigubai akla studija(2) pakankamai kontroliuojama (3)
pakankamai statistiškai pagrįsta; (4) įtrauktas daugybinis keitimas ( multiple
switching), (5) įvertintas imunogeniškumas (6) pakankama stebėjimo trukmė;
(7) pateikti individualūs pacientų gydymo išeičių rezultatai
• Sprendimas keisti gydymą turi išlikti tarp gydančiojo gydytojo ir paciento, vertinant kiekvieną
atvejį atskirai ir remiantis tvirtais įrodymais.

37. Biologinė terapija reumatologijoje šiandien (1)
Žymiai pagerėjęs BT prieinamumas. Biopanašių BT vaistų
atsiradimas leidžia didinti prieinamumą.
LRA parengti ir SAM patvirtinti autoimuninių artritų
gydymo aprašai.
Pirmieji atėję į praktiką BT vaistai – TNF alfa blokatoriai -
perkelti iš centralizuoto pirkimo į kompensuojamųjų vaistų
sąrašą.
Pagerėjo galimybės skirti individualizuotą gydymą.
Nauji vaistai (pvz., šiemet -nauja molekulė IL17
inhibitorius- sekukinumabas) ateina į klinikinę praktiką.
Lietuvoje yra tiek praktinė, tiek mokslinė BT taikymo
patirtis. Apginta daktaro disertacija apie biologinės terapijos
taikymo kasdieninėje praktikoje aspektus.

38. Biologinė terapija reumatologijoje šiandien (2)
SVARBU
Vaistą parinkti ne automatiškai vertinant tik ekonominius kaštus,
bet, visų pirma, gydymą skirti individualiai, pagal klinikines indikacijas.
Vieno vaisto keitimas kitu turi būti mediciniškai pagrįstas. „Non-
medical switching“ saugumas, imunogeniškumas, ilgalaikis efektyvumas
nėra iki galo aiškus, būtinos plačios kokybiškos klinikinės studijos. Tiek
gydytojas, tiek pacientas turi tiksliai žinoti kokį preparatą gauna, kad būtų
aiškus atsekamumas išsekus efektui ar atsitikus NR.
Nėra visos Lietuvos duomenų bazės apie BT preparatų (įskaitant ir
biopanašius) NR, imunogeniškumą. Imunogeniškumo tyrimai atliekami tik
moksliniais pagrindais.
Būtinas naujų molekulių (IL17, PDE4 inhibitorių), ypač psoriazinio
artrito gydymui, įtraukimas į kompensuojamų iš PSDF biudžeto vaistų
sąrašą.

39. Ačiū už dėmesį