2. Сравнительная геномика
• Comparative genomics is the study of the
relationship of genome structure and function
across different biological species or strains.
• Поиск сходств и различий
• A human shares 50% of his genes with a banana
• Humans share 23% of their genes with Yeast
3. Для чего
• Изучение эволюционных событий и
объяснение механизмов эволюции геномов
• Поиск генов
• Поиск некодирующих функциональных
элементов генома
• Изучение функций генов и некодирующих
участков
10. Выравнивание последовательностей
геномов
Основная задача – нахождение минимального набора фрагментов
последовательностей, которые гомологичны и коллинеарны друг другу
• Поиск сегментов, произошедших от общего предка
• Отслеживание эволюционных событий в геноме
12. Реаннотация геномов
• Идентификация новых генов
Выявление негативной селекции на некодирующих
участках позволило обнаружить ряд генов малых РНК
13. Реаннотация геномов
• Идентификация регуляторных
последовательностей
CNE – conserved noncoding element
Могут быть как консервативные, так и вариабильные регуляторные элементы
21. Гомологи
– Гены, обладающие эволюционным родством и
сходными последовательностями
• Паралоги – гомологичные гены в одном
геноме, возникшие в результате дупликации
• Ортологи – гомологичные гены разных видов,
произошедшие от общего предшественника и
передавались вертикально при эвоюции
28. Хромосомные перестройки
• Инверсии, транслокации характерны для
эволюции млекопитающих
• Формирование неоцентромеры – изменение
положение центромеры в хромосоме
31. Определение пола
• Генное
• Хромосомное
– самки гомогаметны, самцы гетерогаметны (XY или XO)
– самцы гетерогаметны, самки гомогаметны (ZW или ZO)
• Гапло-диплоидное
• Средовое
32. Гетерогаметный пол
Хромосома определяющая пол (Y, W), как правило,
отличается маленьким размером, малым количеством
генов, большим количеством повторов
Человек:
• Х-хромосома – 900 белок-кодирующих генов, 155 Mb
• Y-хромосома – 80 белок-колирующих генов (30
уникальных), 59 Mb
• Рекомбинация между Х и Y в мейозе происходит только в
идентичных прителомерных областях (псевдоаутосомные
регионы)
33. Х и Y хромосомы человека
MSY – male-specific region on the Y chromosome.
Gametologs – гомологичные гены Х и Y хромосом вне
псевдоаутосомных регионов. В Y хромосоме
несколько таких генов стало псевдогенами.
SRY и SOX3 изначально произошли от одного гена, но
отличаются довольно сильно.
35. Х и Y хромосомы произошли от пары аутосом
1. Появление testis-determining factor (TDF)
2. Рекомбинация подавляется инверсией
3. Дальнейшая дивергенция из-за отсутствия
рекомбинации и накопления мутаций
Ген SRY произошел от гена SOX3
39. Наше место на эволюционном древе
• Филогенез – эволюционные отношения между
организмами
• Классический подход основан на анатомических и
морфологических признаках
• Молекулярная филогенетика использует
сравнение нуклеотидных и аминокислотных
последовательностей
• Изначально использовалось небольшое
количество локусов
• Филогеномика использует знания о полных
последовательностях геномов
41. Построение эволюционных деревьев
• Строятся исходя из гомологии анализируемых
последовательностей нуклеиновых кислот или белков
Branches & Nodes
A – unrooted tree
B – rooted tree (cladogram)
43. Другие методы
• Варианты distance matrix
– Neighbor relation
– Neighbor joining (учитывает отличия в скорости
эволюции)
• Maximum-parsimony – поиск дерева с
минимальным количеством эволюционных
шагов
• Maximum-likelihood – поиск оптимального
дерева из всех возможных вариантов
• Эвристические методы (для большого объема
данных)
48. G-value paradox
Возможные объяснения:
• Недавние полногеномные дупликации
• Необходимость адаптироваться к различным условиям
• Усложнение на уровне регуляции
49. Усложнение на уровне регуляции
• Альтернативный спласинг
• Некодирующая (регуляторная) ДНК
53. Гены эмбрионального развития крайне
консервативны
Дупликация Hox генов не происходила на протяжении сотен миллионов лет
54. Cis-regulatory elements (CRE)
• CRE отвечают за экспрессию генов в определенных тканях и/или в
определенное время
• Новые CRE → новые функции гена
Pax6 – транскрипционный фактор, отвечающий за развитие отделов мозга, ЦНС, глаз
Rhodopsin – мишень Pax6, выполняет одну функцию (фоторецептор в глазу)
55. Эволюция CRE
• Мутации в существующих CRE
• Транспозиция
Около 10.000 транспозонов человека эволюционировали под сильным действием отбора
57. Что делает человека человеком?
В эволюции приматов активно образовывались ретрогены
58. Что делает человека человеком?
• Человек и шимпанзе разошлись 5-7 млн лет назад
• Отличия в последовательности ДНК: 1,2% (замены),
3% (инсерции и делеции), > 1500 инверсий
• Различия в количестве копий генов, повторов
• Инактивация рядя генов у человека
59. Что делает человека человеком?
• Некоторые гены подвергались позитивной селекции
Фрагмент белка FOXP2
60. Выводы
• Сравнительная геномика позволяет конструировать
молекулярные филогенетические деревья, прослеживать
эволюцию геномов.
• Сравнительная геномика помогает идентифицировать
гены, а также функциональные некодирующие элементы.
• Функционально важные элементы более консервативны и
мутации в них, как правило, подвергаются негативному
отбору, но некоторые мутации могут подвергаться
позитивному отбору.
• Перетасовка и дупликация экзонов в белок-кодирующих
генах увеличивает генетическое разнообразие.
Транспозоны при перемещении могут становиться новыми
экзонами или регуляторными последовательностями.
• Эволюция может происходить также за счет дупликации
генов или целых геномов. Дуплицированные гены
дивергируют в ходе эволюции.
61. Выводы
• В ходе эволюции млекопитающих происходили
крупные хромосомные перестройки. Часто
появлялись химерные гены. Половые
хромосомы исключение.
• Вариации в регуляторных областях также играют
важную роль в эволюции и усложнении
строения организмов
• Различия между геномом человека и близкими
видами минимальны. Очень мало специфичных
для человека генов. Многие быстро
эволюционирующие регионы генома человека
относятся к регулятроным элементам и
нетранслируемым РНК.
