oncology

1. CB ONCOLOGY
U LYMPHO NGUYÊN PHÁT TẠI
THẦN KINH TRUNG ƯƠNG
Tác giả: BSNT45 Hoàng Thị Hoài
BSNT43 Nguyễn Thị Hà

2. Case lâm sàng
BN nam, 57 tuổi. TS khỏe mạnh. Vv vì đau đầu vài tháng nay
- BN tỉnh. Glasgow 15 điểm.
- Không buồn nôn, không nhìn mờ, không gầy sút cân, không vã mồ
hôi đêm
- HCMN (-)
- DHTKKT (-)
- Hạch ngoại vi không sờ thấy
→ BN được sinh thiết u não dưới định vị Navigation tại khoa NTK
GPB + HMMD: U lympho non Hodgkin tế bào B lớn lan tỏa. CD20
(+)

3. Case lâm sàng
MRI: Lồi thể trai phía sau (P) có U KT 57x27mm + chất trắng thùy thái
dương (P) và chẩm (T) KT 6x13mm, khuếch tán mạnh trên DWI và ngấm
thuốc mạnh sau tiêm, kèm phù não xung quanh + đè đẩy đường giữa lệch (T)
~4mm
CLVT toàn thân: Chưa phát hiện tổn thương nghi ngờ
LDH, b2 microglobulin: BT
CĐ: U lympho nguyên phát tại hệ thần kinh trung ương

4. Mục lục
1. ĐỊNH NGHĨA
2. DỊCH TỄ HỌC
3. GIẢI PHẪU BỆNH
4. LÂM SÀNG
5. CHẨN ĐOÁN
6. TIÊN LƯỢNG
7. ĐIỀU TRỊ

5. Định nghĩa
- U lympho nguyên phát tại thần kinh trung ương (PSCNL) là u
lympho không Hodgkin khu trú tại trục não-tủy (gồm màng não tủy
hoặc mắt) mà không có bằng chứng của bệnh toàn thân.
- U lympho không Hodgkin đôi khi xảy ở các đám rối, rễ thần kinh
ngoại biên hoặc vùng đuôi ngựa – được gọi là Neurolymphmatosis
(NL).

6. Dịch tễ học
- PCNSL là bệnh hiếm gặp, chiếm khoảng 4% những khối u được
chẩn đoán nguyên phát tại não, với tỉ lệ (hiệu chỉnh tuổi) ở mức 4
ca trên 1 triệu ca mỗi năm
- Đặc điểm tỷ lệ mắc:
• Tăng dần theo độ tuổi, rất hiếm gặp ở trẻ em
• Tỷ lệ mắc ở nam giới cao hơn ở nữ giới
• Đối tượng nguy cơ cao đặc biệt: người già, người suy giảm miễn
dịch do nhiễm HIV hoặc do sử dụng thuốc ức chế miễn dịch (rối
loạn tự miễn, sau ghép tạng)

7. Giải phẫu bệnh
- Đánh giá và phân loại bệnh mô học trong PCNSL cũng tương tự đối
với bệnh u lympho không Hodgkin hệ thống
- 90% mô bệnh học là tế bào B lớn lan tỏa
- 10% còn lại với đa dạng đặc điểm: u lympho thể tiến triển chậm, T
cell, Burkitt lymphoma.
Chú ý: chúng ta thường tránh sử dụng corticoids trước khi sinh thiết
bệnh phẩm, vì đây là những lymphocytotoxic; vì vậy có thể làm ảnh
hưởng đến kết quả MBH. Điều trị corticoids ngắn hạn có thể làm
khối u biến mất nhưng tạm thời.

8. Lâm sàng
• U lympho nguyên phát tại nhu mô não: Hầu hết PCNSL biểu hiện
triệu chứng liên quan đến những tổn thương quanh não thất ở não.
• U lympho nguyên phát màng não: chiếm khoảng 40% BN có biểu
hiện tại màng não, thường chẩn đoán dựa vào dịch não tủy (CSF).
Biểu hiện màng não là yếu tố nguy cơ cao dẫn đến u lympho hệ
thống và bệnh tiến triển

9. Lâm sàng
• U lympho nguyên phát nội nhãn cầu (Primary intraocular
lymphoma - PIOL) liên quan đến PCNSL biểu hiện tại mắt, có hoặc
không biểu hiện cùng TKTW. Chiếm khoảng 15-25 % bệnh nhân
PCNSL.
• U lympho nguyên phát tại màng cứng: chiếm khoảng 2-6%
• U lympho nguyên phát tại tủy: <1%
• Neurolymphomatosis: liên quan đến sự thâm nhiễm u lympho đến
rễ thần kinh của não hoặc tủy sống.

