7)elementi di immunopatologia

PATOGENESI DELLE MALATTIE AUTOIMMUNITARIE
-ASPETTI GENERALI-
1) Assioma
Il SISTEMA IMMUNE è il presupposto biologico e funzionale per la difesa dell’organismo da aggressioni
esterne ed opera un certo grado di sorveglianza nei confronti di patologie neoplastiche.
⇓
IL controllo si esercita sulla base della distinzione tra ciò che è “SELF” e ciò che è “NON SELF” o che
appare derivare da strutture proprie, ma è profondamente alterato

2) Conseguenza razionale
HORROR AUTOTOXICUS (Herlich) come presupposto essenziale

3) Evidenze attuali
•Il S.I e’ in grado di riconoscere i costituenti autologhi dell’organismo e di riprodurre risposte
immunologiche verso di essi senza peraltro che si realizzi una malattia autoimmune vera e propria

-ASPETTI GENERALI-
Concezioni universalmente accettata
La patogenesi di una malattia autoimmunitaria implica:
1) Riconoscimento di strutture self come non-self
2) Autoreattività verso tali costituenti
3) Malattia autoimmunitaria

Meccanismi alla base dell’autoimmunità:
a) Emergenza di cloni “proibiti” contro Ag self
b) Desegregazione Ag
c) Complessazione di Ag self con prodotti estranei  neo-Ag

Osservazioni
- b) e c) non sono autoimmunità
- a) è autoimmunità
- Nessuna delle ipotesi contempla razionalmente che si rompa l’omeostasi che regola la Tolleranza
verso il self stabilita a partire dalla vita fetale.

-AUTOREATTIVITA’ FISIOLOGICA-

Evidenze attuali
Soggetti normali possiedono auto-Ab a basso titolo e cloni T autoreattivi senza manifestazioni cliniche

Mancata distinzione self/non-selfnon sempre sfocia in patologia

Osservazioni
Fenomeni di autoimmunita’ transitoria sono riscontrabili (spesso senza
manifestazioni cliniche) in corso di:
1) malattie infettive acute e croniche
2) malattie linfoproliferative
3) neoplasie
4) malattie da deficienza immunologica


Caratteristiche degli autoAb naturali
1) Comunemente presenti a basso titolo (anche senza patologie concomitanti)
2) Frequenti nel mieloma (ruolo patogenetico?)
3) Nei topi sono prodotti da linfociti B1B CD5+ con l’ausilio di citochine Th2
4) Anche nell’uomo esistono subsets di linfociti B CD5+ con simile funzione
5) Presenti anche in animali germ-free
6) Prevalentemente IgM
7) Idiotipo cross-reattivo
8) Polispecifici verso Ag self e non-self (actina, albumina, DNA, mielina,
mioglobina, miosina, perossidasi, renina, tireoglobulina, …)
Ipotesi
Meccanismo di sicurezza
"Mascheramento" degli epitopi autoantigenici/network idiotipico

Inibizione sintesi autoanticorpi IgG lesivi

Similmente esistono cloni T che riconoscono MHC-II self e
proteine sieriche


Conclusioni

Il S.I. si dividerebbe in due compartimenti:

a) Compartimento della risposta immune (65-90% del totale)

b) Compartimento dell’autoreattività (10-15%) con repertorio
sostanzialmente differente ma non sottoposti a stimolazione specifica
determinabile

AUTOIMMUNITA’ PATOLOGICA:

1)Presenza di una reazione autoimmune
2)Evidenza che tale reazione non sia secondaria a danni tissutali
3)Malattia determinata dai meccanismi immunologici in assenza di altri
momenti patogenetici


LINFOCITI B CD5+

PARTICOLARE SOTTOPOPOLAZIONE B-LINFOCITARIA LE CUI
DIMENSIONI SONO GENETICAMENTE REGOLATE
- DIVERSI FUNZIONALMENTE DAI B-LINFOCITI RESPONSABILI DELLA
SINTESI DEGLI ANTICORPI CONTRO ANTIGENI ESOGENI
- RESPONSABILI DELLA SINTESI DI ANTICORPI NATURALI"
A BASSA AFFINITA' CON REATTIVITA' AUTO-ANTICORPALE:
-POSSONO AGIRE ANCHE DA APC
PRESENTI E NOTEVOLMENTE AUMENTATI IN MOLTE CONNETTIVITI
COME:
- ARTRITE REUMATOIDE
- LUPUS ERITEMATOSO SISTEMICO
- S. DI SJOGREN
- SCLERODERMIA

-TOLLERANZA IMMUNOLOGICA-
Assioma
Tolleranza: incapacità del S.I. di reagire contro il self

