Ototossicità da farmaci

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I meccanismi di danno del sistema uditivo e vestibolare causati da farmaci. Istopatologia e clinica

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  • Mercury used for treatment of syphilis– vertigo, deafness, tremors First clinical trial revealed irreversible deafness and disturbances of balance– bobbing oscillopsia Dihydrostreptomycin 1948– much more toxic to cochlear hair cells
  • Can be administered several ways– all of which can produce significant ototoxicity-- parentally, topically, intratympanically, intrathecally, orally
  • Ototossicità da farmaci

    1. 1. Dott. Giuseppe Attanasio, MD, PhD Dipartimento di Neurologia e Otorinolaringoiatria Università di Roma “La Sapienza” www.otoiatria.it
    2. 2. Introduzione <ul><li>Definizione </li></ul><ul><ul><li>Danno a carico della coclea e/o del sistema vestibolare secondario alla esposizione ad agenti chimici </li></ul></ul><ul><li>Storia </li></ul><ul><ul><li>Mercurio (sifilide) </li></ul></ul><ul><ul><li>Erbe </li></ul></ul><ul><ul><li>Streptomicina (Waksman, 1944) </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Di-idro-streptomicina (1948) </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Gentamicina (1965) </li></ul></ul><ul><ul><li>Altri </li></ul></ul>
    3. 3. Principali farmaci ototossici <ul><li>Aminoglicosidi </li></ul><ul><li>Altri antibiotici </li></ul><ul><li>Diuretici dell’ansa </li></ul><ul><li>Salicilati </li></ul><ul><li>Chemioterapici </li></ul><ul><li>Chinino </li></ul>
    4. 4. Aminoglicosidi <ul><ul><li>Streptomicina, kanamicina, neomicina, amikacina, gentamicina, tobramicina, netilmicina </li></ul></ul><ul><ul><li>Diverse vie di somministrazione </li></ul></ul><ul><ul><li>Raggiungono i fluidi dell’orecchio interno mediante un meccanismo non conosciuto </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Secreti nella perilinfa dal legamento spirale o nell’endolinfa dalla stria vascolare </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Diffondono attraverso la membrana della finestra rotonda </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Eliminati attraverso la filtrazione glomerulare </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Alta affinità per il tessuto corticale renale </li></ul></ul></ul>
    5. 5. Aminoglicosidi <ul><li>Tossicità cocleare </li></ul><ul><ul><li>Amikacina, kanamicina, neomicina, netilmicina </li></ul></ul><ul><li>Tossicità vestibolare </li></ul><ul><ul><li>Streptomicina, gentamicina </li></ul></ul><ul><li>Possono presentarsi simultaneamente </li></ul>
    6. 6. Aminoglicosidi <ul><li>Tossicità cocleare </li></ul><ul><ul><li>La soglia audiometrica aumenta di 10-20 dB su una o più frequenze </li></ul></ul><ul><ul><li>Incidenza: 6-13% (netilmicina 2,4%) </li></ul></ul><ul><ul><li>Fattori di rischio </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Diuretici, IR, trattamento prolungato (> 14gg), senescenza, SNHL preesistente </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Posologia e divisione della dose </li></ul></ul></ul>
    7. 7. Aminoglicosidi <ul><li>Tossicità cocleare </li></ul><ul><ul><li>OHCs, prima del giro basale e poi verso l’apice </li></ul></ul><ul><ul><li>IHCs solo in secondo tempo </li></ul></ul>
    8. 8. Aminoglicosidi <ul><li>Tossicità cocleare </li></ul><ul><ul><li>SNHL bilaterale, simmetrica, prima alle alte frequenza (4-8 kHz), poi a quelle più basse, che evolve verso una ipoacusia profonda </li></ul></ul><ul><ul><li>Generalmente irreversibile </li></ul></ul><ul><ul><li>L’ipoacusia è quasi sempre preceduta dagli acufeni </li></ul></ul><ul><ul><li>Tests del recruitment positivi </li></ul></ul><ul><ul><li>Alterata detezione del segnale in ambiente rumoroso </li></ul></ul><ul><ul><li>DPOAE precocemente patologici (OCB) </li></ul></ul>
