1. Застосування
бедаквіліну
у лікуванні
туберкульозу
з множинною
лікарською
резистентністю
Попереднє керівництво з використання
Всесвітня організація
охорони здоров’я
3. Застосування
бедаквіліну
у лікуванні
туберкульозу
з множинною
лікарською
резистентністю
Попереднє керівництво з використання
Всесвітня організація
охорони здоров’я
4. Зміст
Допоміжні матеріали з Інтернету ...................................................................................1
Подяка .....................................................................................................................................2
Короткий огляд ....................................................................................................................3
Перелік скорочень .............................................................................................................13
1. Передумови .....................................................................................................................14
2. Основна мета та цільова аудиторія .........................................................................15
3. Процес розробки рекомендацій ...............................................................................16
4. Доказова база для розробки методики ..................................................................20
5. Рекомендації Експертної групи .................................................................................26
6. Тимчасові рекомендації ВООЗ ..................................................................................29
7. Розповсюдження та впровадження даних ............................................................33
Додатки .................................................................................................................................41
Додаток 1: Члени координаційної групи ВООЗ з розробки рекомендацій ..........42
Додаток 2: Члени Експертної групи ................................................................................43
Додаток 3: Мета та порядок зібрання Експертної групи ...........................................46
Додаток 4: Декларація про економічні інтереси ..........................................................50
Додаток 5: Глосарій термінів GRADE .............................................................................53
Додаток 6: Члени незалежної перевірочної комісії.....................................................57
Таблиці
Таблиця 1. Сумарні докази ефективності бедаквіліну у лікуванні ТБ-МЛР ........22
Таблиця 2. Сумація побічних ефектів особливого значення ...................................23
Таблиця 3. Пролонгація інтервалуQT протягом періоду лікування – за даними
найгіршого показника QTcF ..........................................................................24
Таблиця 4. Побічні ефекти з боку печінки зі звітів лікарів-дослідників ...............24
Таблиця 5. 2 Етап дослідження С208: причини смертності ......................................25
Таблиця 6. Протитуберкульозні препарати для лікування чутливого
туберкульозу та ТБ з множинною лікарською стійкістю .......................27
Таблиця 7. Зведення профілю результатів GRADE ....................................................34
Таблиця 8. Обґрунтування рекомендацій GRADE .....................................................36
5. Допоміжні матеріали з Інтернету
1
Допоміжні матеріали з Інтернету
• Звіт зібрання Експертної групи, включаючи питання PICO (популяція/
втручання/порівняння/результат);
• Внесок бедаквіліну у лікування ТБ-МЛР (туберкульозу з множинною лікарською
резистентністю) – узагальнення публічно доступних даних, Бернард Фур’є,
Південна Африка;
• Оцінка конверсії культури мокротиння як сурогатного маркера результату
лікування ТБ-МЛР, Катерина Курбатова та ін., Центр контролю та профілактики
захворювань, Атланта, Джорджия, США;
• Економічна ефективність впровадження бедаквіліну в схеми лікування ТБ-
МЛР – оцінювальний аналіз, Анна Васал, Лондонська школа гігієни і тропічної
медицини, Лондон, Великобританія.
Публікації доступні за посиланням:
http://www.who.int/tb/challenges/mdr/bedaquiline/en/index.html
6. Подяка
2
Подяка
Даний документ підготували Кристіан Льєнхардт (Christian Lienhardt), Карін
Вейер(Karin Weyer), Денніс Фалзон (Dennis Falzon), Фрейзер Вейрс (FraserWares),
Ернесто Харамільо(Ernesto Jaramillo), Діана Вейль(Diana Weil) і Маріо Равільоне(Mario
Raviglione) (Всесвітня організація охорони здоров’я, відділ Стоп туберкульоз) на основі
консенсусу Міжнародного зібрання Групи експертів проведеного ВООЗ в Женеві,
Швейцарія, 29-30 січня 2013 року.
ВООЗ висловлює подяку за сприяння Голові Експертної групи (Хольгер Шюнеманн
(Holger Schünemann)) та її членам (Елі Акл (Elie Akl), Адекунль В. Бабавель (Adekunle
V. Babawele), Маурісіо Баретто (Mauricio Baretto), Мартієн В. Боргдорфф (Martien W.
Borgdorff ), Ерліна Борхан (Erlina Borhan), Річард Е. Чейссон (Richard E. Chaisson), Люсі
Чесір (Lucy Chesire), Еріка Лессем (Erica Lessem), Норберт Нджека (Norbert Ndjeka), Вьєт
Нхунг Нгуен (Viet Nhung Nguyen), Джошуа Обасанья (Joshua Obasanya), Майкл Л. Річ
(Michael L. Rich), Симон Шааф (Simon Schaaf), Френсіс Варейн (Francis Varaine), Ендрю
Вернон (Andrew Vernon), Сюзанна ван Ден Хоф (Susanne van Den Hof) та Пірет Віклепп
(PiretViiklepp)), які спільно розробили рекомендації, а також дякує за співробітництво
консультантам технічного відділу (Бернард Фурі (Bernard Fourie), Катерина Курбатова
(Ekaterina Kurbatova), Чарльз Пелоквін (Charles Peloquin) та Анна Васал (Anna Vassall)).
ВООЗ також виражає вдячність за сприяння членам Незалежної перевірочної комісії
(Хосе А. Камінеро (Jose A. Caminero), Гевін Чурчярд (Gavin Churchyard), Анна Марі Селіна
Гарфін (Anna Marie Celina Garfi n), Джованні Батіста Мігліорі (GiovanniBattista Migliori),
Ашок Кумар (Ashok Kumar), Хелен МакІллерон (Helen McIlleron), Річард Мензіс (Richard
Menzies), Рохіт Сарин (Rohit Sarin), Олена Скрахіна (AlenaSkrahina), Мартен ван Кліф
(Maarten van Cleeff )). Крім того, ВООЗ висловлює подяку за особливий внесок експертів з
ВІЛ Келлі Дулі (Kelly Dooley), Діани Хавлір (Diane Havlir) та Гарі Мартенс (Gary Maartens)
у вивчення одночасного застосування бедаквіліну та антиретровірусних препаратів.
Цей документ був доопрацьований після розгляду всіх зауважень та пропозицій від
учасників Експертної групи та Незалежної перевірочної комісії. Технічне редагування
завершив Тім Франс (TimFrance), компанія «InisCommunication».
Висловлюється подяка Агентству з Міжнародного розвитку (АМР) США за підтримку в
розробці цих рекомендацій через Об’єднаний Грант АМР-ВООЗ (номер проекту: США
2012 0392). Також виявляємо вдячність Центрам контролю та профілактики захворювань
США за проведену важливу роботу по використанню конверсії мікробної культури
мокротиння як сурогатного маркера результату терапії лікарсько-резистентного
туберкульозу (проводили Катерина Курбатова та колеги).
Декларація про економічні інтереси
Всі члени Експертної групи (ЕГ) та Незалежної перевірочної комісії (НПС), консультанти
технічного відділу заповнили форми Декларації про економічні інтереси (ДЕІ). Дані
документи були переглянуті юридичним відділом ВООЗ до початку зібрання ЕГ та
підготовки діючого Попереднього керівництва.