10. Lâm sàng
• Thường biểu hiện điển hình với các triệu chứng của thần kinh hơn
là các triệu chứng B.
- Biểu hiện tâm thần
- Động kinh
- Đau đầu, buồn nôn, nôn (tăng ALNS)
- Khác (phụ thuộc vào vị trí u)
• PCNSL có xâm lấn màng não thường không biểu hiện HCMN
• 20% có xâm lấn đến nhãn cầu ( nhìn mờ, hình ảnh ruồi bay, thay
đổi thị trường)

11. Chẩn đoán
 CĐHA:
- Chẩn đoán hình ảnh hệ TK, lý tưởng với MRI (Có thể phát hiện
khoảng 10% nếu không phát hiện trên CT)
- Xét nghiệm dịch não tủy, CCĐ với tăng áp lực nội sọ
- Soi đáy mắt 2 bên
- Khám tinh hoàn và siêu âm tinh hoàn đối với nam giới, đặc biệt
đối với người cao tuổi để loại trừ khả năng nguyên phát tại tinh
hoàn và di căn não.
Xét nghiệm: CTM, SHM, LDH, HIV
Tủy đồ + sinh thiết tủy xương

12. Chẩn đoán
 Mô bệnh học
- Đánh giá dịch não tủy có thể chẩn đoán xác định trong một vài
trường hợp (Tránh việc sinh thiết não)
- Đối với những bệnh nhân không có bằng chứng trên CSF hoặc
dịch nội nhãn cầu, sinh thiết kim dưới định vị là lựa chọn thích
hợp
- Sinh thiết dây thần kinh khi nghi ngờ Neurolymphomatosis.

13. Chẩn đoán
- Tổn thương xuất hiện từ đồng tỉ
trọng đến tăng tỉ trọng trên hình ảnh
CT
- Đồng hoặc giảm tín hiệu trên hình
ảnh MRI (T2) và ngấm thuốc đồng
đều.
- Khoảng 50 đến 70% bệnh nhân suy
giảm miễn dịch có PCNSL phát triển
các tổn thương đơn độc, phần còn lại
(khoảng 25%) bệnh đa ổ.
- Các tổn thương quanh não thất (VD
Đồi thị, Hạch nền, và thể chai)
chiếm tỉ lệ cao nhất (60%) sau đó là
thủy trán, thủy đỉnh, thùy thái
dương, and thùy chẩm lần lượt 20,
18, 15, và 4%
Tổn thương PNCSL trên MRI

14. Chẩn đoán
- Soi đáy mắt xác định bệnh tiến
triển vào nhãn cầu, thường biểu
hiện với phù đĩa thị, sung huyết
và thâm nhiễm võng mạc.
- Siêu âm xác định tổn thương
tăng âm dạng nốt (mũi tên) tại
biểu mô hắc tố võng mạc và hậu
nhãn cầu.

15. Chẩn đoán
 Vai trò của PET scan trong chẩn đoán vẫn chưa rõ ràng. FDG-
PET não có thể cho thấy sự bắt thuốc trong 1/3 trường hợp bệnh
nhân và được sử dụng để chẩn đoán phân biệt với những tổn
thương như xơ hóa do xạ, nhiễm khuẩn, hoặc viêm não… khi mà
CT/MRI thông thường không phân biệt được
 Trong trường hợp Neurolymphomatosis, MRI não và cột sống
thường bình thường. MRI trên mặt phẳng coronal có thể khảo sát
những vùng thoát ra của rễ thần kinh, do đó có thể phát hiện sự
dày và tăng kích thước của những rễ thần kinh.
 MRI đánh giá đám rối cánh tay hoặc đám rối thắt lưng có độ
nhạy đáng kể. Trong các trường hợp khác, FDG-PET có thể nhạy
hơn MRI trong đánh giá NL.

