Sinh hoc edu-vn-giao-trinh-duoc-ly

3,266 views
3,139 views

Published on

0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total views
3,266
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
2
Actions
Shares
0
Downloads
99
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Sinh hoc edu-vn-giao-trinh-duoc-ly

  1. 1. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn MUÏC LUÏC TÖÏ ÑOÄNG CHÖÔNG I. MÔÛ ÑAÀU .......................................................................................................... 3 1.1. Giôùi thieäu moân hoïc ....................................................................................................... 3 1.2. Döôïc ñoäng hoïc ............................................................................................................... 4 1.2.1. Söï haáp thu...............................................................................................................5 1.2.2. Phaân boá ................................................................................................................. 11 1.2.3. Chuyeån hoùa (bieán ñoåi sinh hoïc) ........................................................................... 13 1.2.4. Baøi thaûi ................................................................................................................. 13 1.3. Döôïc löïc hoïc ................................................................................................................ 16 1.3.1. Receptor (nôi tieáp nhaän, ñieåm ñích) .................................................................... 16 1.3.2. Caùc caùch taùc duïng cuûa thuoác ................................................................................ 18 1.3.3. Töông taùc giöõa hai döôïc phaåm (thuoác) ................................................................ 18 1.4. Nhöõng yeáu toá aûnh höôûng ñeán taùc duïng cuûa döôïc phaåm ........................................ 20 1.4.1. Caùc yeáu toá beân trong cô theå ................................................................................. 20 1.4.2. Yeáu toá ngoaøi cô theå (lieân quan ñeán thuoác) .......................................................... 21 1.5. Thoâng tin veà moät loaïi thuoác ...................................................................................... 22 1.5.1. Teân thuoác.............................................................................................................. 22 1.5.2. Chæ ñònh vaø choáng chæ ñònh (indications vaø contraindications) ............................22 1.5.3. Lieàu löôïng vaø ñöôøng cung caáp (Dosage vaø Administration) ............................... 23 1.5.4. Daïng trình baøy (Presention) ................................................................................. 23 1.5.5. Baûo quaûn (storage) ............................................................................................... 23 1.5.6. Haïn duøng (expiration date) .................................................................................. 23 1.5.7. Thôøi gian ngöng thuoác (Withholding periods) ..................................................... 23 Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn
  2. 2. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn CHÖÔNG I DÖÔÏC LYÙ ÑAÏI CÖÔNG  Giôùi thieäu moân hoïc  Döôïc ñoäng hoïc  Döôïc löïc hoïc  Nhöõng yeáu toá aûnh höôûng ñeán taùc duïng cuûa döôïc phaåm  Thoâng tin veà moät loaïi thuoác Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn
  3. 3. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn 1 1.1. Chöông I. MÔÛ ÑAÀU Giôùi thieäu moân hoïc  Döôïc lyù hoïc (Pharmacology) laø moân hoïc nghieân cöùu veà nguyeân lyù vaø nhöõng qui luaät taùc ñoäng laãn nhau giöõa thuoác vôùi cô theå sinh vaät, ñeà caäp ñeán nhöõng kieán thöùc lòch söû, nguoàn goác, caáu truùc cuûa thuoác. Söï taùc ñoäng vaø cô cheá veà soá phaän cuûa thuoác trong cô theå, coâng duïng cuõng nhö tai bieán khi söû duïng thuoác, trong ñoù chia laøm 2 phaàn: - Döôïc ñoäng hoïc (pharmacokinetics): nghieân cöùu veà taùc ñoâïng cuûa cô theå ñoái vôùi thuoác hay soá phaän cuûa thuoác trong cô theå qua caùc quaù trình haáp thu, phaân boá, chuyeån hoùa vaø ñaøo thaûi. - Döôïc löïc hoïc (pharmacodynamics): nghieân cöùu veà taùc ñoäng cuûa thuoác ñoái vôùi cô theå veà maët tính chaát cöôøng ñoä vaø thôøi gian. Thuoác: laø nhöõng chaát (töï nhieân, toång hôïp hay baùn toång hôïp) khi ñöôïc ñöa vaøo cô theå sinh vaät seõ coù taùc ñoäng laøm thay ñoåi chöùc naêng cuûa cô theå. Söï thay ñoåi naøy coù theå laø höõu ích trong tröôøng hôïp ñieàu trò hoaëc coù theå gaây taùc haïi trong tröôøng hôïp ngoä ñoäc. Do ñoù ranh giôùi giöõa thöùc aên, thuoác vaø chaát ñoäc thöôøng khoâng roõ reät, noù phuï thuoäc nhieàu yeáu toá, trong ñoù yeáu toá lieàu löôïng laø quan troïng. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn
  4. 4. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn Lieàu duøng SINH KHAÛ DUÏNG Noàng ñoä thuoác trong tuaàn hoaøn PHAÂN PHOÁI Thuoác chuyeån hoùa vaø ñaøo thaûi HEÄ SOÁ THANH THAÛI DÖÔÏC ÑOÄNG HOÏC Thuoác chuyeån hoùa vaø ñaøo thaûi Noàng ñoä thuoác trong tuaàn hoaøn DÖÔÏC LÖÏC HOÏC Taùc ñoäng döôïc lyù Ñaùp öùng laâm saøng Hieäp löïc Ñoäc tính Söû duïng Hình 1.1 Sô ñoà bieåu dieãn caùc quaù trình döôïc löïc hoïc vaø döôïc ñoäng hoïc lieân quan tôùi taùc duïng thuoác 1.2. Döôïc ñoäng hoïc Döôïc ñoäng hoïc laø moân hoïc dieãn taû baèng toaùn hoïc veà toác ñoä vaø möùc ñoä haáp thu, phaân phoái vaø ñaøo thaûi cuûa thuoác trong cô theå. Moân hoïc naøy chuû yeáu laøm roõ moái lieân heä giöõa soá löôïng thuoác vaø laàn söû duïng thuoác, cöôøng ñoä vaø thôøi gian taùc ñoäng. Hieän nay coù chieàu höôùng taêng aùp duïng hieåu bieát veà döôïc ñoäng hoïc ñeå söû duïng thuoác treân laâm saøng, ñaëc bieät laø söï caù theå hoùa lieàu duøng. Sau ñaây laø 3 thoâng soá döôïc ñoäng quan troïng: 1. Heä soá thanh thaûi (clearance): Bieåu thò khaû naêng ñaøo thaûi thuoác cuûa cô theå. 2. Theå tích phaân phoái (volume distribution): Laø öôùc soá khoaûng bieåu kieán trong cô theå coù theå chöùa thuoác. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn
  5. 5. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn 3. Sinh khaû duïng (bioavailability): Laø tyû leä thuoác haáp thu vaøo heä tuaàn hoaøn so vôùi lieàu duøng. ÑÖÔØNG DUØNG THUOÁC Tónh maïch cöøa HAÁP THU VAØ PHAÂN PHOÁI Gan ÑÖÔØNG ÑAØO THAÛI Chaát chuyeån hoaù Thaän Nöôùc tieåu Ñöôøng maät Phaân Ruoät Da HUYEÁT TÖÔNG Tieâm tónh maïch Tieâm baép Daïng hít Söõa moà hoâi Cô Naõo Tieâm trong voû Söõa, tuyeán moà hoâi Dòch naõo tuyû Nhau thai Baøo thai Phoåi Khí thôû ra Hình 1.2 Caùc ñöôøng duøng thuoác vaø ñaøo thaûi thuoác chính 1.2.1. Söï haáp thu Ñònh nghóa: laø quaù trình döôïc phaåm thaám nhaäp vaøo noäi moâi tröôøng. Duø duøng ñöôøng cho thuoác naøo döôïc phaåm muoán ñeán caùc receptor ñeå phaùt sinh taùc ñoäng döôïc löïc thöôøng phaûi ñi qua moät hay nhieàu maøng teá baøo, do ñoù söï haáp thu thuoác phuï thuoäc baûn chaát cuûa maøng teá baøo.  Ñöôøng haáp thu qua da: Caáu taïo da: Töø ngoaøi vaøo trong coù 3 lôùp chính - Ñaëc bieät coù lôùp keratin (lôùp söøng) ôû ngoaøi cuøng. - Thöôïng bì: laø moâ lieân keát choáng ñôû goàm coù sôi collagen, sôïi ñaøn hoài, maïch maùu, sôïi thaàn kinh vaø caùc phaàn phuï nhö tuyeán moà hoâi, nang loâng. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn
  6. 6. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn - Haï bì: laø toå chöùc ñaëc bieät trôû thaønh moâ môõ. Lôùp söøng goàm teá baøo chaát coù baøo töông ñaõ hoaøn toaøn bò keratin hoaù. Caáu truùc cuûa lôùp naøy daøy ñaëc do söï gaén keát chaët cheõ giöõa caùc teá baøo. Lôùp söøng ñöôïc coi nhö haøng raøo che chôû raát toát cuûa da bôûi khoù bò thuyû giaûi bôûi caùc taùc nhaân nhö acid, base loaõng hay enzym.  Ñaëc ñieåm vaän chuyeån thuoác qua da - Lôùp söøng laø haøng raøo caûn trôû thuoác thaám qua da. - Haáp thu thuoác qua da phuï thuoäc heä soá phaân chia D/N cuûa thuoác Chaát tan trong lipid qua lôùp bieåu bì hoaëc tuyeán baû nang loâng, tuyeán moâ hoâi. Chaát khoâng tan trong lipid daïng nhuû töông qua tuyeán baû vaø tuyeán moà hoâi. Hình 1.2. sô ñoà caáu taïo da  Caùc yeáu toá aûnh höôûng ñeán söï haáp thu döôïc phaåm - Tính hoøa tan cuûa döôïc phaåm: thuoác ôû daïng dung dòch nöôùc deã haáp thu hôn dung dòch daàu, dung dòch daïng treo hoaëc daïng raén. Vì ôû daïng dung dòch nöôùc thuoác ñöôïc hoøa tan nhanh choùng vaøo pha nöôùc ôû nôi haáp thu. - Noàng ñoä döôïc phaåm taïi nôi haáp thu: noàng ñoä naøy caøng lôùn thì söï haáp thu caøng nhanh ñoái vôùi caùc thuoác qua maøng baèng caùch khueách taùn qua lôùp lipid. - pH nôi haáp thu: trong cô theå coù 2 nôi maø söï thay ñoåi pH raát lôùn, pH dòch vò 1,5 7, pH nöôùc tieåu 4,5 - 7,5. Ñoái vôùi acid raát yeáu nhö phenytoin vaø nhieàu barbiturat pKa > Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn
  7. 7. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn 7,5 chuû yeáu ôû daïng khoâng ion hoùa ôû taát caû moïi pH. Ñoù laø nhöõng acid maø söï haáp thu khoâng tuøy thuoäc pH. Acid coù pKa = 2,5-7,5, söï thay ñoåi pH laøm thay ñoåi tyû leä ion hoùa vaø khoâng ion hoùa, caùc acid naøy haáp thu deã trong moâi tröôøng acid. Caùc acid coù pKa< 2,5 thì phaàn khoâng ion hoùa raát thaáp neân söï haáp thu raát chaäm ngay caû trong moâi tröôøng acid. 1.2.1.1. Caùc phöông caùch vaän chuyeån (1) Vaän chuyeån thuï ñoäng (khueách taùn) - Thuoác töø nôi coù noàng ñoä cao khueách taùn ñeán nôi coù noàng ñoä thaáp, ñoù laø söï vaän chuyeån theo chieàu gradien noàng ñoä, khueách taùn thuaän doøng. Toác ñoä khueách taùn tyû leä thuaän vôùi gradien noàng ñoä 2 beân maøng vaø heä soá phaân ly lipid/nöôùc cuûa thuoác. Heä soá lipid khoâng ion hoaù/heä soá phaân phoái nöôùc caøng lôùn thì toác ñoä khueách taùn caøng nhanh cho ñeán khi ñaït traïng thaùi tónh, noàng ñoä thuoác töï do ôû 2 beân maøng teá baøo caân baèng. Ñoái vôùi nhöõng chaát ion hoùa, tuøy möùc ñoä ion hoùa cuûa caùc phaân töû thuoác vaø gradien noàng ñoä caùc ion, hieäu soá pH giöõa 2 beân maøng teá baøo seõ quyeát ñònh söï phaân phoái khoâng ñeàu cuûa thuoác ôû ñoù. - Nhöõng thuoác toan maïnh, kieàm yeáu hoaëc nhöõng chaát phaân cöïc maïnh nhö muoái amonium baäc IV raát khoù vöôït qua maøng teá baøo. Nhöõng chaát tan ñöôïc trong nöôùc coù löôïng phaân töû nhoû (<200MW) seõ theo nöôùc vaøo noäi baøo, qua khe, loã cuûa maøng teá baøo nhôø cô cheá khueách taùn thuï ñoäng. Thuûy ñoäng hoïc vaø nhöõng yeáu toá thaåm thaáu giuùp cho nöôùc qua maøng (ngoaïi tröø maïch maùu ôû khu vöïc thaàn kinh trung öông) ñoù laø cô cheá xuyeân maøng cuûa thuoác ôû mao maïch haàu heát caùc moâ trong cô theå. Luùc naøy toác ñoä xuyeân maøng khoâng phaûi do ñoä hoøa tan cuûa thuoác trong lipid hay ñoä pH maø do löu löôïng maùu ôû ñoù quyeát ñònh. - Chæ phuï thuoäc tính chaát hoùa lyù cuûa maøng vaø thuoác - Thuaän chieàu gradien noàng ñoä - Khoâng toán naêng löôïng Coù 3 caùch vaän chuyeån Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn
  8. 8. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn - Qua lôùp lipid cuûa maøng: thöôøng caùc chaát tan trong lipid, khoâng ion hoùa (khoâng phaân cöïc) deã qua hôn. - Qua loã cuûa maøng: tuøy thuoäc ñöôøng kính cuûa loã vaø troïng löôïng phaân töû cuûa thuoác. Ñöôøng kính naøy cuõng thay ñoåi tuøy töøng moâ. d mao maïch = 40 A0 Ví duï: d nôi khaùc = 4 A0 - Qua khe caùc teá baøo: khoaûng caùch giöõa caùc khe cuõng thay ñoåi tuøy moâ Ví duï: ôû maïch maùu > ôû ruoät > ôû moâ thaàn kinh (2) Vaän chuyeån chuû ñoäng (tích cöïc) Maøng teá baøo cung caáp chaát chuyeân chôû cho söï vaän chuyeån, neân coøn ñöôïc goïi laø vaän chuyeån chuyeân chôû. Vaän chuyeån tích cöïc coù caùc ñaëc ñieåm sau: tính choïn loïc cao, caïnh tranh vôùi chaát gioáng nhau, caàn cung caáp naêng löôïng, caàn coù chaát chuyeân chôû (chaát mang), vaän chuyeån ngöôïc chieàu gradien noàng ñoä, coù hieän töôïng baõo hoøa. Vaän chuyeån tích cöïc raát ít lieân quan ñeán ñoä haáp thu, maø laø cô cheá taùc duïng quan troïng cuûa thuoác coù taùc ñoäng leân acid amin, ñöôøng, vitamin (caùc chaát noäi sinh) hoaëc caùc chaát daãn truyeàn thaàn kinh vaän chuyeån qua maøng teá baøo thaàn kinh, maïng löôùi maïch maùu, caàu thaän vaø maøng teá baøo gan. Coù moät soá thuoác coù ñoä ion hoùa cao nhöng laïi deã daøng xuyeân qua maøng teá baøo. Ví duï xuyeân qua maøng hoàng caàu cuûa glucose, xuyeân qua maøng thaàn kinh cholinergic cuûa Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn
  9. 9. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn acetylcholin; nhöõng chaát naøy keát hôïp vôùi chaát chuyeân chôû ñeå taêng ñoä hoøa tan trong môõ nhôø ñoù xuyeân qua ñöôïc lôùp lipid cuûa maøng roài khueách taùn vaøo beân trong teá baøo. 1.2.1.2. Caùc ñöôøng caáp thuoác thöôøng duøng trong thuù y (1) Ñöôøng uoáng (ñöôøng tieâu hoùa, oral, per os, P.O) Thuoác ñöôïc haáp thu qua nieâm maïc daï daøy, ruoät non - Öu ñieåm: ñöôøng caáp thuoác naøy tieän lôïi, deã thöïc hieän vaø an toaøn nhaát. - Nhöôïc ñieåm: söï haáp thu phuï thuoäc nhieàu yeáu toá nhö tình traïng cuûa daï daøy ruoät, thaønh phaàn thöùc aên. ÔÛ ñöôøng caáp naøy thuoác coù theå bò maát taùc duïng do ñoä pH thaáp cuûa dòch vò vaø caùc enzym tieâu hoùa coù theå phaù huûy thuoác. Ñoái vôùi gia suùc, vieäc cung caáp thuoác baèng ñöôøng uoáng caàn phaûi chuù yù veà lieàu löôïng, vì coù theå seõ khoâng cung caáp ñuû, ñaëc bieät laø tröôøng hôïp troän vaøo thöùc aên, nöôùc uoáng. Theâm vaøo ñoù, ñöôøng caáp naøy khoâng neân söû duïng ñoái vôùi caùc thuoác coù muøi vò khoù chòu, gaây kích öùng, caùc thuoác coù tính ion hoùa. (2) Ñöôøng tieâm chích (ñöôøng ngoaïi tieâu hoùa, parenteral) Thuoác khueách taùn thuï ñoäng do cheânh leäch noàng ñoä, do mao maïch lôùn neân nhieàu phaân töû thuoác qua ñöôïc. - Öu ñieåm: thuoác ñöôïc haáp thu nhanh vaø nhanh coù taùc ñoäng. Caáp thuoác baèng ñöôøng tieâm chích seõ giaûi quyeát ñöôïc nhöõng haïn cheá cuûa ñöôøng uoáng, lieàu duøng nhoû hôn lieàu cho uoáng. - Nhöôïc ñieåm: ñöôøng tieâm chích ñoøi hoûi ñieàu kieän voâ truøng, ngöôøi caáp thuoác phaûi coù kyõ thuaät. Thuoác duøng cho ñöôøng tieâm chích thöôøng ñaét tieàn, keùm an toaøn vaø gaây ñau.  Tieâm döôùi da (subcutaneous injection, S.C) Thuoác haáp thu qua moâ döôùi da tröôùc tieân phaûi khueách taùn trong gian baøo chaát, sau ñoù thaám qua noäi moâ mao maïch. Do ñoù, söï haáp thu thuoác tuøy thuoäc vaøo: - Ñoä nhôùt cuûa gian baøo chaát: thaønh phaàn quan troïng taïo ñoä nhôùt cuûa gian baøo chaát laø acid hyagluronic. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn
  10. 10. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn - Tính thaám cuûa mao maïch: muoán thay ñoåi toác ñoä haáp thu qua moâ döôùi da caàn chuû ñoäng thay ñoåi ñoä nhôùt cuûa gian baøo chaát hoaëc thay ñoåi tính thaám mao maïch. Ví duï: khi muoán giaûm toác ñoä haáp thu ñoàng thôøi taêng thôøi gian taùc ñoäng ñoái vôùi thuoác coù taùc ñoäng ngaén nhö penicilline, heparin, insulin vaø giaûm ñoäc tính nhö procain duøng chaát gaây co maïch (procain-epinephrine), duøng taù döôïc daïng keo ít khueách taùn ñeå taêng ñoä nhôùt (pectin, gelatin). Khi muoán taêng toác ñoä haáp thu khi chích dung dòch ñaúng tröông duøng men hyagluronidase ñeå giaûm ñoä nhôùt, duøng chaát daõn maïch. Thuoác seõ coù taùc duïng sau 30-60 phuùt, lieàu duøng thöôøng chæ baèng 1/3 lieàu uoáng. Neân traùnh duøng ñöôøng naøy cho caùc thuoác coù tính kích öùng, gaây xoùt.  Tieâm baép (intramuscular, I.M) Thuoác coù taùc duïng nhanh hôn khoaûng 10 - 30 phuùt, lieàu duøng baèng 1/2 lieàu uoáng. Duøng ñeå tieâm caùc dung dòch nöôùc, dung dòch daàu hay nhuõ dòch daàu nhö loaïi glycoside trôï tim, kích toá sinh duïc, caùc corticosteroid. Coù theå tieâm caùc thuoác maø ñöôøng tieâm döôùi da gaây ñau xoùt.  Tieâm tónh maïch (intravenous, I.V) ÔÛ ñaây thuoác khoâng phaûi ñöôïc haáp thu nöõa maø laø thaám nhaäp nhanh choùng vaø toaøn veïn vaøo heä tuaàn hoaøn chung, coù taùc duïng sau 30 giaây ñeán 5 phuùt, lieàu caáp baèng 1/2-1/4 lieàu uoáng. Ñöôøng tieâm naøy thöôøng aùp duïng cho caùc tröôøng hôïp caáp cöùu hoaëc caàn thuoác coù taùc duïng töùc thôøi. Caàn heát söùc thaän troïng khi duøng ñöôøng caáp naøy, neáu chích moät löôïng lôùn (2501000ml) caàn löu yù söï ñaúng tröông vôùi huyeát töông, toác ñoä caáp thuoác chaäm ñeå traùnh söï thay ñoåi caân baèng caùc chaát keo trong huyeát töông, luoân theo doõi caùc phaûn öùng cuûa cô theå khi tieâm thuoác vaø dung moâi thöôøng duøng laø nöôùc, tuyeät ñoái khoâng söû duïng caùc dung moâi laø caùc chaát daàu, chaát khoâng tan vì coù theå gaây ngheõn maïch, traùnh duøng caùc chaát gaây tieâu huyeát, gaây keát tuûa caùc thaønh phaàn cuûa maùu hay coù haïi cho cô tim.  Tieâm phuùc moâ (intraperitoneal, I.P) Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn
  11. 11. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn Vôùi beà maët haáp thu lôùn cuøng maïng löôùi mao maïch phaùt trieån cuûa phuùc moâ, thuoác ñöôïc haáp thu nhanh choùng gaàn baèng ñöôøng tieâm tónh maïch. Söû duïng ñöôøng caáp naøy caàn chuù yù traùnh gaây vieâm nhieãm, thuûng ruoät, baøng quang. Ñöôøng caáp naøy thöôøng duøng khi caàn caáp moät löôïng lôùn thuoác trong thôøi gian ngaén maø ñöôøng tieâm tónh maïch khoù thöïc hieän.  Tieâm trong da (intradermic, I.D) Thöôøng gaëp trong caùc thöû nghieäm lao toá (tuberculin test) hoaëc thöû dò öùng vôùi khaùng sinh. (3) Caùc ñöôøng caáp thuoác khaùc  Ñöôøng thaám qua maøng nhaøy khí quaûn, cuoáng phoåi, bì moâ pheá nang Thöôøng aùp duïng cho caùc thuoác bay hôi hoaëc deã bay hôi, khí dung. Thuoác seõ ñöôïc haáp thu qua dieän tích roäng lôùn cuûa boä maùy hoâ haáp vaø maïng mao quaûn vaø heä tuaàn hoaøn chung.  Ñöôøng tröïc traøng (rectum mucosa) Ñaëc ñieåm haáp thu: haáp thu chaát tan trong lipid vaø ít ion hoùa. Thuoác seõ traùnh ñöôïc taùc ñoäng chuyeån hoùa taïi gan vaø cuûa dòch tieâu hoùa vì vaäy lieàu duøng nhoû hôn lieàu cho uoáng. Coù theå duøng cho caùc thuoác coù muøi vò khoù chòu. Tuy nhieân, ñöôøng caáp naøy chæ aùp duïng cho caùc thuoác khoâng bò huûy bôûi men penicillinase.  Ñöôøng boâi ngoaøi da, ñaët vaøo aâm ñaïo, töû cung... Ñöôøng boâi ngoaøi da: cho taùc duïng taïi choã ñoøi hoûi phaûi hoøa tan ñöôïc trong chaát beùo nhö môõ, vaseline, lanoline. Ñeå thuoác ñöôïc haáp thu nhanh choùng neân chaø saùt maët da ñeå oáng tuyeán moà hoâi môû roäng vaø caùc mao maïch tröông nôû, troän theâm caùc chaát gaây tröông maïch nhö nicotinamid hoaëc caùc chaát gaây kích öùng nhö salicylate metyl. 1.2.2. Phaân boá Theå dòch goàm dòch ngoaïi baøo vaø dòch noäi baøo, trong ñoù pH ôû dòch ngoaïi baøo (pH =7,4) lôùn hôn noäi baøo (pH=7). Nhöõng thuoác coù tính acid yeáu bò ion hoùa ôû dòch ngoaïi baøo neân noàng ñoä ôû ñoù cao hôn vì khoâng phaân phoái vaøo beân trong teá baøo ñöôïc. Nhöõng thuoác Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn
  12. 12. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn kieàm yeáu thì khaùc, ñoä pH hôi kieàm ôû dòch ngoaïi baøo, khoâng ion hoùa, thuoác vaøo ñöôïc beân trong maøng teá baøo neân noàng ñoä thuoác ôû ngoaïi baøo cao hôn. Noùi chung, ña soá caùc thuoác ñeàu phaân boá nhieàu hôn ôû dòch ngoaïi baøo, ngay caû nhöõng thuoác coù ñoä khueách taùn lôùn nhö caùc thuoác tan trong nöôùc, caùc ion Na+, Cl- cuõng vaäy. Bôûi vì muoán vaøo beân trong dòch noäi baøo phaûi nhôø ñeán cô cheá vaän chuyeån tích cöïc. Nhöõng thuoác tan trong daàu vaø nhöõng thuoác coù khaû naêng gaén keát vôùi caùc thaønh phaàn caáu taïo beân trong teá baøo thì ñöôïc phaân phoái vaøo taän beân trong. Trong quaù trình vaän ñoäng cuûa phaân töû thuoác, söï caân baèng noàng ñoä thuoác ôû caùc dòch, caùc moâ noùi chung laø bieán ñoäng, söï phaân boá thuoác trong cô theå laø khoâng ñoàng ñeàu. Thuoác vaøo heä tuaàn hoaøn chung seõ ñöôïc phaân boá chuû yeáu ñeán nôi taùc ñoäng, töø ñoù sinh ra taùc ñoäng döôïc lyù. Tröôùc khi ñaït tôùi traïng thaùi caân baèng ñoäng, thuoác ñöôïc phaân phoái öu tieân ñeán nhöõng nôi coù löôïng maùu nhieàu nhaát nhö tim, gan, thaän, naõo. Traïng thaùi naøy do löôïng maùu ñöôïc bôm ñeán vaø löôïng maùu taïi choã quyeát ñònh. Sau ñoù thuoác ñöôïc nhanh choùng phaân phoái laïi ñeå ñeán cô, da bì, môõ vaø caùc taïng. Toác ñoä phaân phoái laïi tuøy thuoäc vaøo löôïng maùu ñeán, ñoä hoøa tan trong daàu vaø ñoä gaén keát vôùi protein. Nhöõng thuoác coù ñoä gaén keát cao vaø beàn vöõng raát khoù phaân phoái ñeán nôi taùc ñoäng, chuyeån hoùa khoù vaø thaûi tröø chaäm, sau khi ñöôïc phaân phoái thuoác böôùc vaøo giai ñoaïn chuyeån hoùa, baøi thaûi. Nhöõng thuoác coù toác ñoä phaân boá nhanh, thuoác duøng lieàu cao 1 laàn hay nhöõng thuoác ñöôïc boå sung noàng ñoä lieân tuïc thuoác seõ ñöôïc phaân boá laïi nhieàu laàn. Tröôùc tieân, thuoác ñöôïc ñöa vaøo döï tröõ ôû caùc moâ töø ñoù phaân boá ñeán caùc nôi khaùc xuoâi theo doøng chaûy cuûa maùu, ñeán moâ ñích vaø phaùt huy taùc duïng. Duø ñöôïc phaân boá ôû ñaâu, thuoác cuõng coù theå naèm ôû daïng töï do hoaëc keát hôïp vôùi caùc thaønh phaàn khaùc cuûa moâ. Vieäc phaân boá thuoác ôû maùu phuï thuoäc vaøo soá vò trí gaén vaø aùi löïc cuûa thuoác vôùi protein. ÔÛ moâ, söï phaân boá phuï thuoäc lyù hoùa tính cuûa thuoác, möùc ñoä tuaàn hoaøn taïi moâ vaø aùi löïc cuûa thuoác vôùi moâ. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn
  13. 13. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn 1.2.3. Chuyeån hoùa (bieán ñoåi sinh hoïc) Chuyeån hoùa thuoác hay bieán ñoåi sinh hoïc cuûa thuoác laø khaâu quan troïng khoâng theå thieáu ñöôïc trong toaøn boä quaù trình thuoác taùc ñoäng ñeán cô theå vaø xöû lyù cuûa cô theå ñoái vôùi thuoác maø cuoái cuøng seõ cho 4 keát quaû: chuyeån hoùa thuoác thaønh chaát voâ hoaït, chuyeån thuoác ban ñaàu voán khoâng coù taùc duïng döôïc lyù thaønh chaát coù hoaït tính, chuyeån thuoác coù hoaït tính naøy thaønh chaát coù hoaït tính khaùc, taïo ra vaät chaát coù ñoäc tính. Chuû yeáu do heä microsomes cuûa gan ñaûm nhaän, ngoaøi ra, coøn coù taïi phoåi, thaän, laùch... thoâng qua caùc phaûn öùng oxy hoùa, khöû, thuûy phaân, toång hôïp ñaëc bieät laø phaûn öùng lieân hôïp vôùi acid glucuronic ñeå taïo thaønh nhöõng phaân töû ester coù cöïc cao, tan trong nöôùc, khoù thaám qua maøng teá baøo, khoâng coøn hoaït tính döôïc löïc vaø deã ñaøo thaûi ra ngoaøi.  Caùc yeáu toá aûnh höôûng ñeán chuyeån hoùa thuoác - Yeáu toá di truyeàn: söï khieám khuyeát men do di truyeàn aûnh höôûng traàm troïng ñeán quaù trình chuyeån hoùa thuoác chaúng haïn nhö thieáu men pseudocholinesterase laøm trì hoaõn thuûy phaân succinyl choline keùo daøi taùc duïng lieät cô cuûa thuoác. - Yeáu toá khoâng di truyeàn: Töông taùc giöõa thuoác vaø thuoác, cuøng moät luùc duøng 2 hoaëc nhieàu loaïi thuoác thì chuyeån hoùa cuûa moãi thuoác noùi chung bò chaäm laïi, thuoác bò huûy chaäm. 1.2.4. Baøi thaûi  Baøi thaûi thuoác qua thaän Ñaây laø ñöôøng ñaøo thaûi chuû yeáu cuûa caùc chaát coù cöïc, tan trong nöôùc, phaân töû löôïng nhoû (PM < 500) hoaëc caùc thuoác bò chuyeån hoaù chaäm. Söï ñaøo thaûi thuoác qua thaän goàm coù 3 tieán trình loïc ôû caàu thaän, taùi haáp thu vaø baøi tieát ôû oáng thaän. (1) Loïc ôû caàu thaän Daïng thuoác töï do cuõng nhö chuyeån hoùa chaát cuûa noù trong huyeát töông qua ñöôïc coøn daïng keát hôïp thì khoâng qua ñöôïc maøng loïc cuûa caàu thaän. Tyû suaát loïc vaø tyû leä gaén keát thuoác coù aûnh höôûng ñeán toác ñoä qua loïc, thuoác seõ ñöôïc baøi thaûi raát chaäm khi tyû suaát Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn
  14. 14. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn loïc giaûm vaø ñoä gaén keát cuûa thuoác cao. Cô cheá naøy phuï thuoäc löôïng thuoác gaén vaøo protein huyeát thanh vaø toác ñoä loïc cuûa caàu thaän. Haàu heát thuoác ñöôïc loïc qua caàu thaän tröø daïng gaén vaøo protein huyeát töông. Söï loïc qua caàu thaän chòu aûnh höôûng cuûa caùc yeáu toá sau: - Kích thích phaân töû thuoác: ñöôøng kính cuûa loã mao maïch caàu thaän khoaûng 50A0, söï loïc qua caàu thaän bò haïn cheá vôùi caùc thuoác coù ñöôøng kính d > 20A0, coøn khi thuoác coù ñöôøng kính d = 42A0 thì khoâng theå loïc qua caàu thaän. - Ñieän tích phaân töû thuoác: thuoác mang ñieän tích qua caàu thaän chaäm hôn chaát khoâng mang ñieän tích vì coù töông taùc tónh ñieän giöõa phaân töû ñöôïc loïc vaø ñieän tích aâm treân thaønh mao maïch. Ví duï: Sulfat dextra loïc chaäm hôn dextra trung tính ngay caû khi kích thöôùc phaân töû cuûa chuùng töông ñöông. - Hình daïng phaân töû thuoác: Söï khaùc bieät veà hình daïng ba chieàu cuûa ñaïi phaân töû thuoác haïn cheá söï loïc qua caàu thaän. Ví duï caùc phaân töû hình caàu (nhö protein) loïc qua caàu thaän khoù hôn caùc phaân töû duoãi thaúng nhö dextran. (2) Söï khueách taùn thuï ñoäng Quaù trình thuoác ñi töø loøng oáng thaän vaøo maùu theo caùch thuï ñoäng, xaûy ra ñoái vôùi caùc thuoác tan trong lipid vaø khoâng ion hoaù. Söï khueách taùn thuï ñoäng pH nöôùc tieåu (4,5 – 8,0), chuû ñoäng thay ñoåi pH nöôùc tieåu gaây ñaøo thaûi thuoác theo yù muoán do laøm taêng daïng thuoác ion hoaù. Ví duï: Neáu ngoä ñoäc chaát kieàm yeáu (quinidin, amphetamin..) neân acid hoaù nöôùc tieåu (baèng NH4CL). Neáu ngoä ñoäc thuoác laø acid yeáu (phenylbutazon, streptomycin, tetracyclin, lumminan…) neân kieàm hoùa nöôùc tieåu (baèng NaHCO3). (3) Söï baøi tieát chuû ñoäng qua oáng thaän Quaù trình naøy chuû yeáu theo cô cheá vaän chuyeån tích cöïc, caàn coù chaát chuyeân chôû, ngöôïc chieàu vôùi gradien noàng ñoä vaø coù hieän töôïng baõo hoøa. Hai thuoác coù cuøng cô cheá baøi thaûi gioáng nhau seõ coù caïnh tranh öùc cheá ví duï nhö penicilline vaø probenecid, keát quaû Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn
  15. 15. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn caïnh tranh öùc cheá laø probenecid ñöôïc baøi thaûi ra ngoaøi tröôùc. Coù hai heä thoáng vaän chuyeån chính ôû oáng thaân. - Heä thoáng vaän chuyeån anion höõu cô: vaän chuyeån penicillin, salicylat, acid ethacrynic, probenecid, phenylbutazon, daãn xuaát glucuro, sulfo hôïp. - Heä thoáng vaän chuyeån cation: vaän chuyeån mecamylamin, tolazolin, hexamethonium, morphin, procain, neostigmin, quinin, amilord, triamteren vaø caùc hôïp chaát noäi sinh nhö catecholamin, histamin, cholin vaø thiamin. Moãi thuoác coù toác ñoä baøi tieát toái ña (transport maximum = Tm) rieâng, coù thuoác phaûi qua chuyeån hoùa môùi ñöôïc baøi tieát (chaát lieân hôïp). Söï baøi tieát chuû ñoäng quan troïng trong ñaøo thaûi thuoác vì caùc anion vaø cation thöôøng gaén vaøo protein huyeát töông neân khoù loïc qua caàu thaän. Söï baøi tieát chuû ñoäng thaûi thuoác hieäu quaû vaø nhanh. Moät thuoác ñöôïc ñaøo thaûi qua thaän coù t1/2 < 2 giôø coù nghóa laø coù 1 phaàn ñöôïc baøi tieát qua thaän. Coù thuoác ñöôïc baøi tieát qua oáng thaän nhöng t1/2 daøi hôn vì coù taùi haáp thu thuï ñoäng ôû oáng uoán xa. Heä thoáng baøi tieát naøy vaän chuyeån chuû ñoäng caàn chaát mang neân coù hieän töôïng baõo hoøa (khi noàng ñoä thuoác cao) vaø hieän töôïng caïnh tranh. Hieän töôïng caïnh tranh ñeå baøi tieát giöõa caùc thuoác coù yù nghóa laâm saøng. Söï caïnh tranh sau ñaây laø coù lôïi veà maët söû duïng thuoác: probenecid caïnh tranh ñeå baøi tieát qua oáng thaän vôùi penicillin, keát quaû laø probenecid ñöôïc baøi tieát laøm giaûm baøi tieát penicillin neân keùo daøi thôøi gian taùc duïng cuûa penicillin. Ñoù laø ñieàu mong muoán trong trò lieäu vì thôøi gian taùc ñoäng cuûa penicillin ngaén. Coù khi söï caïnh tranh ñeå baøi tieát giöõa caùc thuoác gaây taùc haïi nhö probenecid, khaùng vieâm khoâng steroid (nhö salicylat) caïnh tranh baøi tieát vôùi methotrexat, laøm giaûm baøi tieát vaø laøm taêng noàng ñoä huyeát töông cuûa methotrexat gaây ñoäc tính. Töông töï khaùng histamin H2 laøm giaûm baøi tieát procainamid neân laøm taêng noàng ñoä huyeát töông cuûa chaát chuyeån hoùa coù hoaït tính cuûa procainamid laø N-acetylprocainamid, gaây ñoäc. Quinin, verapamil. diltiazen, flecainid, aminodaron laøm giaûm baøi tieát digoxin neân laøm taêng noàng ñoä huyeát cuûa digoxin gaáp 2 laàn. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn
  16. 16. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn Söï taùi haáp thu töø loøng oáng thaän vaøo maùu theo söï khueách taùn thuï ñoäng. Gradien noàng ñoä ôû maët trong vaø maët ngoaøi teá baøo oáng thaän laøm cho caùc phaân töû chuyeån dòch töø nôi coù noàng ñoä cao ñeán nôi coù noàng ñoä thaáp döôùi hình thöùc khueách taùn. Nhöõng chaát acid yeáu khoâng phaân cöïc vaø nhöõng chaát kieàm yeáu ôû caû oáng löôïn gaàn vaø oáng löôïn xa. Nhöõng chaát tan trong môõ ñöôïc oáng thaän taùi haáp thu nhieàu hôn chaát tan trong nöôùc. Nhöõng chaát ion hoùa, phaân cöïc traùi laïi bò oáng thaän baøi thaûi ra ngoaøi. Do ñoù pH nöôùc tieåu aûnh höôûng ñeán taùi haáp thu. Caùc thuoác kieàm yeáu hoaëc acid yeáu chòu aûnh höôûng raát lôùn khi ñoä pH bieán thieân töø 5-8. Ví duï: acid salicilic, moät thuoác toan yeáu, gaëp phaûi söï bieán thieân pH nöôùc tieåu töø 6,4 kieàm hoùa leân 8 thì söï baøi thaûi cuûa noù seõ taêng 4-6 laàn, caùc thuoác khoâng phaân cöïc seõ töø 1% giaûm xuoáng 0,04%. Ñieàu naøy ñöôïc öùng duïng trong vieäc giaûi ñoäc treân nguyeân taéc laø taêng caùc daïng ion hoùa cuûa thuoác, laøm thuoác deã tan trong nöôùc töø ñoù deã thaûi ra ngoaøi. Toùm laïi: 1. Caùc chaát tan trong nöôùc ñöôïc baøi thaûi chuû yeáu qua ñöôøng tieåu. 2. Caùc chaát khoâng tan trong nöôùc ñöôïc baøi thaûi chuû yeáu qua phaân. 3. Caùc chaát khí, deã bay hôi ñöôïc baøi thaûi chuû yeáu qua ñöôøng hoâ haáp. 4. Caùc kim loaïi naëng (As, Hg...) ñöôïc baøi thaûi chuû yeáu qua da, moà hoâi. 1.3. Döôïc löïc hoïc 1.3.1. Receptor (nôi tieáp nhaän, ñieåm ñích) Laø baát cöù thaønh phaàn naøo cuûa teá baøo, keát hôïp vôùi thuoác vaø khôûi ñaàu moät chuoãi caùc hieän töôïng sinh hoùa ñeå daãn ñeán caùc taùc ñoäng döôïc löïc. Veà baûn chaát hoùa hoïc, receptor laø caùc ñaïi phaân töû sinh hoïc nhö acid nucleic, lipid maøng teá baøo nhöng haàu heát chuùng coù baûn chaát protein, goàm caùc loaïi protein nhö sau: - Protein ñieàu hoøa: laøm trung gian cho caùc chaát noäi sinh nhö chaát truyeàn thaàn kinh, autacoids, hormon. - Enzyme nhö dehydofolat redutase laø receptor cuûa methotrexat. - Protein vaän chuyeån: Na+ , K+ ATPase laø receptor cuûa glycosid trôï tim. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn
  17. 17. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn Hoaït tính sinh hoïc cuûa thuoác phuï thuoäc vaøo aùi löïc cuûa thuoác vaø receptor cuøng hoaït tính baûn theå.  AÙi löïc ñöôïc bieåu thò baèng haèng soá phaân ly KD. KD caøng nhoû noàng ñoä hoãn hôïp (thuoác –receptor caøng lôùn töùc thuoác gaén nhieàu vaøo receptor)  Hoaït tính baûn theå α = khaû naêng phaùt sinh taùc ñoäng cuûa hoãn hôïp (thuoác – receptor). D: thuoác K1 D+R KD = K2 DR R: receptor [ D][ R] [ DR] Lieân keát giöõa receptor vôùi thuoác laø caùc lieân keát ion, hydro, kî nöôùc, vanderwal vaø lieân keát coäng hoùa trò. Trong ñoù lieân keát coäng hoùa trò beàn vöõng nhaát neân thôøi gian taùc ñoäng seõ daøi neáu coù lieân keát naøy.  Receptor phaûi hoäi ñuû 4 ñieàu kieän - Tính choïn loïc cao ñoái vôùi chaát chuû vaän (agonites). Nhaát laø nhöõng chaát chuû vaän kích thích noäi sinh nhö chaát daãn truyeàn thaàn kinh, kích toá hoaëc nhöõng chaát coù hoaït tính noäi sinh. Caên cöù vaøo chaát chuû vaän noäi sinh maø ñaët teân cho receptor nhö cholinoreceptor, adenoreceptor, dopaminergic. - Tính choïn loïc cao ñoái vôùi chaát ñoái vaän (antagonistes). Chaát ñoái khaùng caïnh tranh laø choå döïa quan troïng ñeå phaân ñònh caùc thuï theå N1, N2, H1, H2 ….. - Tính nhaïy caûm cao ñoái vôùi hieäu öùng sinh hoïc. Chæ caàn moät noàng ñoä nhoû chaát chuû vaän cuõng ñuû taïo neân hieäu öùng sinh lyù, sinh hoùa roõ reät. - Receptor khoâng phaûi laø cô chaát cuûa men hoaëc chaát caïnh tranh vôùi men. Receptor coù theå laø lipoprotein hoaëc glycoprotein, coù theå taïo thaønh men hoaëc ñôn vò thöù yeáu cuûa men nhöng khoâng phaûi laø cô chaát cuûa men neân khoâng bò receptor phaù huûy. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn
  18. 18. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn 1.3.2. Caùc caùch taùc duïng cuûa thuoác - Taùc duïng taïi choã: laø taùc duïng xuaát hieän ôû ngay nôi ta cung caáp thuoác. Ví duï: saùt truøng da, dieät vi khuaån taïi choã - Taùc duïng phaûn xaï: taùc duïng döôïc lyù coù ñöôïc thoâng qua söï daãn truyeàn kích thích töø nôi cung caáp thuoác ñeán cô quan khaùc qua heä thaàn kinh trung öông. Ví duï: ngöûi ammoniac; kích thích tuaàn hoaøn, hoâ haáp - Taùc duïng choïn loïc: laø taùc duïng rieâng, ñaëc hieäu ñoái vôùi 1 hoaëc 1 soá cô quan. Ví duï: digitalin (Coramin) coù taùc duïng öu tieân treân tim - Taùc duïng tröïc tieáp vaø giaùn tieáp: taùc duïng giaùn tieáp laø haäu quaû cuûa taùc duïng tröïc tieáp. Ví duï: taùc duïng tröïc tieáp cuûa cafein laø taêng cöôøng tuaàn hoaøn, taùc duïng giaùn tieáp laø gaây lôïi tieåu - Taùc duïng chính vaø taùc duïng phuï: taùc duïng chính laø muïc ñích caàn ñaït cuûa ñieàu trò, taùc duïng phuï laø taùc duïng khoâng mong muoán, coù khi coøn gaây ñoäc cho cô theå. Do ñoù, caùc nhaø ñieàu cheá döôïc phaåm luùc naøo cuõng coá gaéng haïn cheá hoaëc loaïi boû hoaøn toaøn taùc duïng phuï cuûa thuoác. Ví duï: taùc duïng chính cuûa Chloramphenicol laø tieâu dieät vi khuaån gaây beänh, taùc duïng phuï laø gaây suy tuûy, thieáu maùu voâ taïo. 1.3.3. Töông taùc giöõa hai döôïc phaåm (thuoác) 1.3.3.1. Hieäp löïc (1) Ñònh nghóa Döôïc phaåm A goïi laø hieäp löïc vôùi döôïc phaåm B khi A laøm taêng hoaït tính cuûa B veà 3 phöông dieän: thu ngaén tieàm thôøi, taêng cöôøng ñoä taùc ñoäng, taêng thôøi gian taùc ñoäng. (2) Phaân loaïi - Hieäp löïc boå sung: laø söï hieäp löïc khi hoaït tính phoái hôïp cuûa hai döôïc phaåm baèng toång hoaït tính cuûa moãi döôïc phaåm khi duøng rieâng reõ. Coâng thöùc: C = a + b Trong ñoù: a laø hoaït tính baûn theå cuûa A b laø hoaït tính baûn theå cuûa B Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn
  19. 19. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn C laø hoaït tính baûn theå cuûa A+B Ví duï: Scopalamin vaø morphin. Penicilline vaø streptomycine - Hieäp löïc boäi taêng: khi hoaït tính cuûa hai döôïc phaåm lôùn hôn toång hoaït tính cuûa moãi döôïc phaåm khi duøng rieâng reõ. Coâng thöùc: C > a + b Ví duï: Bactrim = Sulfamethazol + Trimethoprim (3) Cô cheá  Cô cheá tröïc tieáp: hieäp löïc do taùc ñoäng treân nôi haáp thu. - Hieäp löïc treân cuøng nôi tieáp thu: Quinidin vaø cloroquin cuøng gaén treân DNA cuûa nhaân kyù sinh truøng soát reùt. - Hieäp löïc treân nôi tieáp thu khaùc nhau: Atropin vaø epinephrine cuøng laøm môû roäng con ngöôi nhöng taùc ñoäng treân hai nôi tieáp thu khaùc nhau. Atropin öùc cheá taùc ñoäng thu heïp con ngöôi cuûa acetylcholin treân cô voøng.  Cô cheá giaùn tieáp: hieäp löïc treân caùc giai ñoaïn haáp thu, phaân boá, chuyeån hoùa vaø ñaøo thaûi thuoác. Ví duï: phoái hôïp penicilline vôùi propenecid laøm keùo daøi thôøi gian taùc ñoäng cuûa penicilline vì caû hai caïnh tranh ñeå baøi tieát ôû oáng thaän.  YÙ nghóa trong ñieàu trò Phoái hôïp thuoác laøm taêng hoaït tính maø khoâng laøm taêng ñoäc tính Traùnh hieän töôïng ñeà khaùng thuoác Tuy nhieân, söï hieäp löïc coù theå gaây ñoäc haïi trong caùc phoái hôïp sau: - Thuoác an thaàn vôùi röôïu ethylic - Glycosid loaïi igital vôùi muoái Ca2+ - Caùc chaát öùc cheá hoaït naêng cuûa MAO vôùi norepinepherin hay epinephrine. 1.3.3.2. Ñoái khaùng (1) Ñònh nghóa: hai döôïc phaåm ñoái khaùng nhau khi hoaït tính cuûa moät trong hai döôïc phaåm laøm giaûm hay tieâu huûy hoaït tính döôïc phaåm kia. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn
  20. 20. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn (2) Phaân loaïi  Ñoái khaùng do trung hoøa phaûn öùng hoùa hoïc: taùc ñoäng cuûa cyanur bò tieâu huûy bôûi hyposulfit Na, öùng duïng ñeå giaûi ñoäc cyanur.  Ñoái khaùng caïnh tranh vaø khoâng caïnh tranh Ñoái khaùng caïnh tranh: laø loaïi ñoái khaùng hoaøn toaøn tröïc tieáp vì tranh giaønh cuøng nôi tieáp thu. Ví duï: Acetylcholine vaø atropin, histamin vaø thuoác khaùng histamin. - Ñoái khaùng caïnh tranh thuaän nghòch: khi chaát ñoái khaùng khoâng gaén chaët vaøo nôi tieáp thu. Do ñoù, khi taêng noàng ñoä chaát chuû vaän gaây laïi hoaït naêng cuûa chaát naøy. Ví duï: Acetylcholine vaø atropin. - Ñoái khaùng caïnh tranh khoâng thuaän nghòch: khi chaát ñoái khaùng gaén chaët vaøo nôi tieáp thu. Ví duï: chaát khaùng epinephrine nhö dipenamid, phenoxybenzamin. Ñoái khaùng khoâng caïnh tranh: chaát ñoái khaùng taùc ñoäng vaøo nôi tieáp thu khaùc vôùi nôi tieáp thu ñöôïc hoaït hoùa bôûi chaát chuû vaän. Ví duï papaverin laø chaát ñoái khaùng khoâng caïnh tranh cuûa BaCl2 hoaëc acetylcholin taïi cô trôn cuûa ruoät, töû cung neân duø coù taêng noàng ñoä BaCl2 hoaëc acetylcholin cuõng khoâng gaây laïi hoaït naêng cuûa chaát naøy.  YÙ nghóa trong ñieàu trò Traùnh phoái hôïp hai döôïc phaåm ñoái khaùng daãn ñeán laøm giaûm hieäu löïc thuoác Giaûi ñoäc trong tröôøng hôïp ngoä ñoäc 1.4. Nhöõng yeáu toá aûnh höôûng ñeán taùc duïng cuûa döôïc phaåm 1.4.1. Caùc yeáu toá beân trong cô theå (1) Tuoåi taùc ÔÛ gia suùc non, heä thoáng chuyeån hoùa chöa hoaøn chænh nhö thieáu enzyme UDP glucuronyl transferase neân deã ngoä ñoäc khi duøng caùc thuoác ñöôïc chuyeån hoaù theo caùch glucuro hôïp nhö Chloramphenicol gaây hoäi chöùng xaùm ôû thuù non vaø deã bò nhieãm ñoäc billirubin, trong khi ôû gia suùc giaø chöùc naêng cuûa caùc cô quan treân ñaõ bò giaûm neân khi duøng thuoác cho caùc ñoái töôïng treân caàn phaûi thaän troïng. Söï gaén thuoác vaøo protein huyeát töông keùm. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn
  21. 21. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn Haøng raøo maùu naõo chöa hoaøn chænh vì vaäy caàn thaän troïng khi duøng thuoác taùc ñoäng leân heä thaàn kinh trung öông. Heä thoáng baøi thaûi thuoác qua thaän cuõng chöa hoaøn chænh neân thuoác ñöôïc baøi thaûi chaäm hôn ôû thuù tröôûng thaønh. (2) Troïng löôïng: caên cöù vaøo troïng löôïng hoaëc dieän tích beà maët cô theå ñeå tính lieàu löôïng thuoác caàn caáp. (3) Phaùi tính: möùc ñoä nhaïy caûm vôùi thuoác cuûa thuù ñöïc vaø thuù caùi coù theå khaùc nhau. Ví duï: con caùi nhaïy caûm vôùi thuoác nguû, strychnin hôn con ñöïc. (4) Traïng thaùi cô theå: moät soá caù theå nhaïy caûm vôùi thuoác do baåm sinh hay do thaâu nhaän., thì ngay ôû nhöõng lieàu nhoû cuõng coù theå gaây ra phaûn öùng döõ doäi, coù khi nguy hieåm ñeán tính maïng. (5) Caùch duøng thuoác: lieân quan ñeán hieän töôïng quen thuoác, leä thuoäc thuoác, ñeà khaùng thuoác. (6) Ñieàu kieän dinh döôõng: trong thöùc aên, protein ñaëc bieät lieân quan ñeán hieän töôïng gaén keát thuoác cuõng nhö caùc enzym chuyeån hoùa thuoác. (7) Tình traïng beänh lyù: ñaëc bieät laø caùc beänh veà gan thaän laøm thuoác chuyeån hoaù vaø baøi thaûi chaäm neân deã gaây ngoä ñoäc. Beänh vieâm gan hoaëc xô gan laøm giaûm haøm löôïng cytochrome P450 ôû gan neân chuyeån hoùa nhieàu thuoác bò giaûm nhö pyramydon, mepropamate. Caùc thuoác baøi thaûi chuû yeáu qua thaän nhö glycosid, quinidin khi söû duïng caàn chuù yù ñoái vôùi thuù maéc caùc beänh veà thaän ñeå traùnh tích luõy vaø gaây ngoä ñoäc. 1.4.2. Yeáu toá ngoaøi cô theå (lieân quan ñeán thuoác) (1) Chaát löôïng cuûa döôïc phaåm: haõng saûn xuaát, ñieàu kieän baûo quaûn... (2) Caáu truùc hoùa hoïc: 1 thay ñoåi (duø raát nhoû) veà caáu taïo hoùa hoïc cuûa döôïc phaåm cuõng aûnh höôûng ñeán taùc duïng cuûa döôïc phaåm ñoù. Ví duï: PABA yeáu toá sinh tröôûng cuûa vi khuaån Sulfonamid: thuoác choáng vi khuaån (3) Tính chaát vaät lyù: coù lieân quan ñeán Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn
  22. 22. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn Ñoäï hoøa tan trong nöôùc vaø trong lipid ñeå thuoác ñöôïc haáp thu vaøo trong cô theå Ñoä boác hôi: ñoái vôùi caùc loaïi thuoác meâ bay hôi Daïng baøo cheá: boät, nöôùc, dung dòch treo... (4) Söï hieåu bieát trong söû duïng - Lieàu duøng vaø noàng ñoä: lieàu toái thieåu coù taùc duïng (lieàu ngöôõng): löôïng thuoác cho vaøo cô theå ñeå baét ñaàu coù taùc duïng. Lieàu ñieàu trò (thöôøng cao hôn lieàu ngöôõng): ñöôïc söû duïng laâm saøng nhaèm muïc ñích khoâi phuïc chöùc naêng bình thöôøng cuûa cô theå vaø gaây roái loaïn beänh lyù. Lieàu gaây ñoäc (cao hôn lieàu ñieàu trò): lieàu baét ñaàu coù nhöõng beänh lyù ñoäc haïi. Lieàu gaây cheát (LD50) gaây cheát 50% ñoäng vaät thí nhgieäm. - Nhòp cung caáp thuoác: phuï thuoäc vaøo thôøi gian baùn huûy (T1/2) cuûa thuoác. T1/2 laø thôøi gian caàn thieát ñeå noàng ñoä thuoác trong huyeát töông giaûm ñi moät nöûa. Nhòp cung caáp thuoác (khoaûng caùch giöõa caùc laàn söû duïng) 3-4 laàn / ngaøy neáu T1/2 töø vaøi phuùt - 4 giôø 2 laàn / ngaøy neáu T1/2 töø 4 giôø - 10 giôø 1 laàn / ngaøy neáu T1/2 töø treân 12 giôø 1.5. Thoâng tin veà moät loaïi thuoác 1.5.1. Teân thuoác Moät bieät döôïc thöôøng coù 3 teân chuû yeáu sau: Teân khoa hoïc (chemical name): ñöôïc goïi theo caáu taïo hoùa hoïc cuûa bieät döôïc ñoù, teân naøy coù khi khoâng ñöôïc ghi treân nhaõn thuoác. Teân hoaït chaát (generic), Ví duï: teân hoaït chaát (oxytetracyclin) Teân thöông maïi: Terramycin (PFIZER) 1.5.2. Chæ ñònh vaø choáng chæ ñònh (indications vaø contraindications) Chæ ñònh: söû duïng thuoác trong tröôøng hôïp naøo? beänh gì ?. Choáng chæ ñònh: khoâng ñöôïc pheùp söû duïng thuoác trong nhöõng tröôøng hôïp cuï theå nhaèm ñeà phoøng ñoäc tính vaø caùc tai bieán khi duøng thuoác. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn
  23. 23. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn Ngoaøi ra coù theå coù phaàn thaän troïng khi duøng thuoác (precaution). 1.5.3. Lieàu löôïng vaø ñöôøng cung caáp (Dosage vaø Administration) Lieàu löôïng seõ thay ñoåi tuøy theo ñöôøng caáp thuoác, loaøi gia suùc vaø muïc ñích söû duïng. 1.5.4. Daïng trình baøy (Presention) Lieân quan ñeán ñöôøng caáp thuoác: - Boät troän vaøo thöùc aên (Feed additive), nöôùc uoáng (drinking water) - Vieân uoáng (tablet) - Siro uoáng (syrup) - Kem aên (cream) - Boät pha tieâm (powder for injection) - Dung dòch tieâm (solution for injection) - Dung dòch xòt (spray)... 1.5.5. Baûo quaûn (storage) Qui ñònh phöông caùch baûo quaûn nhaèm traùnh laøm hö hoûng caùc hoaït chaát trong bieät döôïc 1.5.6. Haïn duøng (expiration date) Cho bieát thôøi haïn toái ña coù theå duøng thuoác. 1.5.7. Thôøi gian ngöng thuoác (Withholding periods) Trong thuù y, ngöôøi söû duïng thuoác coøn caàn chuù yù ñeán thôøi gian ngöng thuoác tröôùc khi gieát moå (ñoái vôùi heo thòt, boø thòt, gaø thòt...), tröôùc khi söû duïng caùc suùc saûn (söõa, maät ong, tröùng gaø...) ñeå ñaûm baûo vaán ñeà an toaøn thöïc phaåm. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn
  24. 24. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn 2 Chương 2. THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ THẦN KINH 2.1. THUỐC ỨC CHẾ HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG 2.1.1. Thuốc mê (GENERAL ANESTHETICS) Trước năm 1845, điều trị bằng phương pháp giải phẫu chưa được phổ biến do bởi thiếu phương pháp thỏa đáng để tạo ra trạng thái mê. Vào năm 1845 - 1846, hiệu quả gây mê của nitrous oxide và đặc tính gây mê của cả chloroform và diethyl ether đã được công nhận. Những thông tin này đã nhanh chóng trở thành thuốc gây mê cho ngành dược thời bấy giờ đồng thời chúng cũng là các chất đầu tiên của nhóm thuốc mê bay hơi. Năm 1929, cyclopropan được giới thiệu như một thuốc mê bay hơi thứ 4. Trong 4 thuốc này, chỉ có nitrous oxid còn được sử dụng trên lâm sàng cho đến ngày nay. Ether và cyclopropan thì dễ gây cháy nổ còn chloroform gây độc cho gan. Các nghiên cứu tiếp theo về thuốc mê bay hơi mà chúng có đặc tính không gây cháy nổ cũng như không có độc tính cao không ngừng phát triển, vào năm 1956 đã tìm thấy Halothan (FLUOTHAN). Gần đây hơn, hai chất ether halogen hoá được giới thiệu là enflurane (ETHRANCE) và isoflurane (FORANE). Mặc dù độc tính của các loại thuốc mê bay hơi đã được làm giảm đi rất nhiều tuy nhiên thuốc mê dùng qua đường tiêm chích vẫn được sử dụng rộng rãi hơn. 2.1.1.1. Định nghĩa Thuốc mê là chất khi cấp vào cơ thể sẽ tác động lên hệ thần kinh trung ương sinh ra trạng thái ngủ, đầu tiên là sự mất ý thức và cảm giác, kế đến là sự giãn nghỉ hoàn toàn của cơ vân, nhưng không làm xáo trộn các hoạt động của hệ tuần hoàn và hô hấp. 2.1.1.2. Cơ chế tác động của thuốc mê Có nhiều thuyết như: Thuyết sinh lý thần kinh - Thuốc mê ức chế cấu trúc lưới. - Thuốc mê gắn vào lipid của màng tế bào gây cản trở trao đổi Na+ qua màng, do đó ngăn cản sự khử cực của màng tế bào nên ức chế sự dẫn truyền của luồng thần kinh. Thuyết dược lý thần kinh Các nơron nhạy cảm phân biệt với thuốc mê - Tế bào sừng lưng tủy sống rất nhạy cảm với thuốc mê. Sự giảm hoạt tính của nơron ở vùng này làm giảm dẫn truyền cảm giác theo đường tủy - đồi thị kể cả cảm giác đau (giai đoạn 1). - Giai đoạn ức chế là do sự kích thích các nơron ức chế cùng với sự làm dễ dàng các nơron kích thích. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn 1
  25. 25. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn - Thuốc mê làm suy nhược cấu trúc lưới truyền lên đưa đến ức chế phản xạ tủy gây giãn cơ (giai đoạn 3). - Các nơron của trung tâm hô hấp và vận mạch ở hành tủy tương đối ít nhạy cảm với thuốc mê (giai đoạn 4). 2.1.1.3. Dược động học - Thuốc mê là chất khí hoặc chất lỏng dễ bay hơi trước tiên vào phổi, sang máu rồi đến não để gây tác động. - Sự thâm nhập vào phổi phụ thuộc nồng độ thuốc mê trong khí hít vào và sự thông khí phổi. Sự thấm nhập từ phổi vào máu phụ thuộc nồng độ thuốc mê trong máu, tính thấm của thành phế nang và đặc biệt tính hòa tan của thuốc mê trong máu/khí, chỉ số này càng cao thuốc mê càng tan nhiều trong máu nên đạt lực căng trong động mạch chậm, đạt cân bằng trong não chậm vì vậy gây cảm ứng chậm. Thuốc mê nào ít tan trong máu gây cảm ứng nhanh. - Thuốc mê là chất khí hoặc chất lỏng dễ bay hơi được đào thải qua phổi, một phần có thể tích tụ trong các mô mỡ, sau đó cũng đào thải qua thận hoặc qua phổi. Thuốc mê đường tĩnh mạch đào thải qua đường tiểu dạng mất hoạt tính. Halothan là thuốc mê bay hơi duy nhất còn sử dụng, khoảng 30% halothan được bị chuyển hóa thành gốc tự do (chlorotrifluoroethyl) gây độc cho gan. Methoxyfluran là ether halothan hóa hiện nay ít được dùng vì đến 50% thuốc bị chuyển hóa thành fluor và oxalate gây độc gan. Enfluran cũng tạo fluor nhưng với số lượng rất ít, còn N2O ít bị chuyển hóa. Tiềm lực của thuốc mê dùng đường hô hấp được biểu thị bằng nồng độ phế nang tối thiểu (MAC - minimum Alverolar Concentration), là nồng độ thuốc ở một atmosphere cần có tại phế nang để 50% bệnh nhân không đáp ứng với một kích thích đau đã được tiêu chuẩn hóa. Mỗi thuốc mê có một MAC xác định nhưng MAC, nhưng MAC có thể thay đổi với các bệnh nhân tùy theo tuổi, tình trạng tim mạch, các thuốc được sử dụng phối hợp. Khi sử dụng cùng lúc nhiều thuốc mê thì giá trị MAC của chúng cộng lực với nhau. Ví dụ Methoxyfluran có MAC 0.16% nghĩa là có 0.16% phân tử khí hít vào là methoxyfluran, - Thuốc mê dùng đường tĩnh mạch đào thải qua đường tiểu sau khi bị chuyển hóa thành dạng mất hoạt tính. N2O có MAC > 100 là thuốc mê yếu nhất. 2.1.1.4. Dược lực học Tác động trên tim mạch: halothan, enfluran và isoenfluran đều làm giảm huyết áp tỉ lệ với nồng độ trong phế nang của chúng. Tác động trên hô hấp: tất cả thuốc mê dùng đường hô hấp đều làm suy nhược hô hấp; nhiều nhất là isofluran và enfluran, ít nhất là diethyl ether. Tác động trên não: thuốc mê làm giảm chuyển hóa ở não nhưng làm tăng lưu lượng não do giảm sức căng mạch não. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn 2
  26. 26. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn Tác động trên thận: thuốc mê làm giảm tốc độ của cầu thận và lưu lượng thận do giảm sức cản mạch thận. Tác động trên gan: thuốc mê dùng đường hô hấp làm giảm lưu lượng gan từ 15 - 45% so với trước khi gây mê. 2.1.1.5. Ý nghĩa của việc dùng thuốc mê Dùng trong phẫu thuật Dùng chống shock, co giật Dùng trong gây ngủ, giảm đau 2.1.1.6. Các giai đoạn của thuốc mê  Giai đoạn 1: Giảm đau Thú còn tỉnh nhưng buồn ngủ, đáp ứng với kích thích đau giảm. Mức độ giảm đau thay đổi lớn giữa các thuốc, rõ nhất với eter và nitrous oxid nhưng kém với halothan.  Giai đoạn 2: Kích thích Từ khi thú mất ý thức đến khi bắt đầu hô hấp có nhịp điệu. Thú mất ý thức, không còn đáp ứng với kích thích ngoại trừ kích thích đau. Lúc này thuốc mê ức chế vỏ não làm mất sự khống chế của vỏ não đối với các trung tâm vận động dưới vỏ khiến thú ở trạng thái kích động, giảy giụa, phát tiếng kêu trong họng, bốn chân cử động kiểu ngựa phi, hô hấp sâu và chậm, mí mắt mở rộng, đồng tử giản, chó thể ói mửa, các chất nôn có thể lọt qua khí quản gây viêm phổi và có thể dẫn đến tử vong.  Giai đoạn 3: Phẩu thuật Thuốc mê ức chế vùng dưới vỏ và tuỷ sống gây mất ý thức, mất phản xạ, giãn cơ vân. Giai đoạn này có thể nhận biết khi sự hô hấp đều, tiếp theo là phản xạ đóng mí mắt khi kích thích giác mạc, ngừng cử động mắt, hô hấp trở nên chậm và đều đặn, nhịp tim và huyết áp bình thường. Mê sâu Ít được dùng trong thú y. Sự dùng quá liều thuốc mê sẽ dẫn tới mê sâu. Hô hấp đều nhưng chậm Cơ hoàn toàn giãn, thú mềm nhũn Phân và nước tiểu bài thải ra ngoài Mất phản xạ mí mắt Nhiệt độ cơ thể giảm, thú run và co mạch  Giai đoạn 4: Tê liệt hành tủy Thuốc mê ức chế trung khu hô hấp và vận mạch ở hành tuỷ gây liệt hô hấp hoàn toàn dẫn đến ngừng hô hấp và ngừng tim, thú có thể chết sau đó 3 – 4 phút. Vì vậy không nên vượt quá giai Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn 3
  27. 27. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn đoạn 3. Khi ngừng sử dụng thuốc mê, hoạt động của trung khu thần kinh hồi phục theo thứ tự ngược lại (hoạt động của trung khu nào mất sau thì hồi phục trước). 2.1.1.7. Những tai biến lúc gây mê và cách đề phòng  Chảy nước bọt, nôn mửa Cho thú nhịn đói tối thiểu 12 giờ trước phẫu thuật Tiêm Atropin để làm giảm tiết nước bọt  Shock Đặc điểm: tụt huyết áp, thú giãy giụa do tủy sống bị ức chế. Can thiệp: tăng huyết áp bằng cách truyền máu, truyền dịch, dùng các loại thuốc kích thích thần kinh như: Nikethamide, Amphetamin, Cafein, Camphorate  Hạ thân nhiệt Cần giữ ấm thú lúc gây mê (dùng đèn hồng ngoại để sưởi ấm). 2.1.1.8. Tiêu chuẩn của thuốc mê - Khởi phát nhanh và êm dịu, hồi phục nhanh. - Khoảng cách an toàn rộng. - Giãn cơ hoàn toàn, mất ý thức, giảm đau, ức chế phản xạ nội tạng. - Ít ảnh hưởng chức năng sống (tim mạch, hô hấp) bảo vệ phản xạ. - Không bị chuyển hoá thành chất độc và đào thải nhanh. Hiện nay không có thuốc mê nào đạt tất cả các tiêu chuẩn trên chính vì vậy phải phối hợp để lợi dụng các ưu điểm và loại bỏ nhược điểm của từng thuốc. 2.1.1.9. Sự lựa chọn thuốc mê cho các loài gia súc Trâu bò: Ketamine Chó mèo: Zoletil, Ketamine, Barbital sodium Heo: Pentobarbital, Thiopental sodium Ngựa: Ketamine  Thuốc mê dùng đường tĩnh mạch 1. Tính chất - Khởi phát mê nhanh vì 2 lý do: Rất tan trong lipid nên qua hàng rào máu não rất nhanh. Phân phối nhanh đến các mô có lưu lượng máu cao (não, tim, gan, thận) - Tác dụng ngắn hạn (20 - 30phút) dù chuyển hóa rất chậm do tái phân phối đến các mô có lưu lượng máu thấp (mô mỡ, cơ vân nên nồng độ trong não giảm nhanh, tác dụng gây mê chấm dứt Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn 4
  28. 28. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn nhanh). - Sự giảm lưu lượng tim (suy tim sung huyết) thì tỉ lệ máu đến não tăng (vì cơ thể luôn ưu tiên tưới máu cho não) vì vậy phải giảm liều thuốc để tránh suy thần kinh trung ương nặng, trái lại nếu tăng lưu lượng tim (lo lắng thái quá, nhiễm độc tuyến giáp) thì tăng liều thuốc mê. Với bệnh nhân cao tuổi nên dùng liều thuốc mê thấp vì có lưu lượng tim thấp, khối thịt cơ thể giảm và giảm độ thanh thải thuốc. Nhìn chung thời gian bán hủy của thuốc mê dùng đường tĩnh mạch đều dài, vì vậy nếu tiêm tĩnh mạch lặp lại nhiều lần có thể gây tích tụ thuốc trong cơ vân và mô mỡ nên bệnh nhân tỉnh chậm. Vì vậy nên duy trì mê bằng các thuốc có thời gian bán hủy ngắn (1-4 giờ) như ketamin, methohexital, midazolam, droperidol, etomidate, propofol. 2. Chỉ định - Cảm ứng mê: hầu hết thuốc mê đường tĩnh mạch được dùng cảm ứng mê trước khi dùng thuốc mê đường hô hấp. Thiopental là thuốc cảm ứng mê thông dụng nhất, etopidate và propofol là chất thay thế. Tất cả đều duy trì tác dụng 20 - 30 phút nếu tiêm tĩnh mạch. - Gây mê duy trì trong các phẫu thuật ngắn, không cần thêm thuốc mê đường hô hấp: propofol, ketamin, midazolam. - Phối hợp để duy trì mê khi cần tác dụng giảm đau và gây ngủ: thuốc mê loại narcotic (tiêm tĩnh mạch). - Bổ sung cho thuốc mê đường hô hấp. 2.1.1.10. Các loại thuốc mê dùng trong thú y A. Thuốc mê không bay hơi (1) BARBITURATES  Cấu trúc hóa học Là chất chuyển hóa của acid Barbituric. Acid barbituric là acid mạnh, rất dễ phân ly nên không thấm vào thần kinh trung ương vì vậy không có tác dụng gây ngủ. Barbiturat là acid yếu ít phân ly, phân không phân ly tan được trong lipid và thấm qua được hàng rào máu não, nhau thai. Bao gồm nhiều loại thuốc có tác dụng gây mê dài hoặc ngắn. Barbiturate ức chế giải phóng acetylcholin, norepinephrin và glutamate. Nó cũng có hiệu quả trên GABA và pentobarbital tạo thành GABA – mimetic. Mức độ giảm đau được tạo ra tùy Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn 5