Два члени ЕГ (Еріка Лессем (Erica Lessem) та Ендрю Вернон (Andrew Vernon) заявили
про отримання підтримки для виконання роботи від фармацевтичних компаній, що
не пов’язана з положеннями даного посібника. Ці декларації визначені несуттєвими.
Інші члени ЕГ, а також технічні консультанти та учасники НПС не заявляли про жодну
форму матеріальної зацікавленості.
7. Короткий огляд
3
Короткий огляд
Передумови
Поява резистентності до лікарського препарату є серйозною проблемою для
лікування та контролю захворюваності на туберкульоз (ТБ) у всьому світі. За
даними Всесвітньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) щороку реєструється
близько півмільйона нових випадків туберкульозу з множинною лікарською
резистентністю (ТБ-МЛР) (тобто, стійкого щонайменше до рифампіцину та
ізоніазиду). Сучасні схеми лікування ТБ-МЛР далекі до задовільних: висока
вартість, загальна тривалість терапії може складати 20 місяців або більше,
необхідне щоденне введення токсичніших та менш ефективних препаратів, ніж
ті, що використовуються для лікування чутливого ТБ. Серед пацієнтів, які по
всьому світу розпочали лікування у 2009 році, лише 48% досягли успішного
результату терапії. Спостерігалася висока частота смертності (15%) та втрата
зв’язку із хворими для спостереження (28%), що, окрім інших причин, пов’язане
із розвитком побічних явищ після введення препаратів. У підгрупі з 200 хворих у
14 країнах світу, що страждали на туберкульоз з широкою лікарською стійкістю
(ШЛС-ТБ), успішно завершили лікування лише 33%, а 22% хворих померли. Тому
для зменшення рівня смертності та страждань хворих, необхідна розробка нових
препаратів для побудови кращих, безпечніших, коротших, менш токсичних та
дешевших схем медикаментозного лікування даної хвороби.
За останні десять років спостерігається значний прогрес в розробці ліків
проти туберкульозу. Нові препарати для терапії ТБ-МЛР вступають до Фази
ІІІ клінічних досліджень ефективності. Одним з таких препаратів є бедаквілін,
якому нещодавно (грудень 2012 року) на основі даних Фази ІІв випробування
було надане прискорене схвалення Управлінням з контролю якості харчових
продуктів та лікарських засобів США (FDA). Подібні заяви також подані
на розгляд до інших національних регулюючих органів по всьому світу. Від
держав-членів ВООЗ до організації надійшов запит про видання проміжного
керівництва щодо застосування бедаквіліну у рамках терапії ТБ-МЛР.
Слід визнати, що розробка рекомендацій по призначенню нового лікарського
препарату проти ТБ на основі даних Фази ІІв клінічного дослідження є новим
досвідом для ВООЗ. Тимчасове керівництво несе відповідальність лише за
специфічні рекомендації до застосування медичного препарату, які створені
згідно з існуючими на даний час обмеженими даними. Після появи основних
результатів ефективності та безпеки лікарської речовини ВООЗ також
необхідно переглянути, змінити та/або оновити тимчасові рекомендації. Слід в
найкоротші терміни прискорити завершення Фази ІІІ дослідження та своєчасно
виконати аналіз даних стосовно призначення препарату. Також необхідно
зазначити, що за відсутності тимчасового керівництва ВООЗ неконтрольоване
та можливе безвідповідальне застосування препарату може негативно впливати
на загальні зусилля по лікуванню та контролю ТБ – потенційно спонукати появу
резистентності до бедаквіліну. Таким чином, може бути втрачена можливість
успішного лікування першим за останні 40 років новим хіміотерапевтичним
препаратом проти ТБ.
8. Короткий огляд
4
Мета, обґрунтування та методи, використані під час
розробки керівництва
Цей документ є тимчасовим керівництвом по застосуванню бедаквіліну у
поєднанні з іншими рекомендованими ВООЗ схемами терапії ТБ-МЛР. У тексті
також наведені необхідні умови для лікування та контролю хвороби під час
призначення препарату. Керівництво в першу чергу адресоване національним
програмам боротьби з туберкульозом (НПБТ), іншим суспільним закладам
охорони здоров’я, громадським та приватним партнерам, які беруть участь у
плануванні, впровадженні заходів контролю та моніторингу ТБ-МЛР. Принципи
та рекомендації документу також стосуються лікарів-клініцистів, технічних
експертів, лаборантів, менеджерів по закупівлях лікарських препаратів, інших
співробітників сфери надання послуг, відповідальних урядових чиновників та
інших виконавчих партнерів, що залучені у покращенні якості сервісу ТБ-МЛР на
рівні країни. Дане керівництво може бути корисним особам, які відповідальні за
планування програм, бюджету, збір ресурсів для проведення діагностики ТБ-МЛР.
З 29 по 30 січня 2013 року у Женеві, Швейцарія, Департамент ВООЗ/Стоп ТБ
провів скликання Експертної групи (ЕГ) з метою оцінки всіх наявних даних про
бедаквілін та обговорення видання тимчасових рекомендацій стосовно його
застосування. Керівництво засноване на результатах ефективності та безпеки
препарату для лікування ТБ-МЛР лише з Фази ІІб дослідження (тобто, не
досліджень Фази ІІІ), тому воно матиме тимчасовий характер до моменту появи
подальших даних клінічних випробувань та безпеки лікарського засобу.
Загальна мета зібрання ЕГ була оцінити додаткові переваги бедаквіліну у
лікуванні ТБ-МЛР та, за необхідності, надати рекомендації ВООЗ для включення
у тимчасове керівництво країнам, що його використовуватимуть у поєднанні з
іншими препаратами другої лінії для терапії ТБ-МЛР.
Конкретні цілі:
(1) Оцінити ефективність та безпеку бедаквіліну у поєднанні з іншими наявними
на даний час рекомендованими ВООЗ схемами лікування ТБ-МЛР.
(2) Оцінити баланс між перевагами та недоліками препарату, його потенційну
рентабельність, уподобання та запити пацієнта і постачальника, а також
можливість введення бедаквіліну до програм ТБ-МЛР.
(3) За необхідністю надання рекомендацій стосовно призначення препарату
у рамках рекомендованих ВООЗ схем лікування ТБ-МЛР з урахуванням
застережень та обмежень потенційного використання нового лікарського
засобу, для якого ще відсутні дані Фази ІІІ клінічного дослідження.
Експертну групу складали дослідники, епідеміологи, кінцеві споживачі (лікарі
та учасники НПКТ (Національної програми з контролю ТБ)), представники
громадськості та експерти доказового синтезу. Згідно правил ВООЗ були
заповнені декларації про економічний інтерес.
Був проведений публічно доступний перегляд існуючих даних доклінічної та
клінічної розробки препарату з метою оцінки його ефективності, безпеки та
переносимості . Інформація доповнена результатами програмного моделювання
оцінки потенційної економічної ефективності бедаквіліну. Також були
обговорені питання, які слід залучати у майбутні дослідження. Крім того,
9. Короткий огляд
5
виробник препарату надав підсумкові документи ВООз, які містять ключові
докази обґрунтованості концепції Фази ІІб дослідження (не оцінені в FDA
(США)під час прискореної регуляторної експертизи), що дозволили ЕГ здійснити
комплексний аналіз інформації. Щоб відповідати вимогам діючих стандартів
стосовно оцінки доказів під час створення рекомендацій, для розробки даного
керівництва використовували впроваджену ВООЗ систему GRADE1.