16. Chẩn đoán
 Đánh giá CSF có thể phát hiện được sự có mặt của tế bào lympho
ác tính ở 40% trường hợp PCNSL. Nếu không có hiệu ứng khối,
chọc dịch não tủy nên được thực hiện ở những bệnh nhân PCNSL
 Thủ thuật này nên thực hiện sau khi ít nhất 1 tuần sinh thiết não
để tránh dương tính giả.
 Tăng nồng độ protein không đặc trưng và tăng BC ưu thế TB
lympho.
 Glucose: bình thường, có thể thấp nếu có biểu hiện màng não
kèm theo
 Chẩn đoán biểu hiện tại màng não:
- Có bằng chứng của TB B trong dịch não tủy
- Tìm thấy các nang lympho ở các tổn thương trên rễ thần kinh thắt
lưng dưới hưỡng dẫn CT hoặc MRI ở bệnh nhân PCNSL

17. Chẩn đoán
Phân loại Ann Arbor
Do not
apply

18. Các yếu tố tiên lượng
International Extranodal Lymphoma Study Group – Các yếu tố liên
quan đến tiên lượng xấu:
• Tuổi (>60yrs) quan trọng nhất
• ECOG >1
• LDH tăng
• Tăng protein dịch não tủy.
• Vị trí u nằm trong tổn thương sâu của não (quanh não thất, thể chai,
thân não ...)
Dấu ấn sinh học
• BCL-6 (tốt)
• P53 and c-Myc (xấu).

19. IELSG Nottingham/ Barcelona MSKCC
Age Age >60 Age <50
Performance status PS >2 KPS <70
LDH Extent of Disease
(Multifocal or Unifocal )
CSF protein level
Deep Brain structure
Involvement
Score Survival
(2yr)
Score Survival Score Survival
0 55 months Class 1
(Age<50)
8.5 yr
Low
(0-1)
80%
1 41 months Class 2
(>50, KPS >70)
3.2 yr
Intermediate
(2-3)
48%
2 32 months
Class 3
(>50, KPS <70)
1.1 yr
High
(4-5)
15%
3 1 month
Prognostic
Scores

20. Đánh giá đáp ứng
V. De Wilde, MD, PhD , D. Dierickx, MD, PhD et al; BHS guidelines for primary central nervous system lymphoma; Be
Hematol 2016;7(2):69-78

21. Điều trị
 Phẫu thuật
- Có vai trò hạn chế ngoại trừ cho việc chân đoán (Sinh thiết dưới
định vị).
- Phẫu thuật giảm áp hoặc đặt dẫn lưu màng não để giảm áp lực nội
sọ
 Hóa trị và xạ trị: tỷ lệ đáp ứng cao
CHOP và R-CHOP không có vai trò trong điều trị PCNSL do
không qua được hàng rào máu não

22. Điều trị
 Vai trò của Steroid
- Cần tránh sử dụng trong thời điểm đánh giá và trước khi sinh
thiết hoặc XN CSF vì sẽ gây âm tính giả
- Có thể sử dụng sau khi hoàn thành sinh thiết để kiểm soát phù
mạch và hiệu ứng khối
- Dexamethasone có liên quan đến đáp ứng hoàn toàn (15%) và
đáp ứng một phần (25%)
- Kháng điều trị nếu sử dụng lặp lại nhiều lần.
- Việc đưa steroid là 1 thành phần trong phác đồ điều trị bệnh
lympho hệ thống (systemic disease) còn đang tranh cãi

23. Điều trị
 Vai trò của Methotrexate
- Phát hiện đầu tiên ở bệnh nhân có bệnh tiến triển tại não trên
bệnh nhân NHL tái phát: đáp ứng với MTX liều cao
- Có khả năng qua hàng não máu não và thành tác nhân hoạt động
- Truyền nhanh MTX liều cao trong 3 giờ làm tăng nồng độ thuốc
trong CSF (nồng độ cao nhất trong khoảng 4-6 giờ sau truyền),
và giữ trên nồng độ tối thiểu ở CSF trong 24 giờ
- Phác đồ MTX là phác đồ duy nhất được chứng minh có hiệu quả
có ý nghĩa hơn Xạ trị đơn thuần

24. Điều trị
Uptodate

25. Intensive Chemotherapy and Immunotherapy in
Patients With Newly Diagnosed Primary CNS
Lymphoma: CALGB 50202
- Thử nghiệm lâm sàng pha II trên 44 bệnh nhân mới chẩn đoán với
PCNSL. Thời gian theo dõi trung bình là 4.9 năm
Rubenstein JL et al. J Clin Oncol 2013

26. Intensive Chemotherapy and Immunotherapy in
Patients With Newly Diagnosed Primary CNS
Lymphoma: CALGB 50202
- 29 bệnh nhân (66%) đạt CR với hóa trị tấn công
với phác đồ MTR
- Thời gian sống thêm không tiến triển trung bình
(PFS) là 2,4 năm, với tỷ lệ PFS ước tính là 64, 57
và 47% ở một, hai và bốn năm, tương ứng.
- Tỷ lệ OS lần lượt là 75, 70 và 65% ở một, hai và
bốn năm.
Rubenstein JL et al. J Clin Oncol 2013