  29. 29. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn thuộc vào liều, đường cấp, dược động học của thuốc và loài điều trị. Ngoài ra, hiệu quả của thuốc có thể thay đổi bởi tuổi và điều kiện vật lý của bệnh nhân hoặc bởi sự hiện diện của thuốc khác. Những thuốc nhóm barbiturat suy yếu cảm giác ở vùng vỏ não, làm giảm hoạt động của dây thần kinh vận động và tạo ra sự giảm đau ở những liều thấp. Một vài barbiturat như phenobarbital được sử dụng như thuốc chống co giật bởi vì chúng có khuynh hướng giảm hoạt động của dây thần kinh vận động nhưng giảm đau không đáng kể. Ở người, nó được xem như là những barbiturat làm giảm sự chuyển động linh hoạt của mắt (REM-rapid eye movement) gây ra trạng thái ngủ. Hầu hết các loài, barbiturat có thể là nguyên nhân gây suy giảm chức năng hô hấp nhưng ở một số loài thì có thể kích thích nhẹ. Những liều an thần hoặc gây ngủ, sự giảm nhịp hô hấp tương tự như trong sinh lý giấc ngủ bình thường. Khi tăng liều, sự suy yếu trung tâm hô hấp ở hành tủy tăng lên kết quả là giảm nhịp thở, hôn mê sâu và VOLUME. Sự ngừng hô hấp khoảng 4 giờ thấp hơn những liều mà nó là nguyên nhân gây ngừng tim. Thuốc được sử dụng chú ý trên mèo, chúng đặc biệt nhạy cảm với ảnh hưởng làm suy giảm chức năng hô hấp của barbiturat. Trên chó, barbiturate gây chứng tim đập nhanh, cơ tim co lại và đối kháng với tổng số ở ngoại biên (total peripheral). Barbiturat là nguyên nhân làm độ rắn và nhu động của hệ thống cơ trơn ở ruột. Tuy nhiên, những ảnh hưởng này thì không xuất hiện nhiều dấu hiệu lâm sàng. Barbiturate làm giảm nhạy cảm của đĩa cuối cùng (end-plate) dây thần kinh vận động với acetylcholin, do đó làm thư giãn nhẹ cơ xương. Do bởi hệ thống bắp cơ không thư giãn hoàn toàn, sự giãn nghỉ những cơ xương khác có lẽ cần thiết cho thủ tục giải phẫu. Chưa có ảnh hưởng chính xác trên thận của barbiturate, nhưng một vài sự hư hại về thận có thể xảy ra tiếp theo chứng thiếu máu khi sử dụng quá liều. Chức năng gan thì cũng chưa có ảnh hưởng chính xác khi được sử dụng cấp tính nhưng khi dùng barbiturat kéo dài gây nhạy cảm với enzyme ở hệ thống microsomal của gan thì đã được chứng minh (đặc biệt là phenobarbital). Mặc dù barbiturat làm giảm tiêu thụ oxy ở tất cả các mô, không làm thay đổi mức chuyển hóa thì đã được đo lường khi dùng liều an thần. Mức chuyển hóa cơ bản có thể giảm dẫn đến kết quả là giảm nhiệt độ cơ thể khi barbiturat được dùng ở những liều gây mê. Phenobarbital sodium ................................................ dài Barbital sodium ....................................................... dài Amobarbital sodium ................................................. trung bình Pentobarbital sodium................................................ ngắn Secobarbital sodium ................................................. ngắn Thiopental sodium ................................................... rất ngắn Thiamalyl sodium .................................................... rất ngắn Thialbarbitone sodium ............................................. rất ngắn Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn 6
  30. 30. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn  Chuyển hóa Barbiturate bị chuyển hóa bởi enzyme microsom gan ở nhóm thế C5, các chất chuyển hóa liên hợp với acid glucuronic rồi bị đào thải qua nước tiểu. Kiềm hóa nước tiểu làm tăng sự đào thải này. Barbiturate gây cảm ứng enzyme microsome gan nên làm tăng tốc độ chuyển hóa của chính nó và các chất nội sinh và ngoại sinh cũng chuyển hóa qua microsom gan.  Chỉ định An thần, gây ngủ: phối hợp vơi các thuốc khác để trị các rối loạn chức năng về tiêu hóa, sưng viêm niệu đạo, bệnh đường hô hấp. Làm giãn cơ, chống co giật: thường dùng phenobarbital có thời gian tác động dài. Gây mê: dùng barbiturat có tác động cực ngắn như thiopental.  Tương tác thuốc Rượu ethylic và các chất ức chế thần kinh trung ương khác làm tăng độc tính của barbiturate. Barbiturate thường phối hợp với griseofulvin, hormon steroid, diphenylhydantoin, các dẫn xuất coumarin, vitaminD…  Độc tính của barbiturates Tiêm quá nhanh, hoặc quá liều Trụy hô hấp, phải cấp cứu bằng thở oxy Ứ huyết não, màng não Suy gan trên các thú bị bệnh gan khi dùng nhóm barbiturates tác động ngắn Không dùng cho thú sơ sinh do khoảng an toàn hẹp và thời gian tác động kéo dài 1. Pentobarbital sodium - Cấu trúc hoá học - Tính chất hóa học: không mùi, có màu trắng, dạng bột tinh thể hoặc dạng hạt. Dễ hòa tan trong nước và alcohol, pKa = 7.85. Alcohol hoặc propylene glycol được kết hợp vào dung dịch tiêm để tăng tính ổn định, không nên pha vào dung dịch có tính acid. Những dung dịch hoặc những thuốc được biết là có tính tương hợp với pentobarbital sodium: dung dịch dextrose (IV), dung dịch tiêm Ringer’s, Ringer’s lactate, Saline, phức hợp Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn 7
  31. 31. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn dextrose- salin, phức hợp dextrose Ringer’s, phức hợp dextrose Ringer’s lactate, amikacin sulfate, aminophyllin, atropin sulphat, calcium chlorid, cephapirin sodium, chloramphenicol sodium succinate, hyaluronidase, hydromorphone HCl, lidocain HCl, neotigmin methylsulphate, scopalamin HBr, sodium bicarbonate, sodium iodine, thiopental sodium và verapamin HCl. Những dung dịch hoặc những thuốc được biết là không tương hợp với pentobarbital sodium: benzquinamid HCl, butorphanol tartrate, chloromazin HCl, cimetidin HCl, chlorpheniramin maleate, codein photphate, diphenhyramin HCl, droperidol, phentanyl citrate, properidol, phentanyl citrate, glycopyrrolate, hydrocortisol sodium succinate, hydroxyzine HCl, insulin, meperidin HCl, nalbuphine HCl, norepinephrine bitartrate, oxytetracyclin HCl, penicilline G potassium… - Chỉ định: gây mê ở thú nhỏ, gây mê thí nghiệm trên loài gặm nhấm, giảm đau và co giật cho mèo và chó. Không dùng điều trị co giật do bởi ngộ độc lidocaine. Pentobarbital được sử dụng như thuốc giảm đau và gây tê cho ngựa, bò, heo, dê, cừu. Thường dùng sau khi đã tiêm thuốc tiền mê để giảm liều pentobarbital và tránh tác dụng phụ. Pentobarbital là thành phần hoạt động chính trong những dung dịch mà giúp cho bệnh nhân mắc bệnh nan y chết không đau đớn. - Dược động học: Pentobarpital được hấp thu nhanh chóng qua đường ruột sau khi uống hoặc cấp qua đường trực tràng. Thuốc bắt đầu có tác dụng từ 10 – 15 phút sau khi uống, khoảng 1 phút sau khi tiêm. Giống như những thuốc khác trong nhóm barbiturat, pentobarbital phân phối nhanh chóng đến hầu hết các mô của cơ thể nhưng tập trung cao nhất ở gan và não. 35-45% thuốc liên kết với protein huyết tương, thuốc qua được nhau thai và sữa. Pentobarbital được chuyển hóa ở gan, bài thải qua nước tiểu. Thú nhai lại, đặc biệt dê và cừu, chuyển hóa pentobarbital rất nhanh. - Chống chỉ định: sử dụng chú ý cho bệnh nhân bị giảm oxy huyết, thiếu máu, bệnh tim hoặc bệnh ở hệ thống hô hấp. Không dùng liều cao cho bệnh nhân bị viêm thận cấp hoặc suy giảm chức năng hô hấp, bệnh gan. Khi tiêm tĩnh mạch phải tiêm thật chậm. Thuốc có thể làm giảm chức năng hô hấp khi gây mê. Mèo có khuynh hướng đặc biệt nhạy cảm với hiệu quả làm giảm đau hệ thống hô hấp của barbiturat vì vậy cần chú ý khi sử dụng cho loài này. Mèo đực nhạy cảm với ảnh hưởng của barbiturate hơn mèo cái. - Bất lợi/cảnh báo: pentobarbital có thể gây kích thích trên chó trong thời gian hồi phục khi dùng liều gây mê. Barbiturate có thể gây kích ứng khi tiêm dưới da, mạch máu ngoại biên, không dùng đường tiêm động mạch. - Tương tác thuốc: những thuốc làm tăng hiệu quả của pentobabital gồm có narcotic, Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn 8
  32. 32. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn phenothiazine, antihistamin, valproic acid và chloramphenicol. Những thuốc làm giảm hiệu quả của pentobabital gồm có corticosteroid, propranolon, quinidin, theophyllin, metronidazole. Pentobarbital phối hợp với furosemide có thể gây ra hoặc tăng tình trạng giảm huyết áp. Barbiturate có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa phenytoin, việc kiểm tra máu cần được thực hiện. - Liều dùng: An thần cho chó, mèo: 2-4mg/kg , tiêm tĩnh mạch (Kirk, 1986) Gây mê cho chó: 10-30mg /kg, tiêm tĩnh mạch (Morgan, 1988) Chống co giật, làm êm dịu trên đại gia súc: 0,6 – 1,2 g/con, tiêm tĩnh mạch Làm êm dịu trên heo: 20 mg / kg thể trọng Tiểu giải phẫu trên heo: 2 – 4 mg / kg thể trọng, tiêm tĩnh mạch, sau đó gây tê vùng giải phẫu. 2. Thiopental sodium - Cấu trúc hoá học - Tính chất hóa học: là một thiobarbiturat, có vị đắng, màu trắng, dạng bột tinh thể hoặc dạng hút ẩm màu trắng vàng. Hòa tan trong nước (1g/1.5ml) và cồn. Thiopental có pKa=7.6 và là một acid hữu cơ yếu. Là loại barbiturate tác động rất ngắn, là thuốc mê có tác động mạnh, nhanh và ngắn hạn. Những thuốc có tính tương hợp khi phối hợp với thiopental sodium: aminophyllin, chloramphenicol sodium succinate, hyagluronidase, hydrocortisol sodium succinate, neotigmin methylsulphate, oxitoxin, pentobarbital sodium, phenobarbital sodium, potasaium chloride, scopalamin HBr, sodium iodine, và tubocurarine chloride. Những thuốc không tương hợp khi phối hợp thiopental sodium: Ringer’s, Ringer’s lactate, amikacin sulphate, atropin sulphate, benziquinamide, cephapirin sodium, chlopromazin, codeinphotphat, dimenhyrinate, epherin sulphate, glycopyrrolate, hydromorphone, insulin, levorphanol bitartrate, meperidin, metaraminol, morphine sulphate, norepinephrine bitartrate, penicilline G potasium… Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn 9