Під час консультацій з ЕГ було поставлено попереднє питання PICO2: «Чи
допоможе призначення бедаквіліну у фоновому режимі згідно рекомендацій ВООЗ
безпечно поліпшити результат лікування хворих на ТБ-МЛР?»
ЕГ для проведення оцінки відібрала наступні критерії:
1. Успішний результат лікування наприкінці клінічного дослідження – 120
тижнів.
2. Випадки серйозних побічних ефектів протягом фази 24-тижневого
досліджуваного лікування.
3. Смертність.
4. Період конверсії культури більше ніж 24 тижні.
5. Конверсія культури за 24 тижні.
6. Придбання стійкості до препаратів другого ряду (фторхінолонів,
аміноглікозидів та капреоміцину) за 72 тижні.
Короткий виклад існуючих даних
Дані, отримані з серії досліджень та випробувань, були опубліковані виробником
медичного препарату та доповнені підсумковими результатами аналізу,
наданими ВООЗ. Ключові висновки щодо ефективності та безпеки лікарського
засобу походять із двох Фаз ІІб випробувань: (1) С208, двоетапного дослідження,
де 1 Етап був пошуковим, 2 Етап – багатоцентровим, стратифікованим,
рандомізованим, подвійним сліпим плацебо-контрольованим випробуванням,
яке виступало основним доказом обґрунтованості концепції усього дослідження;
та (2) С209, непорівняльне, відкрите випробування.
1. Äîêàçè åôåêòèâíîñò³ áåäàêâ³ë³íó ó ë³êóâàíí³ ÒÁ-ÌËÐ
Суб’єкти у віці від 18 до 65 років з вперше діагностованим легеневим ТБ-
МЛР були залучені до 2 Етапу дослідження ефективності препарату С208 у 15
дослідних центрах Бразилії, Індії, Латвії, Перу, Філіппін, Російської Федерації,
Південної Африки і Таїланду; 160 пацієнтів відібрані для призначення бедаквіліну
або плацебо разом із п’ятьма іншими лікарськими засобами фонової терапії
(ФТ) ТБ-МЛР, що включала різні комбінації фторхінолонів, аміноглікозидів,
піразинаміду, етіонаміду, етамбутолу та/або циклосерину/теризідону. Бедаквілін
вводили у дозуванні 400 мг щодня протягом перших двох тижнів, надалі – 200
мг три рази на тиждень протягом решти 22 тижнів. Після завершення 24 тижнів,
суб’єкти продовжували отримувати ФРТ ТБ-МЛР до кінця 96-тижневого терміну
лікування. Загальна тривалість дослідження складала 120 тижнів. Проміжний
аналіз даних був проведений на 72-му тижні.
1 GRADE: Робоча група з розробки, проведення оцінки та експертизи обґрунтованості клінічних
рекомендацій
2 PICO: популяція, втручання, порівняння, результат
10. Короткий огляд
6
Головним критерієм оцінки 2 Етапу дослідження С208 був час конверсії
культури мокротиння у промисловій суспензійній культурі (Система виявлення
мікобактерій MGITTM 960, діагностична система Becton Dickinson, США)
протягом 24-тижневого періоду досліджуваного лікування (вважалося, що
конверсія культури не відбувалася у осіб, що вибули із випробування до
завершення 24 тижнів). Аналіз проводився серед 132 суб’єктів модифікованої
вибірки хворих, що почали отримувати лікування (66 хворих у кожній з груп
бедаквіліну та плацебо)3.
Середній час конверсії культури у групі бедаквіліну складав 83 дні (95%
ДІ (довірчий інтервал): 56,97), у групі плацебо – 125 днів (95% ДІ: 98, 168).
Використовуючи модель пропорційних ризиків Кокса (з поправкою на кавітаційні
каверни легень та зведений центр) встановлено, що в групі бедаквіліну був
вищий шанс прискореної конверсії культури порівняно з плацебо (HR=2,44
[1,57, 3,80], p<0,0001). У 78,8% хворих, що отримували бедаквілін, на 24 тижні
лікування спостерігалося перетворення культури (вторинний критерій
ефективності), в той час як серед осіб, які вживали плацебо, цей показник сягав
57,6% (р=0,008). На 72 тижні (тобто період, якого досягають усі суб’єкти 2 Етапу
під час проміжного аналізу) клінічну відповідь на терапію зафіксовано у 71,2%
осіб групи бедаквіліну та 56,1% – плацебо (р=0,069). Ураховуючи всі наявні
дані про ефективність препарату на момент завершення дослідження (120-й
тиждень) відсоток хворих з відповіддю на лікування у групі бедаквіліну склав
62,1% та у групі плацебо – 43,9% (р=0,035).
Надалі ефективність препарату ЕГ оцінювали за допомогою порівняння
рекомендованих ВООЗ характеристик отриманих результатів лікування та
остаточних даних 120-го тижня терапії. Частка вилікуваних суб’єктів на 120
тижні у групі бедаквіліну сягала 57,6%, у групі плацебо – 31,8% (р=0,003).
2. Äîêàçè áåçïåêè áåäàêâ³ë³íó ó ë³êóâàíí³ ÒÁ-ÌËÐ
Інформація отримана із об’єднаних даних 1 та 2 Етапу дослідження С208
за участі 120 суб’єктів «будь-якої групи бедаквіліну» та 150 суб’єктів «будь-
якої групи плацебо»: 96,1% хворих, що отримували бедаквілін, та 95,2%, які
вживали плацебо, перенесли хоча б один випадок прояву побічних ефектів
(ПЕ) препарату. У групах бедаквіліну (>20,0% осіб) серед небажаних явищ
найчастіше зустрічалися нудота (35,3%), біль у суглобах (29,4%), головний біль
(23,5%), гіперурикемія (22,5%) та блювання (20,6%). Частота виникнення цих
побічних ефектів серед груп бедаквіліну та плацебо була практично однаковою,
окрім явищ головного болю (23,5% і 11,4% пацієнтів, відповідно), нудоти
(35,3% і 25,7%, відповідно) і артралгії (29,4% і 20,0%, відповідно). Серед інших
небажаних явищ, зафіксованих у порядку зниження їх частоти, були наступні
прояви: запаморочення, підвищення рівня трансамінази, міалгія, діарея і
подовження інтервалу QT на електрокардіограмі (ЕКГ). Порівняно з групою
плацебо, у суб’єктів, яким призначено бедаквілін, частіше зустрічалися побічні
ефекти, пов’язані із розладами функції печінки (здебільшого зростання рівня
3 Виключені суб’єкти з модифікованої вибірки хворих, які почали отримувати лікування –
це пацієнти з чутливою формою туберкульозу, ШЛС-ТБ або непідтвердженим ТБ-МЛР (на
основі тестів чутливості, проведених до рандомізації), з відсутньою або вихідною культурою з
відсутністю росту, або ті, що мали позитивну культуру, але не було результатів росту культури
після вихідного аналізу.
