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Ototossicità da farmaci
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Ototossicità da farmaci

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I meccanismi di danno del sistema uditivo e vestibolare causati da farmaci. Istopatologia e clinica

I meccanismi di danno del sistema uditivo e vestibolare causati da farmaci. Istopatologia e clinica

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  • Mercury used for treatment of syphilis– vertigo, deafness, tremors First clinical trial revealed irreversible deafness and disturbances of balance– bobbing oscillopsia Dihydrostreptomycin 1948– much more toxic to cochlear hair cells
  • Can be administered several ways– all of which can produce significant ototoxicity-- parentally, topically, intratympanically, intrathecally, orally
  • Transcript

    • 1. Dott. Giuseppe Attanasio, MD, PhD Dipartimento di Neurologia e Otorinolaringoiatria Università di Roma “La Sapienza” www.otoiatria.it
    • 2. Introduzione
      • Definizione
        • Danno a carico della coclea e/o del sistema vestibolare secondario alla esposizione ad agenti chimici
      • Storia
        • Mercurio (sifilide)
        • Erbe
        • Streptomicina (Waksman, 1944)
          • Di-idro-streptomicina (1948)
        • Gentamicina (1965)
        • Altri
    • 3. Principali farmaci ototossici
      • Aminoglicosidi
      • Altri antibiotici
      • Diuretici dell’ansa
      • Salicilati
      • Chemioterapici
      • Chinino
    • 4. Aminoglicosidi
        • Streptomicina, kanamicina, neomicina, amikacina, gentamicina, tobramicina, netilmicina
        • Diverse vie di somministrazione
        • Raggiungono i fluidi dell’orecchio interno mediante un meccanismo non conosciuto
          • Secreti nella perilinfa dal legamento spirale o nell’endolinfa dalla stria vascolare
          • Diffondono attraverso la membrana della finestra rotonda
        • Eliminati attraverso la filtrazione glomerulare
          • Alta affinità per il tessuto corticale renale
    • 5. Aminoglicosidi
      • Tossicità cocleare
        • Amikacina, kanamicina, neomicina, netilmicina
      • Tossicità vestibolare
        • Streptomicina, gentamicina
      • Possono presentarsi simultaneamente
    • 6. Aminoglicosidi
      • Tossicità cocleare
        • La soglia audiometrica aumenta di 10-20 dB su una o più frequenze
        • Incidenza: 6-13% (netilmicina 2,4%)
        • Fattori di rischio
          • Diuretici, IR, trattamento prolungato (> 14gg), senescenza, SNHL preesistente
          • Posologia e divisione della dose
    • 7. Aminoglicosidi
      • Tossicità cocleare
        • OHCs, prima del giro basale e poi verso l’apice
        • IHCs solo in secondo tempo
    • 8. Aminoglicosidi
      • Tossicità cocleare
        • SNHL bilaterale, simmetrica, prima alle alte frequenza (4-8 kHz), poi a quelle più basse, che evolve verso una ipoacusia profonda
        • Generalmente irreversibile
        • L’ipoacusia è quasi sempre preceduta dagli acufeni
        • Tests del recruitment positivi
        • Alterata detezione del segnale in ambiente rumoroso
        • DPOAE precocemente patologici (OCB)
    • 9. Aminoglicosidi
      • Tossicità vestibolare
        • Causa/effetto più difficile da obbiettivare
        • Lungo periodo a letto
        • Sintomatologia
          • Esordio improvviso
          • Instabilità, andatura atassica, inciampo frequente, perdita di equilibrio quando si gira rapidamente il capo
          • Incapacità di fissare l’orizzonte  ’Bobbing oscillopsia’
        • Posturografia dinamica
    • 10.
        • Fisiopatologia
          • Cellule ciliate del I tipo più sensibili
          • Creste ampollari più sensibili delle macule
    • 11. Aminoglicosidi
      • Suscettibilità genetica alla ototossicità
        • Forma familiare non sindromica a trasmissione materna
        • Associata con mutazione del mtDNA 1555 dal punto A a G nel gene RNA ribosomiale 12S  ++ legame farmaco-ribosoma
    • 12. Aminoglicosidi
      • Prevenzione
        • Farmacologica (antiossidanti)
        • Clinica
          • Utilizzare farmaci meno ototossici (netilmicina)
          • Identificare pazienti ad ‘alto rischio’
            • Audiometria prima e durante la terapia (settim.)
            • Anamnesi ed esame ORL (Romberg, VA)
            • Ridurre il dosaggio o cambiare farmaco in presenza dei primi sintomi di tossicità
    • 13. Macrolidi
      • Eritromicina (McGuire, 1952)
      • Mintz (1972): descrizione di ototossicità (e.v.)
        • SNHL (50-55 dB) reversibile
      • Clinica (> 60 casi)
        • Ipoacusia grave nei primi 3 gg +/- acufeni
        • Pantonale, reversibile alla sospensione
        • Raramente PTS (insuff. epatica)
        • Incidenza sconosciuta
    • 14. Macrolidi
      • Etiopatogenesi sconosciuta (stria?, vie uditive centrali?)