27. Chemoimmunotherapy with methotrexate, cytarabine,
thiotepa, and rituximab (MATRix regimen) in patients
with primary CNS lymphoma
- Nghiên cứu lâm sàng pha II thực hiện bởi IELSG (International
Extranodal Lymphoma Study Group) trên 227 bệnh nhân được chẩn
đoán lần đầu với PCNSL. Thời gian theo dõi trung bình là 30 tháng

28. Chemoimmunotherapy with methotrexate, cytarabine,
thiotepa, and rituximab (MATRix regimen) in patients
with primary CNS lymphoma
- Phác đồ MATRIX có tỷ lệ CR cao nhất (49%)
và tỷ lệ độc tính huyết học độ 4 cao nhất
- Tỷ lệ OS 2 năm là 42% (95% CI 36–48) ở
nhóm A, 56% (50–62) ở nhóm B và 69% (64–
74) ở nhóm C
=> Liệu pháp phối hợp MATRix khả thi ở
những bệnh nhân có nguy cơ cao, dưới 70 tuổi
chẩn đoán lần đầu u lympho thần kinh tai hệ
trung ương
Ferreri AJ et al. Lancet Haematol 201

29. Rituximab in patients with primary CNS lymphoma
(HOVON 105/ALLG NHL 24)
- Nghiên cứu lâm sàng pha III trên 200 bệnh nhân chẩn đoán lần
đầu với PCNSL được điều trị hóa trị tấn công với phác đồ có MTX
có hoặc không có Rituximab (MTX, carmustine, teniposide, and
prednisone [MBVP]) hoặc MBVP plus rituximab [MBVP-R]
- Thời gian theo dõi trung bình là 33 tháng

30. Rituximab in patients with primary CNS lymphoma
(HOVON 105/ALLG NHL 24)
- Tỷ lệ sống sót không biến cố 1 năm là 49%
(95% CI 39–58) ở nhóm MBVP (không
dùng rituximab) và 52% (42–61) ở nhóm R-
MBVP (p = 0.99)
- Các tác dụng không mong muốn tương tự
nhau giữa các nhóm, bao gồm tỷ lệ các độc
tính độ 3 hoặc 4 (tương ứng là 58 và 64
phần trăm đối với nhóm MBVP và MBVP-
R), nhiễm trùng (24 và 21 phần trăm), và tử
vong liên quan đến điều trị (5 và 3 phần
trăm )
Bromberg JEC et al. Lancet Oncol 20

31. Xạ trị
- ULPNPTKTW là khối u nhạy cảm ở tia xạ và xạ trị đã từng là điều
trị tiêu chuẩn trong nhiều thập kỷ
- Xạ trị khú trú tại u không phải là một lựa chọn ưu tiên cho
ULPNPTKTW do tỷ lệ tái phát cao
- Mặc dù, lan tràn tế bào u vào dịch não tủy thường gặp, xạ trị toàn
trục não – tủy sống không những chưa cho thấy mang lại lợi ích về
sống thêm mà còn đi kèm với nguy cơ độc tính cao
- Xạ trị đơn thuần rất hiếm khi mang lại kết quả triệt căn cho bệnh
nhân ULPNPTKTW do đáp ứng thường duy trì ngắn hạn với trung
vị thời gian sống thêm từ 10 đến 18 tháng
- Xạ trị toàn não đơn thuần được xem xét lựa chọn cho những bệnh
nhân có toàn trạng kém hoặc có bệnh lý toàn thân nặng kết hợp
- Liều xạ trị tối ưu vẫn còn là một chủ đề tranh cãi
Ungthuhoc.vn

32. Xạ trị
Vai trò của xạ trị củng cố?
• Xạ trị toàn não với 40-45 Gy được khuyến cáo mạnh mẽ cho các
bệnh nhân ULPNPTKTW đạt được đáp ứng sau hóa trị.
• Chiến lược điều trị này đi kèm với các độc tính thần kinh gây tàn
phế ở 25-35% trường hợp sau 5 năm và liên quan đến 30% trường
hợp tử vong. Các tổn thương lâu dài ở khu vực chi phối sự tập
trung, trí nhớ và tâm lý, vận động.
• Phác đồ xạ trị với tổng liều 23,4 Gy (23-30 Gy) đang cho thấy
nhiều kết quả có lợi trong các thử nghiệm trên nhóm bệnh nhân đạt
được đáp ứng hoàn toàn trên chẩn đoán hình ảnh sau hoá trị

33. Điều trị
Uptodate

34. Điều trị
Uptodate

35. EM XIN CHÂN THÀNH CẢM ƠN!