11. Короткий огляд
7
трансаміназ). Подовження інтервалу QT спостерігалося в обох групах, але більш
вираженим цей симптом був серед хворих групи бедаквіліну: більшість з них
мали значення QTcF4 більше 450 мс (26,6% проти 8,6%) та зростання QTcF від
вихідних значень >60 мс (9,1% проти 2,5%). Під час застосування бедаквіліну
разом з іншими препаратами, що здатні потенційно подовжувати інтервал QT
(наприклад, клофазимін), зафіксовано збільшення ризиків пролонгації QT.
Під час проведення 2 Етапу дослідження С208 загалом було повідомлено про
12 смертельних випадків (незалежно від часу, коли сталася смерть). 10 (12,7%)
з них відбулися в групі бедаквіліну (всього 79 осіб) та 2 (2,5%) – у групі плацебо
(всього 81 особа) (р=0,017) (статистичний аналіз усіх рандомізованих пацієнтів).
8 з 10 летальних випадків групи бедаквіліну сталися в перетворювачах культури.
Туберкульоз спричинив смерть 2 суб’єктів групи плацебо та 5 з 10 хворих групи
бедаквіліну (всі випадки сталися під час лікування бедаквіліном). Під час
підрахунку кількості летальних випадків на 120-ому тижні було зафіксовано
9 смертей серед осіб, що вживали бедаквілін, та 1 – серед плацебо. Не було
виявлено жодного зв’язку між настанням смерті та конверсією культури,
рецидивом хвороби, мікробіологічною відповіддю, чутливістю до препаратів
ФТ, наявністю вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) або ступенем тяжкості
туберкульозу. Незважаючи на докладний звіт про кожний летальний випадок,
не вдалося встановити причину дисбалансу смертей між двома групами.
Висновки Експертної групи
ЕГ прийшла до висновку, що рандомізований, подвійний сліпий дизайн базового
дослідження мав високу якість виконання, незважаючи на відсутність даних
про бажаний розмір вибірки та фактичний процес рандомзації. Однак рада ЕГ
була стурбована використанням статистичного аналізу усіх рандомізованих
пацієнтів (та зроблених на його основі припущень), також виникали сумніви
про репрезентативність досліджуваної популяції. Зацікавлення експертів також
викликав факт низького показника ефективності 120-тижневого лікування
у групі плацебо порівняно з даними раніше опублікованих оглядів. Це може
означати, що залучені до випробування пацієнти не представляють в цілому
популяцію хворих на ТБ-МЛР, а результати лікування групи бедаквіліну не
можуть бути відтворені в умовах програми.
Далі висловлювались зауваження, що за відсутності у пацієнта результатів
дослідження чутливості до лікарського препарату, ФТ, яка призначалась в
різних дослідних центрах випробування, може не відповідати рекомендаціям
ВООЗ. Також зафіксовано узагальненість даних в цільовій групі (наприклад,
більша частина ВІЛ-інфікованих ТБ пацієнтів знаходилась у групі плацебо;
ШЛС-ТБ хворі були виключені). І нарешті, була висловлена стурбованість про
узагальнення висновків дослідження серед усіх популяцій та регіонів світу. Отже,
враховуючи наведені факти, загальний рівень доказів ефективності оцінений як
«низький», тобто ЕГ не була впевнена у достовірності результатів випробування
дії бедаквіліну (ефективності).
ЕГ висловила стурбованість про ризик пролонгації інтервалу QT та адитивного
ефекту дії в разі комбінації бедаквіліну з іншими препаратами терапії ТБ-МЛР,
що здатні подовжувати QT. Зауваження також були зроблені з приводу впливу
4 QTcF: інтервал QTскоригований відносно частоти серцевих скорочень за формулою Фрідеріка
12. Короткий огляд
8
супутніх захворювань (зокрема, ВІЛ-інфекції та захворювань печінки), алкоголю
або наркотичних речовин на ризик прояву серйозних побічних ефектів. Тому,
докази безпеки препарату відносно виникнення ПЕ оцінені як «дуже низькі».
Занепокоєння ЕГ викликала різниця показників смертності у групах плацебо та
бедаквіліну в 2 Етапі клінічного дослідження С208. Відсутня чітка закономірність
даного явища, причина(и) дисбалансу були незрозумілі. Тому обґрунтованість
доказів безпеки препарату відносно рівня смертності оцінена як «дуже низька».
І нарешті, ЕГ висловила зауваження з приводу високого ризику помилки в існуючих
результатах розвитку резистентності до препарату, так як послідовні дані чутливості
штамів мікроорганізму пацієнтів були відсутні (тобто, на момент включення та в ході
спостереження). Якість доказів набуття стійкості до фторхінолонів, аміноглікозидів
або капреоміциту, таким чином, оцінена як «дуже низька».
Незалежний консультант, з яким ВООЗ заключила договір для співпраці з
ЕГ, провів моделювання економічної ефективності введення бедаквіліну до
рекомендованих ВООЗ схем лікування ТБ-МЛР. В моделі передбачено, що
бедаквілін призначатимуть усім пацієнтам, які починають лікування ТБ-МЛР.
Для аналізу були доступні дані ВООЗ поточної вартості терапії ТБ-МЛР та її
ефективності в деяких несприятливих формах ТБ (за виключення витрат на
програму). З метою оцінки економічної вартості бедаквіліну вивчено декілька
варіантів даної ситуації. Згідно висновків моделювання, режими лікування
бедаквіліном оцінені як економічно доцільні у більшості випадків. Але все ж
результати були неоднозначними для країн з низьким рівнем доходів та значно
залежали від припущень відносно значного спрощення результатів дослідження
до звичайних умов. ЕГ зазначила про необхідність проведення додаткових аналізів
з метою перевірки обґрунтованості припущень для різних ситуацій та окремої
оцінки цінової доступності препарату. ЕГ рекомендувала призначати бедаквілін
лише обраним підгрупам популяції ТБ-МЛР, але в аналізі економічної ефективності
враховані усі хворі на ТБ-МЛР. Таким чином, надалі модель слід переглянути для
можливості встановлення результату окремо лише для даної підгрупи.
Остаточний рівень результатів призначення бедаквіліну визначений як «дуже
низький». Через високу кількість неточностей та опосередкованість даних
кількість членів ЕГ, які вважали доцільним поставити «низьку» оцінку була
невеликою. Більшість членів ЕГ дійшли згоди про відповідність якості доказів
«дуже низькому» рівню, оскільки зафіксовано високий ризик системної похибки.
ЕГ не змогла знайти консенсусу про загальне співвідношення можливої шкоди
та переваг призначення препарату, тому було вирішено провести голосування
(спостерігачі та консультанти з технічних ресурсів участі не брали). Отримані
наступні результати: 10 голосів за більшу кількість переваг; 4 голоси – за більший
ризик шкоди; 2 людини утрималися (включаючи голову ЕГ).
Рекомендації Експертної групи
В якості тимчасових настанов ЕГ визначила, що бедаквілін може бути
призначений дорослим хворим на ТБ-МЛР разом з іншими рекомендованими
ВООЗ схемами лікування за наступних умов (умовна рекомендація, дуже низька
достовірність оцінок ефективності препарату (тобто якість результатів)):
• за неможливості призначення ефективної схеми лікування, що, згідно
13. Короткий огляд
9
рекомендацій ВООЗ містить чотири препарати другого ряду та піразинамід;
• за наявності документального підтвердження множинної лікарської стійкості
та резистентності до будь-якого препарату групи фторхінолонів.