      • Azitromicina e claritromicina provocano effetti ototossici simili
    • 15. Altri antibiotici
      • Vancomicina
        • Ototossicità non accertata
      • Penicillina, sulfamidici, cefalosporine
      • Inibitori delle trascriptasi inverse
        • Statistiche non significative
    • 16. Diuretici dell’ansa
      • Acido etacrinico, furosemide, bumetaside (ICC, IRA, versamenti)
      • Clinica (6-7%)
        • Acufeni, SNHL temporanea e reversibile, rare vertigini sogg., nei primi minuti
        • PTS in caso di alti dosaggi
        • ++Rischio  contemporanea assunzione di aminoglicosidi
    • 17. Diuretici dell’ansa
      • Etiopatogenesi
        • Edema della stria vascularis
        • Inibizione dell’adenil-ciclasi
        • Alterazione del gradiente ionico
    • 18. Organo del Corti
    • 19.
      • Attacco della M. di Reissner
      • Cellule marginali
      • Cellule basali
      • Capillari sanguigni
      Stria Vascolare
    • 20. Salicilati e FANS
      • Etiopatogenesi
        • Istologia cocleare normale
        • Riduzione di:
          • CBF, enzimi antiossidanti
      • Clinica
        • Acufene continuo, tonale (7-9 kHz)
        • SNHL simmetrica , di grado medio, di rado permanente
    • 21. Salicilati e FANS
    • 22. Chinino
      • Malaria (-), crampi notturni alle gambe
      • Ototossicità simile all’aspirina
      • Clinica
        • Acufene ad alta tonalità
        • SNHL reversibile e simmetrica
        • Vertigini soggettive occasionali
      • Etiopatogenesi
        • Ridotto CBF , danno diretto alle OCHs, alterazioni metaboliche
    • 23. Farmaci antineoplastici
      • Cisplatino
        • Alta incidenza di ototossicità (62%-81%)
        • Fisiopatologia
          • Degenerazione delle OHCs, stria e cellule di sostegno
        • Clinica
          • SNHL bilaterale e simmetrica, inizialmente alle alte frequenze, non reversibile, cumulativa
          • Fattori di rischio: età estreme, radio encefalo, alto dosaggio giornaliero o totale
    • 24. Farmaci antineoplastici
    • 25. Farmaci antineoplastici
      • Cisplatino
        • Prevenzione dell’ototossicità
          • Probenecid, dietil-di-tiocarbamato (DDTC), diuretici, iperidratazione, calcio  scarsa efficacia
          • L-N-acetil-cisteina  effetto protettivo in vitro
          • Glutatione ridotto e.v.
    • 26. Antibatterici per uso topico
      • Prescritti in casi di:
        • Otiti esterne
        • OMPC
        • Otorrea
        • Inserimento di neo-tuba
    • 27. Antibatterici per uso topico
      • Polymixin B (Brummett)
      • Chloramphenicol (Patterson)
      • Neomycin (Brummett)
      • Gentamicin (Webster)
      • Ticarcillin (Jakob)
      • Vasocidin (Brown)
      • Ciprofloxacin (Lenarz)
    • 28. Antibatterici per uso topico
      • Dati controversi
        • Dall’orecchio medio al labirinto attraverso la finestra rotonda
        • Chiara evidenza di cocleo-tossicità in studi su modello animale
        • Largamente utilizzati nell’uomo
        • Ototossicità limitata
          • 1/10.000 (Lundy, 1993)
    • 29. Antibatterici per uso topico
      • Differenze tra specie (Roland, 1994)
        • Finestra rotonda meno ‘esposta’
        • Finestra rotonda più spessa
        • Effetto protettivo della membrana mucosa
        • Presenza di mucosa edematosa con/senza essudato
    • 30. Antibatterici per uso topico
      • L’ototossicità è comunque possibile
      • Informare correttamente il paziente
      • Durata del trattamento strettamente necessaria
      • Evitare l’uso in orecchi sani
      • Cautela in pazienti con sintomi vestibolari preesistenti
    • 31. LE SPECIE REATTIVE DELL’OSSIGENO (ROS) E I SISTEMI DI PROTEZIONE ANTI-OSSIDANTI
    • 32. Le specie reattive dell’ossigeno (ROS)
    • 33. MECCANISMO DI DANNO
      • Gli aminoglicosidi aumentano la concentrazione dei ROS nei mitocondri delle cellule renali (Walkers, 1987; Yang et al., 1995) e nelle cellule ciliate cocleari (Clerici et al., 1996)