  33. 33. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn - Chỉ định: do tính hoạt động nhanh và thời gian tác động ngắn vì vậy thiopental sodium được xem là chất tối ưu dùng cho gây mê so với các chất gây mê khác và là chất gây mê duy nhất cho tác động rất ngắn. - Dược động học: Sau khi tiêm tĩnh mạch ở liều điều trị khoảng 1 phút sẽ xảy ra trạng thái ngủ và mê. Thuốc nhanh chóng đi vào não sau đó phân phối lại mô cơ và mô mỡ của cơ thể. Do bởi thời gian hoạt động ngắn vì vậy thuốc bị chuyển hóa ít hơn việc phân phối lại vào mô cơ và mô mỡ khi ra khỏi mô não. Thuốc bị chuyển hóa bởi hệ thống microsomal của gan, thuốc được bài thải qua nước tiểu, khoảng 0.3-0.4% thuốc còn hoạt tính trong nước tiểu. Thiopental có thể qua được nhau thai. - Chống chỉ định: bệnh tim mạch, bệnh hô hấp, thiếu tĩnh mạch thích hợp cho tiêm tĩnh mạch, có lịch sử nhạy cảm với phản ứng của barbiturate. - Bất lợi/cảnh báo: mèo có thể gặp tình trạng khó thở sau khi tiêm thuốc và cũng có thể tăng nhẹ áp suất động mạch. Tiêm tĩnh mạch nhanh có thể gây dãn mạch và hypoglycemia. - Liều dùng: liều gây mê cho tiểu gia súc: 20 – 35 mg / kg, tiêm tĩnh mạch liều gây mê cho đại gia súc: 10 – 15 mg / kg, tiêm tĩnh mạch - Độc tính: suy hô hấp, suy tim, loạn nhịp, giảm huyết áp. 3. Thiabarbitone sodium Liều gây mê chó, mèo: 72 – 88 mg / kg, tiêm tĩnh mạch Liều gây mê cho ngựa: 22 – 33 mg / kg, tiêm tĩnh mạch. Nếu chưa mê sâu có thể tăng đến 44 mg / kg, nhưng phải tiêm thật chậm. (2) KETAMIN  Cấu trúc hoá học  Tính chất Ketamin có màu trắng, dạng bột tinh thể, có mùi đặc trưng, nhiệt độ tan chảy 258-261oC. Hòa tan trong nước (1g/5ml nước) và alcohol (1g/14ml). Không trộn ketamin với barbiturat hoặc diazepam trong cùng một ống tiêm hoặc túi tiêm tĩnh mạch (IV bag) vì có thể gây kết tủa. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn 10
  34. 34. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn  Dược lực học Ketamin là loại thuốc mê hoạt động nhanh. Ketamin ức chế GABA và cũng cản trở serotonin, norepinephrine, và dopamin ở não, nó tạo ra trạng thái mê ở giai đoạn 1 và 2, không có giai đoạn 3. Trên mèo, sau khi dùng Ketamin có thể gây giảm thân nhiệt trung bình 1,6oC. Sau khi tiêm tĩnh mạch khoảng 30-60 giây, tiêm bắp từ 3-8 phút ketamin bắt đầu hoạt động. Sự hồi sức sẽ kéo dài nếu ketamin được sử dụng phối hợp với barbiturat, benzodiazepines, hoặc narcotics. Ketamin là loại thuốc gây mê và gây mất cảm giác có tác động mạnh. Ở liều có tác động gây mê và gây mất cảm giác (1mg/kg) sẽ làm cho bệnh nhân xuất hiện hành vi “tách biệt” với môi trường xung quanh, bệnh nhân xuất hiện trạng thái không ngủ, mắt mở, nhưng cử động tự do vô ý thức. Thuốc cũng có thể gây ảo giác ảnh hưởng đến tâm thần ở những trường hợp dùng quá liều.  Cơ chế tác động: ức chế chất dẫn truyền Tác dụng: gây mê ngắn, giảm đau do can thiệp vào hiệu ứng màng tế bào, khi chịu chất dẫn truyền thần kinh – acid glutamic. Ketamin là chất gây mê qua đường tĩnh mạch duy nhất có kích thích tim mạch: nhịp tim, huyết áp động mạch và cung lượng tim đều tăng rõ rệt. Ketamin làm tăng luồng máu, tăng tiêu thụ oxy ở não… Tác dụng phụ: Tăng tiết nước bọt do đó cần dùng Atropin làm chất tiền mê (1 mg/10 kg thể trọng). Rối loạn tâm thần (phòng ngừa bằng Diazepam) Tăng nhẹ nhịp tim và tăng huyết áp Ketamin là chất gây mê qua đường tĩnh mạch duy nhất có kích thích tim mạch: nhịp tim, huyết áp động mạch và cung lượng tim đều tăng rõ rệt. Ketamin làm tăng luồng máu, tăng tiêu thụ oxy ở não… Ketamin không ảnh hưởng đến chức năng hô hấp ở liều thông thường nhưng dùng liều cao sẽ làm giảm chức năng hô hấp.  Dược động học Ketamin phân phối đến hầu hêùt trong cơ thể nhưng tập trung cao nhất ở não, gan, phổi và mô mỡ. Thuốc liên kết với protein huyết tương khoảng 50% ở ngựa, 53% ở chó, 37-53% ở mèo. Ketamin được chuyển hóa ở gan và bài thải ở dạng còn hoạt tính trong nước tiểu.  Chống chỉ định Ketamin chống chỉ định với những bệnh nhân nhạy cảm với nó, có thể tăng áp lực của hệ thần kinh trung ương. Trên những con vật có dấu hiệu mất máu đòi hỏi cần giảm liều ketamin. Những bệnh nhân cường giáp có thể tăng huyết huyết áp và nhịp tim nếu dùng ketamin. Những dấu hiệu trong thú y thì chưa được biết. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn 11
  35. 35. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn Mắt mèo vẫn mở sau khi dùng ketamin vì vậy nên kết hợp với chất bôi trơn giác mạc để bảo vệ mắt tránh các chấn thương, ngăn ngừa sự khô giác mạc. Bởi vì ketamin có thể làm tăng áp suất máu, cẩn thận vì nguy cơ gây xuất huyết sau khi giải phẫu là rất cao. Không cần thiết phải chú ý đến loại thức ăn cho ăn và nước uống cung cấp cho thú trước khi giải phẫu nhưng đã có những đề nghị là nên ngưng thức ăn khoảng 6 giờ trước khi giải phẫu. Khoảng 20% số mèo dùng ketamin gặp tình trạng co giật sau khi dùng liều điều trị. Có thể gây đau ở vị trí tiêm. Để giảm bớt những ảnh hưởng do bởi quá nhạy cảm với thuốc hoặc những dấu hiệu khác của hệ thần kinh tự trị, atropine hoặc glycopyrrolate thường được tiêm kết hợp.  Quá liều Ketamin được xem như là có chỉ số cao trong trị liệu (khoảng 5 giờ hoặc hơn khi so sánh với pentobarbital). Khi dùng thuốc với liều quá mức hoặc tiêm nhanh sẽ xảy ra dấu hiệu suy giảm hô hấp có thể điều trị bằng cách sử dụng các thuốc trợ sức. Yohimbine với 4-aminopyridine được đề xuất để sử dụng như một chất đối vận chủ yếu.  Tương tác thuốc Narcotic,barbiturates, hoặc diazepam nếu được phối hợp có thể kéo dài thỡi gian gây mê của ketamin. Khi sử dụng với halothane, tác dụng gây mê của Ketamin có thể kéo dài và ảnh hưởng kích thích tim của ketamin có thể bị ức chế. Tương tự, chloramphenicol (ngoại tiêu hóa) có thể kéo dài hiệu quả gây mê của ketamin. Thyroid hormones khi dùng đồng thời với ketamin có thể gây tăng huyết áp và tim đập nhanh ở người và propranolol có thể có lợi trong điều trị những ảnh hưởng này. Succinyl choline và tubocurarine gây ảnh hưởng hoặc kéo dài sự suy giảm hô hấp.  Liều dùng Chó: + Diazepam 0.5 mg/kg IV diazepam, sau đó dùng ketamin 10mg/kg IV (Booth, 1988). + Midazolam 0.066 - 0.22mg/kg IM hoặc IV, sau đó dùng ketamin 6.6-11mg/kg IM (Mansager, 1988). + Xylazine 2.2mg/kg IM, sau đó 10 phút tiêm ketamin 11mg/kg IM. Chó có trọng lượng >22.7 kg thì giảm liều của cả hai thuốc khoảng 25% (Booth, 1988). + Atropin 0.044 mg/kg IM, sau 15 phút tiếp tục cho xylazin 1.1mg/kg, IM, 5 phút sau đó dùng ketamin 22mg/kg, IM (Booth, 1988). Mèo: Trên lâm sàng, tiêm kết hợp Atropin hoặc glycopyrrolate trước khi tiêm ketamin để giảm bớt sự nhạy cảm của dược phẩm, 2-4mg/kg IV hoặc 11-33mg/kg IM (David, 1985) Bò: Tiêm Atropin hoặc xylazin, sau đó tiêm ketamin 2mg/kg, IV (Thurmon và Benson Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn 12
  36. 36. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn 1986). Heo: + Tiêm Atropin, sau đó tiêm ketamin 11mg/ kg IM. Để kéo dài thời gian giảm đau và tăng thời gian gây mê nên tiêm thêm ketamin 2-4mg/kg, IV. + Ketamin 22mg/kg kết hợp với acepromazin 1.1mg/kg , IM (Swindle, 1985). tiêm tĩnh mạch 2 – 5 mg/ kg thể trọng liều đầu Liều duy trì bằng ½ liều đầu, cách nhau 8 – 10 phút. Thuốc dùng cho các loài gia súc. (3) ZOLETIL Thuốc mê dùng cho tiểu gia súc (Chó mèo) Tiền mê bằng Atropin liều 1 mg / 10 kg thể trọng Sau 10 phút chích Zoletil  Liều dùng - Chó: 7–25 mg/kg thể trọng (tiêm bắp), 5–10 mg/kg thể trọng (tiêm tĩnh mạch) - Mèo: 10–15 mg/kg thể trọng (tiêm bắp); 7,5 mg/kg thể trọng (tiêm tĩnh mạch) (4) FENTANYL CITRATE/ DROPERIDOL  Cấu trúc hoá học Droperidol  Tính chất hóa học Fentanyl citrate có màu trắng, dạng bột tinh thể, tan yếu trong nước và alcohol, không mùi vị, pKa = 8.3 và nhiệt độ tan chảy 147-152oC. Fentanyl citrate, là một butyrephenone an thần, có màu trắng đến vàng sáng, không có hình dạng nhất định hoặc có dạng hạt kết tinh lớn. Hòa tan nước (1g/10 L) và alcohol (1g/600ml), không mùi vị, pKa =7.6, nhiệt độ tan chảy 144-148oC. Những sản phẩm thương mại Innovar® và Innovar® - Vet pH khoảng 3-3.5.  Bảo quản/ tính bền vững/ tính cạnh tranh Ống thuốc tiêm hay lọ thủy tinh thì được bảo quản ở nhiệt độ phòng và tránh ánh sáng Innovar® có thể tương hợp với các chất sau: W, lactated Ringer’s, D5 trong lactate Ringer’s, potassium chloride, và sodium bicarbonate. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn 13
  37. 37. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn  Dược lực học Nhóm butyrephenones (ví dụ như Droperidol) được xem như là một lớp thuốc an thần và giảm đau (hiệu quả giảm đau thấp hơn phenothiazines), hoạt động như một chất chống nôn, giảm hoạt động của dây thần kinh vận động và ức chế catecholamin của hệ thần kinh trung ương (dopamin, norepinephrine). Trên chó, Innovar® làm tăng mức độ (tone) của thần kinh mê tẩu và làm giảm huyết áp động mạch. Trên mèo, gây tăng nhịp tim Innovar® gây tăng nhịp tim.  Sử dụng/chỉ định Fentanyl trong thú y chỉ được cho phép dùng trên chó. Nó thì được sử dụng một mình để gây mê/an thần cho tiểu phẫu, nha khoa, phẫu thuật chỉnh hình, các thao tác phẫu thuật trong thời gian ngắn. Nó góp phần ngăn chặn tính kích động trên chó. Fentanyl/ Droperidol được sử dụng như thuốc an thần/ gây mê trên mèo.  Dược động học Hoạt động của thuốc sẽ xảy ra sau khi tiêm tĩnh mạch trong vòng vài phút và dài hơn không đáng kể so với tiêm bắp. Trên mèo, sau khi tiêm SQ hiệu quả tác động xảy ra sau 20 – 30 phút. Toàn bộ thuốc được chuyển hóa ở gan và bài thải qua nước tiểu. Hiệu lực của thuốc kéo dài 30-40 phút sau khi tiêm tĩnh mạch, hầu hết thú sẽ được an thần khoảng vài giờ sau khi tiêm sau khi ngưng gây mê. Cần khoảng 1.5 giờ để chó hồi phục hoàn toàn sau khi gây mê thuốc bằng đường tĩnh mạch.  Chống chỉ định/chú ý Không được bổ sung thuốc vào thức ăn để cấp cho thú. Sử dụng chú ý với các thuốc các thuốc làm êm dịu hệ thần kinh trung ương, cần giảm liều dùng các thuốc mê khác khi dùng kết hợp Innovar®. Liều dùng của pentobarbital cần được giảm khoảng 4 giờ sau khi dùng Innovar®, tiêm mạch ngoại vi có thể gây kích ứng các mô xung quanh, cần tránh sự thoát mạch. Chó săn ở Úc có thể đề kháng hiệu quả gây mê của Innovar® ở liều thông thường nhưng chúng cũng gây rùng mình, tiết nhiều nước bọt, tiêu chảy.  Bất lợi/cảnh báo Bất lợi của Innovar® trên chó bao gồm đi tiêu, đầy hơi, suy giảm hô hấp, gây đau, giật nhãn cầu. Tim đập chậm và tiết nhiều nước bọt có thể thấy nếu thú không được điều trị với atropin hoặc các thuốc đối giao cảm khác. Hội chứng được gọi là “woody chest” có thể xảy ra sau khi tiêm tĩnh mạch nhanh. Hệ thống bắp thịt ở vùng ngực trở nên rắn chắc và làm cản trở sự thở bình thường nhưng có thể điều trị với naloxon, các thuốc dãn cơ. Kích thích thần kinh trung ương, thất điều vận động, hoạt động bất thường có thể thấy ở heo sau khi tiêm bắp.  Quá liều Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn 14