Також ЕГ рекомендує:
• пацієнти мають бути належним чином проінформовані перед прийняттям
рішень про лікування;
• через відсутність або обмеженість даних призначення препарату бедаквілін
слід з обережністю застосовувати у хворих з ВІЛ-інфекцією, деякими супутніми
захворюваннями (наприклад, цукровим діабетом), у разі вживання алкоголю
або наркотичних речовин;
• максимальний період застосування бедаквіліну складає 6 місяців в
рекомендованому дозуванні (400 мг на день перші 2 тижні, після чого 200 мг
три рази на тиждень протягом решти 22 тижнів);
• бедаквілін не можна призначати в якості монотерапії за відсутності режиму
лікування;
• дуже важливо перед початком лікування проводити базове дослідження і
подальший моніторинг подовження інтервалуQT, а також можливий розвиток
аритмії.
• виконувати клінічне спостереження та контролювати супутні захворювання
(особливо патології серця та печінки);
• на рівні країни посилена спонтанна звітність про появу побічних ефектів; в
групах пацієнтів, що отримують даний препарат, встановлений активний
фармаконагляд.
• за відсутності специфічного тесту на чутливість до лікарських препаратів,
дослідження стійкості до бедаквіліну слід проводити шляхом визначення
мінімальної інгібуючої концентрації (МІК).
• резистентність до інших протитуберкульозних препаратів необхідно
контролювати згідно рекомендацій ВООЗ.
За висновками ЕГ, перегляд тимчасових рекомендацій слід також виконати у 2015
році або раніше за наявності нових суттєвих даних про безпеку, токсичність та/
або ефективність бедаквіліну. ЕГ також визначила ряд науково-дослідних тем
для розробки майбутніх рекомендацій по призначенню бедаквіліну.
Тимчасові рекомендації ВООЗ
Проаналізувавши наведені вище оцінки доказів дослідження та рекомендації
ЕГ, ВООЗ вважає, що бедаквілін можна вводити до рекомендованих ВООЗ
режимів лікування дорослих пацієнтів з легеневою формою ТБ-МЛР (це
умовна рекомендація через дуже низьку достовірність оцінок ефективності
препарату). Враховуючи обмеженість даних про бедаквілін та його призначення
у різних клінічних ситуаціях для безпечного та ефективного застосування
препарату слід дотримуватися відповідних запобіжних заходів. Країнам
рекомендується використовувати поетапний підхід введення бедаквіліну
у клінічну практику. Найкраще це робити через спостережні когорти, де
дотримуються усіх необхідних заходів. ВООЗ рекомендує вводити бедаквілін
до схем терапії дорослих хворих на ТБ-МЛР за умови відповідності наступним
критеріям:
14. Короткий огляд
10
1. Лікування призначається за умови суворого моніторингу стану здоров’я
пацієнта, дотримуючись при цьому кращих досягнень клінічної практики
для забезпечення оптимальної ефективності та безпеки дії препарату.
Враховуючи факт, що висновки Фази ІІб дослідження свідчать про підвищену
смертність в групах бедаквіліну порівняно с групами плацебо, а також те, що
результати Фази ІІІ очікуються лише через декілька років, вкрай важливо для
безпечної дії препарату призначати його під ретельним медичним контролем.
Рекомендовано дотримуватися наступних вимог:
a) призначати раціональні схеми лікування із супутнім веденням необхідних
протоколів, у тому числі підтвердження суворої відповідності хворого
показанням до застосування препарату, підписання форми інформованої
згоди та чітким визначенням функцій і обов’язків усіх медичних працівників,
які беруть участь в лікувальному процесі. У протоколах лікування
можлива реєстрація основних даних про мінливість ефективності та
безпеки препарату. Проблеми безпеки найкраще вирішувати за допомогою
методу групового моніторингу явищ, який застосовується для здійснення
активного фармаконагляду. Впровадження електронних систем сприятиме
ефективному управлінню даними та формуванню ключових показників.
b) До початку лікування протоколи терапії бажано надати для затвердження
до відповідних національних етичних комітетів країни.
c) Нагляд за програмами лікування та управління переважно здійснюють
незалежні групи експертів з охорони здоров’я та клінічного менеджменту –
наприклад, національна консультативна група з ТБ-МЛР.
2. Відповідність пацієнта критеріям включення до лікування. Згідно діючих
рекомендацій, бедаквілін призначають дорослим пацієнтам (від 18 років),
що страждають на захворювання легень. Через вкрай обмежені дані щодо
ефективності та безпеки препарату, бедаквілін слід з особливою обережністю
застосовувати в осіб старше 65 років і ВІЛ-інфікованих. Не рекомендується
призначення вагітним жінкам та дітям у зв’язку з відсутністю доказів безпеки і
ефективності препарату у таких хворих. Пацієнти з винятково позалегеневим
захворюванням не були залучені у дослідження, тому бедаквілін в осіб
з позалегеневим ТБ можна використовувати, спираючись на результати
випробування пацієнтів з легеневим ТБ.
3. Підписання форми інформованої згоди. Медичний працівник має
впевнитися, що пацієнт: 1. інформований про нові властивості бедаквіліну;
2. розуміє причину пропозиції включення препарату до лікувальної терапії;
3. усвідомлює переваги призначення препарату та його потенційну шкідливу
дію. Крім того, медичні співробітники мають отримати згоду хворого на
включення бедаквіліну у призначений режим лікування. Інформована згода
повинна бути задокументована на папері та підписана пацієнтом. Такий
процес застосовують до всіх випадків призначення бедаквіліну, включаючи
програми застосування незареєстрованого препарату при тяжких патологіях.
4. Дотримання принципів складання рекомендованих ВООЗ схем лікування
ТБ-МЛР. Беручи до уваги існуючу невизначеність стосовно ефективності
та безпеки бедаквіліну слід з обережністю складати схеми лікування ТБ-
МЛР з використанням стандартних препаратів другої лінії. Також необхідно
враховувати недоліки традиційного тестування чутливості до лікарських
15. Короткий огляд
11
засобів (ЧЛЗ) протитуберкульозної терапії другої лінії: ЧЛЗ препаратів
другої лінії вважається точним та відтворюваним лише для фторхінолонів,
аміноглікозидів (канаміцин, амікацин) і капреоміцину (поліпептиду).
a) Рекомендований ВООЗ режим лікування зазвичай складається принаймні з
піразинаміду та чотирьох ефективних препаратів другої лінії (визначених на
основі тестування чутливості до лікарських засобів (ЧЛЗ), їх попереднього
використання чи даних епіднагляду за розвитком резистентності до
препарату): фторхінолону (переважно останнього покоління) – ін’єкційного
препарату другої лінії, двох бактеріостатичних препаратів, переважно
протионаміду або етіонаміду, та п-аміносаліцилової кислоти. Бедаквілін
призначають за неможливості застосування вказаного вище режиму, якщо:
i. виявлена резистентність до одного з препаратів in vitro (див. b та c
нижче);
ii. в анамнезі відомі прояви побічних реакцій, погана переносимість
або протипоказання до будь-якого компоненту комбінованої схеми
лікування; або
iii. відсутність або нестача одного з лікарських засобів.
b) Існує стурбованість стосовно хворих на ТБ-МЛР з наявністю стійких штамів
до фторхінолонів та ін’єкційних лікарських засобів другої лінії (канаміцин,
амікацин, капреоміцин), враховуючи, що це є два найефективніші класи
препаратів. В такому разі бедаквілін може мати вирішальну роль у посиленні
режиму лікування, де ефективними будуть мінімум чотири препарати.