    9. 9. Aminoglicosidi <ul><li>Tossicità vestibolare </li></ul><ul><ul><li>Causa/effetto più difficile da obbiettivare </li></ul></ul><ul><ul><li>Lungo periodo a letto </li></ul></ul><ul><ul><li>Sintomatologia </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Esordio improvviso </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Instabilità, andatura atassica, inciampo frequente, perdita di equilibrio quando si gira rapidamente il capo </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Incapacità di fissare l’orizzonte  ’Bobbing oscillopsia’ </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Posturografia dinamica </li></ul></ul>
    10. 10. <ul><ul><li>Fisiopatologia </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Cellule ciliate del I tipo più sensibili </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Creste ampollari più sensibili delle macule </li></ul></ul></ul>
    11. 11. Aminoglicosidi <ul><li>Suscettibilità genetica alla ototossicità </li></ul><ul><ul><li>Forma familiare non sindromica a trasmissione materna </li></ul></ul><ul><ul><li>Associata con mutazione del mtDNA 1555 dal punto A a G nel gene RNA ribosomiale 12S  ++ legame farmaco-ribosoma </li></ul></ul>
    12. 12. Aminoglicosidi <ul><li>Prevenzione </li></ul><ul><ul><li>Farmacologica (antiossidanti) </li></ul></ul><ul><ul><li>Clinica </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Utilizzare farmaci meno ototossici (netilmicina) </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Identificare pazienti ad ‘alto rischio’ </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Audiometria prima e durante la terapia (settim.) </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Anamnesi ed esame ORL (Romberg, VA) </li></ul></ul></ul></ul><ul><ul><ul><ul><li>Ridurre il dosaggio o cambiare farmaco in presenza dei primi sintomi di tossicità </li></ul></ul></ul></ul>
    13. 13. Macrolidi <ul><li>Eritromicina (McGuire, 1952) </li></ul><ul><li>Mintz (1972): descrizione di ototossicità (e.v.) </li></ul><ul><ul><li>SNHL (50-55 dB) reversibile </li></ul></ul><ul><li>Clinica (> 60 casi) </li></ul><ul><ul><li>Ipoacusia grave nei primi 3 gg +/- acufeni </li></ul></ul><ul><ul><li>Pantonale, reversibile alla sospensione </li></ul></ul><ul><ul><li>Raramente PTS (insuff. epatica) </li></ul></ul><ul><ul><li>Incidenza sconosciuta </li></ul></ul>
    14. 14. Macrolidi <ul><li>Etiopatogenesi sconosciuta (stria?, vie uditive centrali?) </li></ul><ul><li>Azitromicina e claritromicina provocano effetti ototossici simili </li></ul>
    15. 15. Altri antibiotici <ul><li>Vancomicina </li></ul><ul><ul><li>Ototossicità non accertata </li></ul></ul><ul><li>Penicillina, sulfamidici, cefalosporine </li></ul><ul><li>Inibitori delle trascriptasi inverse </li></ul><ul><ul><li>Statistiche non significative </li></ul></ul>
    16. 16. Diuretici dell’ansa <ul><li>Acido etacrinico, furosemide, bumetaside (ICC, IRA, versamenti) </li></ul><ul><li>Clinica (6-7%) </li></ul><ul><ul><li>Acufeni, SNHL temporanea e reversibile, rare vertigini sogg., nei primi minuti </li></ul></ul><ul><ul><li>PTS in caso di alti dosaggi </li></ul></ul><ul><ul><li>++Rischio  contemporanea assunzione di aminoglicosidi </li></ul></ul>
    17. 17. Diuretici dell’ansa <ul><li>Etiopatogenesi </li></ul><ul><ul><li>Edema della stria vascularis </li></ul></ul><ul><ul><li>Inibizione dell’adenil-ciclasi </li></ul></ul><ul><ul><li>Alterazione del gradiente ionico </li></ul></ul>
    18. 18. Organo del Corti
    19. 19. <ul><li>Attacco della M. di Reissner </li></ul><ul><li>Cellule marginali </li></ul><ul><li>Cellule basali </li></ul><ul><li>Capillari sanguigni </li></ul>Stria Vascolare
    20. 20. Salicilati e FANS <ul><li>Etiopatogenesi </li></ul><ul><ul><li>Istologia cocleare normale </li></ul></ul><ul><ul><li>Riduzione di: </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>CBF, enzimi antiossidanti </li></ul></ul></ul><ul><li>Clinica </li></ul><ul><ul><li>Acufene continuo, tonale (7-9 kHz) </li></ul></ul><ul><ul><li>SNHL simmetrica , di grado medio, di rado permanente </li></ul></ul>