  38. 38. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn Quá liều làm ảnh hưởng nhiều nhất đến hệ thống hô hấp và/hoặc ức chế hệ thần kinh trung ương. Thú mới sinh nhạy cảm với ảnh hưởng của thuốc hơn thú trưởng thành. Các tính độc khác bao gồm suy yếu tim mạch, rùng mình, co cứng cổ và co giật. Naloxon là thuốc được chọn để điều trị suy giảm hô hấp. Nếu quá liều nghiêm trọng, cần dùng naloxon thêm liều lặp lại, nên kiểm tra chặt chẻ để giảm bớt các ảnh hưởng của naloxon trước khi fentanyl đạt tới các mức dưới độc tố (sub-toxic). Nên sử dụng các thiết bị trợ hô hấp trong trường hợp suy giảm chức năng hô hấp. 4 aminopyrimidin đã được chứng minh là hoạt động như chất đối kháng với droperidol trên chó ở liều 0.5mg/kg, tiêm tĩnh mạch. Pentobarbital (6.6mg/kg) dùng trong điều trị các ảnh hưởng trên hệ thần kinh trung ương (co giật), duỗi thẳng hoặc co cứng cơ cổ.  Tương tác thuốc Các thuốc làm êm dịu thần kinh khác (thuốc kháng histamin, phenothiazines, barbiturates, thuốc an thần, alcohol,…) có thể làm suy nhược hệ thần kinh trung ương và hệ hô hấp khi được sử dụng với fentanyl (opiate). Thuốc mê loại opiate thì chống chỉ định đối với bệnh nhân đang dùng các chất ức chế monoamin oxidase (MOA) (ít khi được dùng trong thú y) ít nhất 14 ngày sau khi dùng các chất này. Đối với droperidol (butyrephenones), các chất làm êm dịu thần kinh trung ương như (barbiturates, narcotic,…) có thể gây suy nhược hệ thần kinh trung ương nếu được sử dụng với (butyrephenones).  Liều dùng Chó: Cần ngăn ngừa tình trạng tim đập chậm và tiết nhiều nước bọt, atropin (0.045 mg/kg, SQ) hoặc glycopyrrolate nên được tiêm khoảng 15phút trước khi tiêm tĩnh mạch hoặc tiêm đồng thời với tiêm bắp. a) Giảm đau, an thần: 1ml/6.8-9.1kg (0.11-0.15 ml/kg), tiêm bắp hoặc 1ml/11.35-27kg (0.037- 0.088 ml/kg), tiêm tĩnh mạch. b) Gây mê:1ml/18.2kg, tiêm bắp hoặc 1ml/11.35-27.3kg, tiêm tĩnh mạch. Cần tiêm thêm các loại thuốc mê như barbiturates, halothane… khoảng 10 phút sau khi tiêm tiêm bắp và 1 phút sau khi tiêm tĩnh mạch. c) an thần: 0.3-0.5ml/55kg, tiêm tĩnh mạch. Tiền mê: 1ml/20kg, tiêm bắp. Gây mê để làm dãn dạ dày: 1ml/10-30kg, pha loãng trong dung dịch có chứa muối, tiêm chậm tĩnh mạch (Morgan, 1988). Mèo: 1ml/9kg thể trọng, SQ, hiệu quả cao nhất xảy ra giữa 30-60phút sau khi tiêm (Grandy và Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn 15
  39. 39. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn Heath, 1987). (5) MIDAZOLAM HCL  Cấu trúc hoá học Midazolam  Tính chất hóa học Là một imidazobenzodiazepin, midazolam có màu trắng đến vàng sáng, dạng bột tinh thể với pKa =6.15. Tính hòa tan trong chất lỏng của midazolam HCl tuỳ thuộc vào pH. Ở nhiệt độ 25oC và pH=3.4, 01.3 mg midazolam HCl hòa tan trong 1ml nước.  Bảo quản/ tính ổn định/ tính tương hợp Bảo quản ở nhiệt độ phòng (15-30oC), tránh ánh sáng. Midazolam có tính tương hợp với chất sau: D5W, lactated Ringer’s, atropin sulphate, fentanyl citrate, glycopyrrolate, hydoxyzine HCl, promethazine HCl, sufatanyl citrate, ketamin HCl, meperidine HCl, morphine sulphate, nalbuphine HCl, scopolamin HBr.  Dược lực học Midazolam thể hiện hoạt tính dược lực tương tự benzodiazepin.  Sử dụng/chỉ định Khi kết hợp với các thuốc mê có hiệu lực mạnh (ketamin hoặc fentanyl) tạo hiệu quả an thần cao. Ở người, midazolam làm giảm ảnh hưởng của “dreamlike”, tăng áp suất mạch máu và nhịp tim do ketamin gây ra. Khi so sánh với các thuốc dùng gây mê cảm ứng nhóm thiobarbiturate (thiamylal, thiobental), midazolam có hiệu quả làm giảm đau trên tim phổi thấp hơn, là một chất có thể hòa tan trong nước, có thể trộn lẫn với một vài chất khác, và không có khuynh hướng tích lũy trong cơ thể sau khi dùng liều lặp lại. Midazolam rất có hiệu quả khi dùng một mình như chất gây cảm ứng mê. Việc ứng dụng thuốc trên lâm sàng trong thú y cũng như việc phối hợp với các loại thuốc khác nên có sự chỉ dẫn.  Dược động học Sau khi tiêm bắp, midazolam hấp thu rất nhanh và gần như hoàn toàn (khoảng 91%). Mặc Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn 16
  40. 40. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn dù các chế phẩm midazolam bán trên thị trường không dùng qua đường uống nhưng midazolam được hấp thu rất tốt sau khi uống. Tỉ lệ thuốc liên kết với protein rất cao (94-97%) và qua hàng ráo máu não một cách nhanh chóng. Thuốc được chuyển hóa ở gan. Chất chuyển hóa còn hoạt tính được hình thành (?– hydroxymidazolam) nhưng bởi vì thời gian bán hủy của nó rất ngắn và hoạt động dược lực học chậm hơn nên hiệu quả lâm sàng không đáng kể. Ở người, thời gian bán hủy và thời gian hoạt động của thuốc trong huyết thanh được xem như ngắn hơn diazepam. Thời gian bán hủy của diazepam ở người khoảng 2 giờ trong khi midazolam khoảng 30 giờ.  Chống chỉ định/chú ý Bệnh nhân nhạy cảm với benzodiazepines, tăng nhãn áp cấp tính vì vậy cần tránh tiêm động mạch vành, bệnh nhân bị bệnh gan thận, sung huyết tim có thể làm bài thải thuốc chậm. Cần chú ý trên bệnh nhân bị hôn mê, shock, suy giảm hô hấp đối với thuốc, phân phối của midazolam vào sữa thì chưa được biết nhưng benzodiazepin khác và các chất chuyển hóa của chúng thì phân phối vào sữa và có thể gây ảnh hưởng trên hệ thần kinh trung ương.  Bất lợi/cảnh báo Thuốc gây ảnh hưởng đến nhịp hô hấp, nhịp tim, huyết áp. Suy giảm hô hấp thường thấy trên bệnh nhân nhận thuốc nhóm narcotic hoặc COPD. Bất lợi thường thấy khoảng 1% nhưng >5% trên bệnh nhân nhận midazolam: gây đau chổ tiêm, dị ứng cục bộ, đau đầu, buồn nôn, ói mửa và nấc.  Tương tác thuốc Sử dụng barbiturates hoặc các thuốc làm êm dịu thần kinh trung ương khác có thể gây tăng suy giảm hô hấp đến mức nguy hiểm. Narcotic (bao gồm Innovar®) có thể gây tăng ảnh hưởng gây ngủ của midazolam và gây gây giảm thân nhiệt khi dùng chung với meperidine. Midazolam có thể gây giảm liều quy định của các thuốc mê bay hơi hay thiopental.  Liều dùng Chó, mèo: 0.066 – 022mg/kg IM hoặc IV. Ngựa: 0.011-0.044 mg/kg IV (Mandsager, 1988). (6) PROPOFOL  Cấu trúc hoá học C12 H18 O Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn 17
  41. 41. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn  Tính chất Là một dẫn xuất alkylphenol (2,6 – diisopropylphenol). Dung dịch tiêm dạng nhũ tương có chứa 100mg/ml dầu đậu nành, 22.5mg/ml glycerol, 12mg/ml lecithin trứng. Propofol còn được biết như là disoprofol.  Bảo quản/ tính ổn định/ tính tương hợp Dung dịch tiêm propofol cần bảo quản ở nhiệt độ thấp hơn 22oC nhưng không dưới 4oC. Tránh để tự do, tránh ánh sáng. Propofol thường cạnh tranh với các chất thường sử dụng tiêm tĩnh mạch (LSR, D5W) .  Dược lực học Propofol là chất có tác động gây ngủ ngắn so với các thuốc gây mê khác. Cơ chế hoạt động của nó thì chưa được biết. Propofol là chất gây mê cảm ứng khi tiêm chậm tĩnh mạch. Ở liều dưới gây mê (sub-enesthetic), propofol gây an thần, kiềm chế hành vi, mất ý thức với môi trường xung quanh. Ảnh hưởng trên tim mạch của propofol bao gồm tăng huyết áp động mạch, tim đập chậm (đặc biệt khi kết hợp với thuốc nhóm opiate). Thuốc gây dấu hiệu suy giảm hô hấp đặc biệt khi tiêm thuốc nhanh hoặc dùng liều cao. Propofol làm tăng tính thèm ăn, chống nôn, không làm gia tăng thân nhiệt và không có hoặc rất ít tính chất làm giảm đau.  Sử dụng/ chỉ định Propofol được sử dụng như chất cảm ứng (đặc biệt là trước khi luồn ống vào trong khí quản hoặc gây mê bay hơi).  Dược động học Sau khi tiêm tĩnh mạch, thuốc nhanh chóng đi vào hàng rào máu não và tác động mạnh nhất sau 1 phút. Thời gian tác động từ 2-5 phút, 95-99% thuốc liên kết với protein huyết tương, qua nhau thai, hòa tan cao trong lipid vì vậy thuốc thể vào trong sữa. Thời gian tác động của propofol rất ngắn bởi vì sự phân phối lại của chúng rất nhanh từ não và các mô khác, chúng được chuyển hóa ở gan thành các chất không còn hoạt tính và được bài thải chủ yếu qua thận. Chuyển hóa thuốc trên mèo xảy ra không tốt bằng ở người và chó. Thể tích phân phối >3L/kg, thời gian bán hủy thuốc khoảng 1.5giờ.  Chống chỉ định/chú ý/an toàn cho sinh sản Propofol chống chỉ định với bệnh nhân nhạy cảm với thuốc hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc. Không nên sử dụng cho bệnh nhân mà có nơi gây mê hoặc an thần đã được chống chỉ định. Sử dụng chú ý trên bệnh nhân dễ bị shock, stress, cũng như ảnh hưởng trên tim mạch và làm suy Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn 18
  42. 42. Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn giảm hô hấp của propofol. Do bởi propofol cũng liên kết rất cao với protein huyết tương vì vậy nếu những bệnh nhân có hàm lượng protein này thấp thì hiệu lực thuốc sẽ không phát huy đầy đủ. Trong trường hợp này các thuốc gây mê khác sẽ an toàn hơn cho bệnh nhân. Rủi ro thường thấy trên bệnh nhân bao gồm: tăng hàm lượng lipid trong máu, động kinh, tính quá mẫn. Ở mèo bệnh gan thì nhạy cảm với thuốc kéo dài hơn. Propofol có thể qua nhau thai và tính an toàn khi sử dụng thuốc trong thời gian mang thai thì chưa được biết. Liều cao (gấp 6 lần liều đề nghị) trên động vật thí nghiệm cho thấy làm tăng nguy cơ chết thú mẹ và giảm tỉ lệ thú con sống sót sau khi sinh.  Bất lợi/cảnh báo Bởi vì thuốc có thể gây khó thở nghiêm trọng kết quả gây chứng xanh tím (cyanosis) nếu propofol được cấp vào cơ thể với tốc độ quá nhanh, nên cấp thuốc chậm (25% liều đã được tính sau mỗi 30 giây cho đến khi có hiệu quả mong muốn). Một số tài liệu cho rằng, propofol có thể gây giải phóng histamin ở một số bệnh nhân và gây phản ứng quá mẫn ở người (hiếm). Propofol làm suy yếu cơ tim vì vậy làm giảm huyết áp động mạch. Đôi khi, chó có thể biểu lộ hội chứng giống như động kinh (bơi chèo, uốn cong người, co giật) trong thời gian cảm ứng mê, nếu như vẫn kéo dài thì điều trị bằng cách tiêm tĩnh mạch diazepam. Tuy nhiên, với một số biểu hiện lâm sàng thì có thể tin rằng propofol được sử dụng trên bệnh nhân bị động kinh hoặc nguy cơ động kinh hơn là thiopental. Khi được sử dụng lặp lại trên mèo, propofol làm tăng tạo ra “Heinz body”, hồi phục chậm, biếng ăn, gây chết, khó chịu, tiêu chảy. Sự tạo thành “Heinz body” do bởi sự oxi hóa vết thương tạo thành RBC’s và trong trường hợp này nên thay thế bằng các phenolic tổng hợp khác. Gây đau phía trên vị trí tiêm thường thấy ở người. Không kích ứng tại chổ tiêm cũng như không làm tróc da.  Tương tác thuốc Propofol được kết hợp với các thuốc tiền mê (acepromazin, opiates) có thể làm tăng giãn mạch. Propofol có thể gây tim đập chậm ở mức trầm trọng ở thú nhận opiates premedicants, đặc biệt là khi các thuốc đối giao cảm không được dùng đồng thời (atropin). Tăng ảnh hưởng làm suy yếu hệ thần kinh trung ương và thời gian bình phục trên bệnh nhân dùng các dược phẩm làm êm dịu thần kinh trung ương khác với propofol. Các thuốc làm ức chế hệ thống enzyme P-450 ở gan (chloramphenicol, cimetidine) hoặc fentanyl, halothane có thể kéo dài thời gian bình phục nếu dùng kết hợp với propofol.  Liều dùng Chó và mèo a) 4-8mg/kg, IV (Hubbell, 1994) b) an thần: 0.1 mg/kg/phút. c) tiểu phẫu: 0.6 mg/kg/phút hoặc 1ml (10mg)/phút/12-25kg thể trọng (Robinson, Tai lieu chia se tai: wWw.SinhHoc.edu.vn 19

×