Таким чином, попереджається розвиток додаткової резистентності та
прогресування хвороби до ШЛС-ТБ.
c) Враховуючи обмежений досвід застосування бедаквіліну у хворих на ТБ-
МЛР, в багатьох ситуаціях можуть виникати обмеження під час складання
ефективного режиму лікування. У пацієнтів стійких до обох класів
ін’єкційних препаратів та фторхінолонів (тобто, ШЛС-ТБ), призначення
бедаквіліну може зменшити необхідність застосування препаратів
5-ої групи, так як деякі з них мають недоведену протитуберкульозну
дію, значну токсичність та високу вартість5. Бедаквілін застосовують у
комбінації або замість лікарських засобів 5-ої групи. У таких випадках
слід проявляти особливу обережність, оскільки існує ризик потенційної
взаємодії препаратів, включаючи синергічний кардіотоксичний вплив на
пролонгацію інтервалу QT, який вимагає ретельного моніторингу ЕКГ.
d) Відповідно до загальних принципів терапії ТБ, бедаквілін не слід вводити
у схему лікування, де інші супутні препарати вважаються неефективними
або не демонструють позитивний вплив. Це означає, що бедаквілін не
призначають окремо до невдалого режиму. Препарат має бути введений
задовго до початку лікування.
e) Бедаквілін призначають виключно у рекомендованому виробником
дозуванні – 400 мг на день протягом перших двох тижнів, далі 200 мг три
рази на тиждень з щонайменше 48-годинним проміжком між прийомами.
Максимальна тривалість лікування – 24 тижні. Існуючі дані доводять, що
бедаквілін краще поглинається під час їжі.
5 Препарати 5-ої групи належать до різних груп медичних препаратів та не рекомендовані
ВООЗ для регулярного використання у хворих на стійкий до лікарських засобів туберкульоз.
16. Короткий огляд
12
5. Фармаконагляд, належна терапія побічних явищ та профілактика взаємодії
лікарських засобів.
a) Для раннього виявлення та своєчасного звітування про випадок прояву
побічних реакцій застосовують активні методи фармаконагляду, наприклад,
«груповий моніторинг явищ». Також про будь-який побічний ефект
асоційований з призначенням бедаквіліну повідомляють до національного
центру фармаконагляду в рамках механізму спонтанної звітності в країні.
Як і при застосуванні інших препаратів режиму лікування ТБ-МЛР, хворий
має повідомляти медичним працівникам про будь-які небажані явища під
час прийому бедаквіліну. У таких випадках слід вжити негайних засобів для
надання хворому медичної допомоги.
b) Під час введення бедаквіліну у схему лікування існує ризик його взаємодії з
іншими препаратами та виникнення адитивних або синергічних побічних
явищ. Призначення бедаквіліну з лікарськими засобами другої лінії, такими
як клофазимін та моксифлоксацин, може збільшувати ймовірність розвитку
кардіотоксичності. Таким чином, під час введення препарату до режиму
лікування ТБ-МЛР необхідно обов’язково проводити моніторинг серцевої
аритмії або пролонгації інтервалу QT (за допомогою ЕКГ), порушень функції
печінки, ниркової недостатності та інших станів, зазначених в інструкції до
медичного препарату.
c) Слід з обережністю призначати бедаквілін разом із препаратами, що можуть
пригнічувати функцію печінки (наприклад, кетоконазолом або лопінавіром/
ритонавіром, які впливають на фермент CYP3A4), так як існує можливість
збільшення концентрації бедаквіліну та прояву реакцій інтоксикації;
також з препаратами, які індукують функцію печінки (наприклад, вплив
рифампіцину нафермент CYP3A4) через можливе зниження концентрації
бедаквіліну до субтерапевтичного рівня та зниження ефективності його
дії. Таким чином, призначення антиретровірусної терапії (АРТ) для ВІЛ-
інфікованих хворих, що отримуватимуть бедаквілін як частину лікування
ТБ-МЛР, необхідно виконувати в тісній співпраці лікарів-клініцистів ВІЛ
та фахівців АРТ.
d) Бедаквілін також слід з обережністю застосовувати у хворих що мають
супутні захворювання, які можуть прогресувати або загострюватись
внаслідок прийому препарату. На даний момент відсутні дані ефективності
та безпеки призначення бедаквіліну у пацієнтів з цукровим діабетом,
порушенням функції печінки та/або нирок, злоякісними утвореннями,
алкогольною та наркотичною залежністю. Тому, перед початком лікування
слід проводити ретельне обстеження хворих для можливого виявлення
даних захворювань.
ВООЗ наполегливо рекомендує прискорити проведення досліджень Фази
ІІІ з метою одержання більш обґрунтованої доказової бази для майбутнього
керівництва з використання бедаквіліну. ВООЗ також наполягає на розробці
точних та відтворюваних методів ЧЛЗ для бедаквіліну та інших медичних
препаратів другої лінії.
17. Перелік скорочень
13
Перелік скорочень
ПЕ Побічний ефект
АРТ Антиретровірусна терапія
ФР Фонова терапія
ЛВ Лікарська взаємодія
ДЕІ Декларація про економічні інтереси
ЧЛЗ Тестування чутливості до лікарських засобів
ЕКГ Електрокардіограма
ЕГ Експертна група
НПС Незалежна перевірочна комісія
GRADE Робоча група з розробки, проведення оцінки та експертизи
обґрунтованості клінічних рекомендацій
КОР Комітет з оцінки рекомендацій
ВІЛ Вірус імунодефіциту людини
ITT Вибірка всіх хворих, що почала отримувати лікування
ТБ-МЛР Туберкульоз з множинною лікарською резистентністю
МІК Мінімальна інгібуюча концентрація
mITT Модифікована вибірка хворих, що почали отримувати лікування
НПБТ Національна програма боротьби з туберкульозом
пВІЛ Пацієнти, що живуть з ВІЛ
ПМЛРТ Програмний менеджмент туберкульозу з лікарською
резистентністю
СТКГБ-ТБ Стратегічна та технічна консультативна група по боротьбі з
туберкульозом
ТБ Туберкульоз
АМРСША Агентство з міжнародного розвитку США
US-FDA Управління з контролю якості харчових продуктів та лікарських
засобів США
ШЛС-ТБ Туберкульоз з широкою лікарською стійкістю
ВООЗ Всесвітня організація охорони здоров’я
18. Попереднє керівництво
14
Попереднє керівництво
Використання бедаквіліну у лікуванні туберкульозу
с множинною лікарською стійкістю
1. Передумови
Поява лікарської стійкості є серйозною загрозою для глобального лікування
та контролю туберкульозу (ТБ). За оцінками Всесвітньої організації охорони
здоров’я (ВООЗ) щороку в світі виникає близько півмільйона випадків ТБ-
МЛР (тобто, стійкого щонайменше до рифампіцину та ізоніазиду)6. До ВООЗ
надійшла інформація про менше ніж 20% з них, в основному через наявність
критичних прогалин у можливостях лікування та діагностики ТБ в більшості
країн. Крім того, на даний момент вже 84 країни повідомили про хоча б один
випадок туберкульозу з широкою лікарською стійкістю (ШЛС-ТБ) – форма
захворювання, яка стійка до чотирьох основних протитуберкульозних
препаратів (рифампіцин, ізоніазид, фторхінолони та ін’єкційні засоби другої
лінії) та має високий рівень смертності, особливо серед пацієнтів із супутнім
вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ).