      • La gentamicina è una agente chelante il ferro (Schacht et al, 1998)
    • 34. O 2 Perdita di elettroni dai mitocondri, retic. endoplas. PRINCIPALI REAZIONI DI PRODUZIONE + e - Fosforilazione Ossidativa
    • 35. O 2 Perdita di elettroni dai mitocondri, retic. endoplas. O 2 (Anione superossido) - PRINCIPALI REAZIONI DI PRODUZIONE + e - Fosforilazione Ossidativa Catabolismo delle PURINE Hipoxantina o xantina Xantina-ossidasi Ischemia/riperfusione +
    • 36. O 2 Perdita di elettroni dai mitocondri, retic. endoplas. H 2 O + O 2 Catalasi Superossido Dismutasi O 2 (Anione superossido) H 2 O 2 (Perossido di Idrogeno) - PRINCIPALI REAZIONI DI PRODUZIONE + e - Fosforilazione Ossidativa Catabolismo delle PURINE Hipoxantina o xantina Xantina-ossidasi Ischemia/riperfusione +
    • 37. O 2 Perdita di elettroni dai mitocondri, retic. endoplas. H 2 O H 2 O + O 2 Catalasi Superossido Dismutasi O 2 (Anione superossido) H 2 O 2 (Perossido di Idrogeno) Glutathione Perossidasi - PRINCIPALI REAZIONI DI PRODUZIONE + e - Fosforilazione Ossidativa Catabolismo delle PURINE Hipoxantina o xantina Xantina-ossidasi GSH GSSG G Red NADPH NADP + Ischemia/riperfusione +
    • 38. O 2 Perdita di elettroni dai mitocondri, retic. endoplas. H 2 O H 2 O + O 2 Catalasi Superossido Dismutasi O 2 (Anione superossido) (Haber-Weiss reaction) + Ferro H 2 O 2 (Perossido di Idrogeno) Glutathione Perossidasi (Fenton reaction) - OH + Radicale idrossilico PRINCIPALI REAZIONI DI PRODUZIONE + e - Fosforilazione Ossidativa Catabolismo delle PURINE Hipoxantina o xantina Xantina-ossidasi GSH GSSG G Red NADPH NADP + Ischemia/riperfusione +
    • 39. O 2 Perdita di elettroni dai mitocondri, retic. endoplas. H 2 O H 2 O + O 2 Catalasi Superossido Dismutasi O 2 (Anione superossido) (Haber-Weiss reaction) + Ferro H 2 O 2 (Perossido di Idrogeno) Glutathione Perossidasi (Fenton reaction) - OH + Radicale idrossilico PRINCIPALI REAZIONI DI PRODUZIONE + e - Fosforilazione Ossidativa Catabolismo delle PURINE Hipoxantina o xantina Xantina-ossidasi GSH GSSG G Red NADPH NADP + (+ Ossido Nitrico) Perossinitrito (ONOO -) Ischemia/riperfusione +
    • 40. O 2 Perdita di elettroni dai mitocondri, retic. endoplas. H 2 O H 2 O + O 2 Catalasi Superossido Dismutasi O 2 (Anione superossido) (Haber-Weiss reaction) + Ferro H 2 O 2 (Perossido di Idrogeno) Glutathione Perossidasi (Fenton reaction) - OH + Radicale idrossilico PRINCIPALI REAZIONI DI PRODUZIONE + e - Fosforilazione Ossidativa Catabolismo delle PURINE Hipoxantina o xantina Xantina-ossidasi GSH GSSG G Red NADPH NADP + (+ Ossido Nitrico) Perossinitrito (ONOO -) Ischemia/riperfusione +
    • 41. Meccanismi di protezione endogeni contro il danno da ROS
      • Enzimi antiossidanti: proteine che catalizzano la conversione dei ROS in componenti meno dannosi. (es., Superossido dismutasi, Glutatione perossidasi, Catalasi)
      • Scavengers: composti che agiscono come substrati per la inattivazione dei ROS. (es., Glutatione, Vitamina E, Tioredoxina, Allopurinolo)
    • 42. I ROS AUMENTANO IN CASO DI:
      • ESPOSIZIONE AD AGENTI CHIMICI
      • ESPOSIZIONE A RADIAZIONI
      • SHOCK TERMICO
      • IPEROSSIA
      • IPOSSIA
      • RIPERFUSIONE DOPO ISCHEMIA
    • 43. DANNI CELLULARI CAUSATI DAI ROS
      • Ossidazione lipidica e proteica
      • Rottura delle catene del DNA
      • Alterazione della sintesi proteica
      • Perdita dell’equilibrio ionico
      • Alterazioni delle proteine del citoscheletro
    • 44. Modello di ototossicità FARMACO Danno metabolico (blocco GPX, complesso chelante,…) Aumentata produzione di ROS Danno Ossidativo Formazione di Perossinitriti Danno Nitrosativo Attivazione della nNOS Rilascio di Calcio Rilascio di glutammato
    • 45. OTOTOXICITY Basic Science and Clinical Applications
      • Annals of NY Academy of Sciences, Vol 884, 1999
      • ISBN 1-57331-205-3