    21. 21. Salicilati e FANS
    22. 22. Chinino <ul><li>Malaria (-), crampi notturni alle gambe </li></ul><ul><li>Ototossicità simile all’aspirina </li></ul><ul><li>Clinica </li></ul><ul><ul><li>Acufene ad alta tonalità </li></ul></ul><ul><ul><li>SNHL reversibile e simmetrica </li></ul></ul><ul><ul><li>Vertigini soggettive occasionali </li></ul></ul><ul><li>Etiopatogenesi </li></ul><ul><ul><li>Ridotto CBF , danno diretto alle OCHs, alterazioni metaboliche </li></ul></ul>
    23. 23. Farmaci antineoplastici <ul><li>Cisplatino </li></ul><ul><ul><li>Alta incidenza di ototossicità (62%-81%) </li></ul></ul><ul><ul><li>Fisiopatologia </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Degenerazione delle OHCs, stria e cellule di sostegno </li></ul></ul></ul><ul><ul><li>Clinica </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>SNHL bilaterale e simmetrica, inizialmente alle alte frequenze, non reversibile, cumulativa </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Fattori di rischio: età estreme, radio encefalo, alto dosaggio giornaliero o totale </li></ul></ul></ul>
    24. 24. Farmaci antineoplastici
    25. 25. Farmaci antineoplastici <ul><li>Cisplatino </li></ul><ul><ul><li>Prevenzione dell’ototossicità </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>Probenecid, dietil-di-tiocarbamato (DDTC), diuretici, iperidratazione, calcio  scarsa efficacia </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>L-N-acetil-cisteina  effetto protettivo in vitro </li></ul></ul></ul><ul><ul><ul><li>Glutatione ridotto e.v. </li></ul></ul></ul>
    26. 26. Antibatterici per uso topico <ul><li>Prescritti in casi di: </li></ul><ul><ul><li>Otiti esterne </li></ul></ul><ul><ul><li>OMPC </li></ul></ul><ul><ul><li>Otorrea </li></ul></ul><ul><ul><li>Inserimento di neo-tuba </li></ul></ul>
    27. 27. Antibatterici per uso topico <ul><li>Polymixin B (Brummett) </li></ul><ul><li>Chloramphenicol (Patterson) </li></ul><ul><li>Neomycin (Brummett) </li></ul><ul><li>Gentamicin (Webster) </li></ul><ul><li>Ticarcillin (Jakob) </li></ul><ul><li>Vasocidin (Brown) </li></ul><ul><li>Ciprofloxacin (Lenarz) </li></ul>
    28. 28. Antibatterici per uso topico <ul><li>Dati controversi </li></ul><ul><ul><li>Dall’orecchio medio al labirinto attraverso la finestra rotonda </li></ul></ul><ul><ul><li>Chiara evidenza di cocleo-tossicità in studi su modello animale </li></ul></ul><ul><ul><li>Largamente utilizzati nell’uomo </li></ul></ul><ul><ul><li>Ototossicità limitata </li></ul></ul><ul><ul><ul><li>1/10.000 (Lundy, 1993) </li></ul></ul></ul>
    29. 29. Antibatterici per uso topico <ul><li>Differenze tra specie (Roland, 1994) </li></ul><ul><ul><li>Finestra rotonda meno ‘esposta’ </li></ul></ul><ul><ul><li>Finestra rotonda più spessa </li></ul></ul><ul><ul><li>Effetto protettivo della membrana mucosa </li></ul></ul><ul><ul><li>Presenza di mucosa edematosa con/senza essudato </li></ul></ul>
    30. 30. Antibatterici per uso topico <ul><li>L’ototossicità è comunque possibile </li></ul><ul><li>Informare correttamente il paziente </li></ul><ul><li>Durata del trattamento strettamente necessaria </li></ul><ul><li>Evitare l’uso in orecchi sani </li></ul><ul><li>Cautela in pazienti con sintomi vestibolari preesistenti </li></ul>
    31. 31. LE SPECIE REATTIVE DELL’OSSIGENO (ROS) E I SISTEMI DI PROTEZIONE ANTI-OSSIDANTI
    32. 32. Le specie reattive dell’ossigeno (ROS)
    33. 33. MECCANISMO DI DANNO <ul><li>Gli aminoglicosidi aumentano la concentrazione dei ROS nei mitocondri delle cellule renali (Walkers, 1987; Yang et al., 1995) e nelle cellule ciliate cocleari (Clerici et al., 1996) </li></ul><ul><li>La gentamicina è una agente chelante il ferro (Schacht et al, 1998) </li></ul>
    34. 34. O 2 Perdita di elettroni dai mitocondri, retic. endoplas. PRINCIPALI REAZIONI DI PRODUZIONE + e - Fosforilazione Ossidativa