Глобальна розробка нових, швидких тестів для виявлення чутливості до
лікарського засобу (наприклад, тест Xpert MTB/RIF) викликає зростання рівня
лікування хворих на ТБ-МЛР. Сучасні схеми лікування лікарсько-стійкого
туберкульозу є далекими від задовільних. У той час як більшість хворих
на чутливий туберкульоз зазвичай можна успішно лікувати за допомогою
6-місячного курсу лікування , більшість випадків ТБ-МЛР потребують терапії
протягом 20 місяців або більше з щоденним призначенням препаратів значно
токсичніших, ніж ті, що застосовуються для лікування чутливого ТБ. Серед
пацієнтів, які по всьому світу розпочали лікування у 2009 році, лише 48%
досягли успішного результату терапії. Спостерігалася висока частота смертності
(15%) та втрата зв’язку із хворими для спостереження (28%), що, окрім інших
причин, пов’язане із розвитком побічних явищ після введення препаратів7. У
підгрупі з 200 хворих у 14 країнах світу, що страждали на туберкульоз з широкою
лікарською стійкістю (ШЛС-ТБ), успішно завершили лікування лише 33%, 26%
хворих померли. Тому, для зменшення рівня смертності та страждань хворих
необхідна розробка нових препаратів для побудови кращих, безпечніших,
коротших, менш токсичних та дешевших схем медикаментозного лікування
даної хвороби.
6 Всесвітній контроль за туберкульозом: звіт ВООЗ 2010 (ВООЗ/HTM/TБ/2010.7). Женева,
Всесвітня організація охорони здоров’я, 2010.
7 Всесвітній контроль за туберкульозом: звіт ВООЗ 2012 (ВООЗ/HTM/TБ/2012.6). Женева,
Всесвітня організація охорони здоров’я, 2012.
19. Попереднє керівництво
15
За останні десять років спостерігається значний прогрес в розробці ліків
проти туберкульозу. Нові препарати для терапії ТБ-МЛР вступають до Фази
ІІІ клінічних досліджень ефективності. Одним з таких препаратів є бедаквілін,
якому нещодавно (грудень 2012 року) на основі даних Фази ІІв випробування
було надане прискорене схвалення Управлінням з контролю якості харчових
продуктів та лікарських засобів США (FDA). Подібні заяви також подані на
розгляд до інших національних регулюючих органів по всьому світу. В даний час
ці документи проходять оцінку за процедурами «прискореного» або «умовного»
затвердження на основі попередніх даних Фази ІІб дослідження. Від деяких
держав-членів ВООЗ до організації надійшов запит про видання проміжного
керівництва щодо застосування бедаквіліну у рамках терапії ТБ-МЛР.
З цих причин ВООЗ ініціювала скликання Експертної групи (ЕГ) з 29 по 30 січня
2013 року у Женеві, Швейцарія, з метою оцінки всіх наявних даних ефективності
та безпеки застосування нового препарату для лікування ТБ-МЛР, а також
визначення доцільності створення тимчасових рекомендацій для призначення
бедаквіліну у рамках терапії ТБ-МЛР.
Слід визнати, що розробка рекомендацій по призначенню нового лікарського
препарату проти ТБ на основі даних Фази ІІв клінічного дослідження є новим
досвідом для ВООЗ. Тимчасове керівництво несе відповідальність лише за
специфічні рекомендації до застосування медичного препарату, які створені
згідно з існуючими обмеженими даними. Після появи основних результатів
ефективності та безпеки лікарської речовини, ВООЗ необхідно переглянути,
змінити або оновити тимчасові рекомендації. Слід в найкоротші терміни
прискорити завершення Фази ІІІ дослідження та своєчасно виконати аналіз
даних стосовно призначення препарату. Також необхідно зазначити, що за
відсутності тимчасового керівництва ВООЗ неконтрольоване та безвідповідальне
застосування препарату може негативно впливати на загальні зусилля по
лікуванню та контролю ТБ – потенційно спонукати появу резистентності до
бедаквіліну. Таким чином, може бути втрачена можливість успішного лікування
першим за останні 40 років новим хіміотерапевтичним препаратом проти ТБ.
2. Основна мета та цільова аудиторія
2.1 Мета
Загальною метою даного керівництва є надання проміжних принципів
використання бедаквіліну – нового препарату для лікування ТБ-МЛР, небезпечної
для життя форми туберкульозу, у комбінації з іншими рекомендованими ВООЗ
схемами терапії ТБ-МЛР. Також окреслюється необхідне лікування та умови
використання даного препарату, зокрема критерії відбору хворих, заходи
безпеки та застереження, оскільки дані Фази ІІІ клінічного дослідження для
бедаквіліну ще не доступні.
20. Попереднє керівництво
16
На сьогоднішній момент вже опубліковані рекомендації ВООЗ щодо програмного
менеджменту туберкульозу з лікарською резистентністю (ПМТЛР) і даний
документ слід розглядати сумісно з цим керівництвом8,9.
Також даний документ необхідно вивчати в поєднанні з докладними висновками
звіту наради ЕГ. Проміжні рекомендації позиціонують бедаквілін в рамках
існуючих принципів лікування ТБ-МЛР – згідно з настановами ВООЗ, лікарський
препарат не можна використовувати у вигляді монотерапії або додавати до
впровадженої схеми лікування ТБ-МЛР.
Інструкція та інструменти для практичної реалізації проміжних рекомендацій в
програмному контексті будуть надані у наступних публікаціях ВООЗ.
Перегляд цього керівництва заплановано на 2015 рік або раніше у випадку
появи суттєвих змін. Очікується, що майбутній перегляд та можливе уточнення
проміжних рекомендацій буде залежати від часу появи даних запланованої Фази
ІІІ дослідження та країн, що першими застосовують новий препарат.
2.2 Цільова аудиторія
Керівництво в першу чергу адресоване національним програмам боротьби
з туберкульозом (НПБТ), громадським закладам охорони здоров’я, іншим
громадським та приватним партнерам, які беруть участь у плануванні,
впровадженні заходів контролю та моніторингу ТБ-МЛР. Принципи та
рекомендації документу також стосуються лікарів-клініцистів, технічних
експертів, лаборантів, менеджерів по закупівлях лікарських препаратів,
співробітників сфери надання послуг, відповідальних урядових чиновників та
інших виконавчих партнерів, що залучені у покращенні якості сервісу ТБ-МЛР
на рівні країни. Дане керівництво може бути корисним особам, які відповідальні
за планування програм, бюджету, збір ресурсів для проведення діагностики ТБ-
МЛР.
3. Процес розробки рекомендацій
Розробка керівництва виконана зі строгим дотриманням положень Комітету
з оцінки рекомендацій (КОР). Координаційна група з розробки рекомендацій
ВООЗ (див. Додаток 1) разом із головою ЕГ (див. нижче) визначали області, які
вимагають синтезу доказів.
3.1. Зібрання Експертної групи
З 29 по 30 січня 2013 року ВООЗ/Стоп ТБ провів скликання Експертної групи (ЕГ)
з метою оцінки всіх наявних даних про бедаквілін та обговорення можливості
видання тимчасових рекомендацій стосовно його застосування. Експертну
групу складали (Додаток 2) дослідники, епідеміологи, кінцеві споживачі (лікарі-
8 Рекомендації з програмного менеджменту туберкульозу з лікарською резистентністю,
Термінова редакція 2008. (ВООЗ/HTM/TБ/2008.402). Женева, Всесвітня організація охорони
здоров’я, 2008.
9 Рекомендації з програмного менеджменту туберкульозу з лікарською резистентністю, редакція
2011. Женева, Всесвітня організація охорони здоров’я, 2011.
21. Попереднє керівництво
17
клініцисти та учасники НПКТ (Національної програми з контролю ТБ)),
представники громадськості та експерти доказового синтезу. Після зібрання
ЕГ було проведено низку заходів під керівництвом клінічного епідеміолога/
методиста з експертним знаннями та великим досвідом у синтезі доказів та
розробці рекомендацій.
Загальна мета зібрання ЕГ була оцінити додаткові переваги бедаквіліну у
лікуванні ТБ-МЛР та, за необхідності, надати рекомендації ВООЗ для включення
у тимчасове керівництво країнам, що його використовуватимуть у поєднанні з
іншими другорядними препаратами для терапії ТБ-МЛР.
Конкретні цілі:
1. Оцінити ефективність та безпеку бедаквіліну у поєднанні з іншими поточними
рекомендованими ВООЗ схемами лікування ТБ-МЛР.
2. Оцінити баланс між перевагами та недоліками препарату, його рентабельність,
уподобання та запити пацієнта і постачальника, а також можливість введення
бедаквіліну до програм ТБ-МЛР.
3. За необхідністю надання рекомендацій щодо призначення препарату у рамках
рекомендованих ВООЗ схем лікування ТБ-МЛР з урахуванням застережень
та обмежень потенційного використання нового лікарського засобу, для якого
ще відсутні дані Фази ІІІ клінічного дослідження.
3.2. Менеджмент конфлікту інтересів
Політика ВООЗ стосовно конфлікту інтересів розроблена та впроваджена
сумісно з юридичним відділом ВООЗ. Кожен член ЕГ мав заповнити Декларацію
про економічні інтереси (ДЕІ) до моменту підтвердження їх запрошення та
розкриття даних за договорами про нерозголошення. Усі форми декларацій були
переглянуті юридичним відділом ВООЗ та Комітетом з оцінки рекомендацій
(КОР) до початку зібрання ЕГ. Особливу увагу приділено потенційним конфліктам
інтересів, що стосувалися оцінки доказів, створення рекомендацій та процесу
незалежного рецензування. Також визначалися фінансові та інтелектуальні
інтереси. До ЕГ не включалися фізичні, юридичні особи або комітети, які брали
участь у клінічному випробуванні виробника бедаквіліну (наприклад, керівний
комітет, група з моніторингу даних, науково-консультативна рада), навіть якщо
вони не отримали винагороди, а також особи, що раніше були залучені у розробці
та тестуванні бедаквіліну або іншого конкурентного препарату.
На початку зібрання положення ДЕІ були узагальнені секретаріатом
Департаменту ВООЗ/Стоп ТБ. Стислий виклад наведений у Додатку 4.
Консультанти з технічних ресурсів брали участь у засіданні, надавали специфічну
інформацію стосовно обраних технічних питань, але не були залучені до
процесу прийняття рішень чи підготовки фактичних рекомендацій. Спостерігачі
запрошувались на зібрання лише на запит Голови групи і не брали участі у
створенні рекомендацій. Усі учасники підписали згоду про нерозголошення
конфіденційної інформації та були попереджені про необхідність збереження
таємності матеріалів до повного завершення процесу ВООЗ.
22. Попереднє керівництво
18
3.3. Огляд доказів
Проведений огляд існуючих даних доклінічної та клінічної розробки препарату
з метою оцінки його ефективності, безпеки та переносимості10. Інформація
доповнена результатами моделювання оцінки потенційної економічної
ефективності бедаквіліну. Також були обговорені питання, які слід залучати
у майбутні дослідження. Крім того, виробник препарату надав підсумкові
документи, які містять ключові докази обґрунтованості концепції Фази ІІб
дослідження (що не були доступні під час огляду FDA).
Незалежний консультант здійснив огляд та синтезував усі наявні дані в
комплексний документ, який було поширено серед членів ЕГ, та підготував
проект таблиць доказів GRADE11, котрі також розглянула ЕГ.
Щоб відповідати вимогам діючих стандартів щодо оцінки доказів під час
створення рекомендацій, для розробки даного керівництва використовували
впроваджену ВООЗ систему GRADE12. Система GRADE дозволяє оцінити
якість доказів та доцільність рекомендацій, а також забезпечити прозорий
та всеосяжний процес розробки рекомендацій. Група GRADE вивчає вплив
окремого медичного втручання на успішність лікування хворого та узагальнення
результатів для цільової популяції, враховуючи застосовану схему та спосіб
прямого чи непрямого порівняння.
Під час консультацій з ЕГ ВООЗ було поставлено попереднє питання PICO
(популяція/втручання/порівняння/результат): «Чи допоможе призначення
бедаквіліну у фоновому режимі згідно рекомендацій ВООЗ безпечно поліпшити
результат лікування хворих на ТБ-МЛР?»
Для оцінки результатів лікування ЕГ визначила наступні критерії:
1. Успішний результат лікування наприкінці клінічного дослідження – 120
тижнів.
2. Випадки серйозних побічних ефектів протягом фази 24-тижневого
досліджуваного лікування.
3. Смертність.
4. Період конверсії культури більше ніж 24 тижні.
5. Конверсія культури за 24 тижні.
6. Придбання стійкості до препаратів другого ряду (фторхінолонів,
аміноглікозидів та капреоміцину) за 72 тижні.
На першому етапі експерти оцінювали якість доказів для кожного критерію
згідно наступних характеристик:
10 Дані доступні за посиланням: http://www.fda.gov/AdvisoryCommittees/
CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Anti-InfectiveDrugsAdvisoryCommittee/ucm293600.htm
11 GRADE: Робоча група з розробки, проведення оцінки та експертизи обґрунтованості клінічних
рекомендацій (www.gradeworkinggroup.org).
12 Довідник з розробки рекомендацій ВООЗ, 2012. Женева, Всесвітня організація охорони здоров’я,
2012 Доступний за посиланням: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/75146/1/9789241548441_
eng.pdf