    35. 35. O 2 Perdita di elettroni dai mitocondri, retic. endoplas. O 2 (Anione superossido) - PRINCIPALI REAZIONI DI PRODUZIONE + e - Fosforilazione Ossidativa Catabolismo delle PURINE Hipoxantina o xantina Xantina-ossidasi Ischemia/riperfusione +
    36. 36. O 2 Perdita di elettroni dai mitocondri, retic. endoplas. H 2 O + O 2 Catalasi Superossido Dismutasi O 2 (Anione superossido) H 2 O 2 (Perossido di Idrogeno) - PRINCIPALI REAZIONI DI PRODUZIONE + e - Fosforilazione Ossidativa Catabolismo delle PURINE Hipoxantina o xantina Xantina-ossidasi Ischemia/riperfusione +
    37. 37. O 2 Perdita di elettroni dai mitocondri, retic. endoplas. H 2 O H 2 O + O 2 Catalasi Superossido Dismutasi O 2 (Anione superossido) H 2 O 2 (Perossido di Idrogeno) Glutathione Perossidasi - PRINCIPALI REAZIONI DI PRODUZIONE + e - Fosforilazione Ossidativa Catabolismo delle PURINE Hipoxantina o xantina Xantina-ossidasi GSH GSSG G Red NADPH NADP + Ischemia/riperfusione +
    38. 38. O 2 Perdita di elettroni dai mitocondri, retic. endoplas. H 2 O H 2 O + O 2 Catalasi Superossido Dismutasi O 2 (Anione superossido) (Haber-Weiss reaction) + Ferro H 2 O 2 (Perossido di Idrogeno) Glutathione Perossidasi (Fenton reaction) - OH + Radicale idrossilico PRINCIPALI REAZIONI DI PRODUZIONE + e - Fosforilazione Ossidativa Catabolismo delle PURINE Hipoxantina o xantina Xantina-ossidasi GSH GSSG G Red NADPH NADP + Ischemia/riperfusione +
    39. 39. O 2 Perdita di elettroni dai mitocondri, retic. endoplas. H 2 O H 2 O + O 2 Catalasi Superossido Dismutasi O 2 (Anione superossido) (Haber-Weiss reaction) + Ferro H 2 O 2 (Perossido di Idrogeno) Glutathione Perossidasi (Fenton reaction) - OH + Radicale idrossilico PRINCIPALI REAZIONI DI PRODUZIONE + e - Fosforilazione Ossidativa Catabolismo delle PURINE Hipoxantina o xantina Xantina-ossidasi GSH GSSG G Red NADPH NADP + (+ Ossido Nitrico) Perossinitrito (ONOO -) Ischemia/riperfusione +
    40. 40. O 2 Perdita di elettroni dai mitocondri, retic. endoplas. H 2 O H 2 O + O 2 Catalasi Superossido Dismutasi O 2 (Anione superossido) (Haber-Weiss reaction) + Ferro H 2 O 2 (Perossido di Idrogeno) Glutathione Perossidasi (Fenton reaction) - OH + Radicale idrossilico PRINCIPALI REAZIONI DI PRODUZIONE + e - Fosforilazione Ossidativa Catabolismo delle PURINE Hipoxantina o xantina Xantina-ossidasi GSH GSSG G Red NADPH NADP + (+ Ossido Nitrico) Perossinitrito (ONOO -) Ischemia/riperfusione +
    41. 41. Meccanismi di protezione endogeni contro il danno da ROS <ul><li>Enzimi antiossidanti: proteine che catalizzano la conversione dei ROS in componenti meno dannosi. (es., Superossido dismutasi, Glutatione perossidasi, Catalasi) </li></ul><ul><li>Scavengers: composti che agiscono come substrati per la inattivazione dei ROS. (es., Glutatione, Vitamina E, Tioredoxina, Allopurinolo) </li></ul>
    42. 42. I ROS AUMENTANO IN CASO DI: <ul><li>ESPOSIZIONE AD AGENTI CHIMICI </li></ul><ul><li>ESPOSIZIONE A RADIAZIONI </li></ul><ul><li>SHOCK TERMICO </li></ul><ul><li>IPEROSSIA </li></ul><ul><li>IPOSSIA </li></ul><ul><li>RIPERFUSIONE DOPO ISCHEMIA </li></ul>
    43. 43. DANNI CELLULARI CAUSATI DAI ROS <ul><li>Ossidazione lipidica e proteica </li></ul><ul><li>Rottura delle catene del DNA </li></ul><ul><li>Alterazione della sintesi proteica </li></ul><ul><li>Perdita dell’equilibrio ionico </li></ul><ul><li>Alterazioni delle proteine del citoscheletro </li></ul>
    44. 44. Modello di ototossicità FARMACO Danno metabolico (blocco GPX, complesso chelante,…) Aumentata produzione di ROS Danno Ossidativo Formazione di Perossinitriti Danno Nitrosativo Attivazione della nNOS Rilascio di Calcio Rilascio di glutammato
    45. 45. OTOTOXICITY Basic Science and Clinical Applications <ul><li>Annals of NY Academy of Sciences, Vol 884, 1999 </li></ul><ul><li>ISBN 1-57331-205-3 </li></ul>

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