Evidenze attuali
Sperimentalmente inducibile:
- Esposizione pre/perinatale (gemelli dizigoti, topi neonati,…)
- Inoculazione secondo schema a basse dosi ed ad alte dosi:
- Tolleranza a bassa zona (basse dosi  tolleranza T)
- Tolleranza ad alta zona (alte dosi  tolleranza T e B)

 T helper
Agattivazione
 T suppressor ( meglio dire T regolatori)

-MECCANISMI DI TOLLERANZA-

TOLLERANZA CENTRALE
-Delezione clonale

TOLLERANZA PERIFERICA
-APC Anergia clonale
Esaurimento clonale
Ignoranza clonale
Modulazione del TCR
-Cooperazione T-B e T-T
-IL-2
-Linfociti T regolatori 
Soppressione clonale
-Network idiotipico 


TOLLERANZA
VIENE MANTENUTA EFFICIENTE DA:
- Modalità di presentazione e riconoscimento antigene
- Controllo vicendevole esercitato dalle popolazioni linfocitarie normo-
funzionanti

Alcuni cloni auto-reattivi non sono eliminati, ma entrano
in fase di anergia reversibile e sono tenuti quiescenti
da meccanismi regolatori T-linfocitari continuativi


TOLLERANZA CENTRALE

-Selezione positiva

T -Selezione negativa

-Sopravvivenza e
maturazione

B Nel midollo osseo: se riconoscono Ag ubiquitari come MHC e peptidi self
-Delezione per apoptosi
-Riediting recettoriale (IgD)


TOLLERANZA CENTRALE
- LIMITI-
Limitato repertorio peptidi
antigenici self presenti nei
siti di selezione


1) Presentazione dell’antigene
- Teoria del doppio segnale (B7.1 e B7.2 –CD28; CD40-CD40L; CD28-CTLA-4)
2) Vie di somministrazione dell’antigene
- Per os (MBPCD8+TGF-βattivazione)
- Assenza di adiuvanti (presentazione con MHC, citochine
proinfiammatorie)
3) Ignoranza clonale (distretti ignoti al S.I.)
3) Cooperazione T-B e T-T
- Coprocessazione Ag (carrier ed aptene)
- Funzione Th
4) IL-2
- Condiziona l’attivabilità (in senso duplice)


3) Ignoranza clonale


4) Linfociti T regolatori
- TGF-βattivazione
- CD4+CD25+ (IL-2Rα)  Linfociti autoreattivi  attivazione (GITR,
FOX???)
- Iperespressione di IL-2R [IL-2] disponibile
- Th3  TGF-β MHC e costimolatori +  Th1

- Tr1  IL-10 MHC e costimolatori +  Th1
- Blocco secondo segnale APC
5) Alterazioni del network idiotipico
- Possibile cross-reattività di Ab-antidiotipo per Ab verso Ag non-self
ed Ab vs. Ag self che condividono un idiotipo  stimolazione
- Attività agonistica su recettori


5) Alterazioni del network idiotipico
- Attività agonistica su recettori


Ag
Clonal
ignorance

-REAZIONI AUTIMMUNI E MALATTIE AUTOIMMUNI-

Elementi essenziali
-Concomitanza di fattori
genetici ed ambientali
-Malattie mediate da
linfociti T, Ab e miste
-All’inizio la patologia è
specifica per un Ag, poi il
disordine si estende


Fattori genetici
-Geni coinvolti che possono alterare le funzionalità del S.I. (cluster familiari con ≠
patologie autoimmuni)
-Geni polivalenti (Idd3 IDDM e EAE)
a) Geni e riconoscimento/presentazione antigene


Fattori ambientali
-LPS e prodotti di microrganismi citochine proinfiammatorieAPC
-Infezionisbilancio equilibrio Th1 – Th2

-Squilibrio cellule helper/regolatorie
-Citolisi da agenti infettivi rilascio auto-Ag in condizioni infiammatorie
-Mimetismo molecolare

Meccanismi patogenetici
1) RISPOSTE VERSO Ag SELF
Ruolo centrale delle risposte linfocitarie
a) TH condizionano le risposte (anche produzione Ab verso Ag proteici)
b) associazioni con particolare assetto MHC (presentazione Ag)
-Perdita tolleranza centrale (in teoria i meccanismi periferici sono comunque sufficienti) (ruolo
alterazioni funzionali MHC?)
-Perdita tolleranza periferica
- Rottura anergia T
◊ attivazione infiammatoria, per cause anche disgiunte, di APC che possono presentare l’Ag con
i costimolatori e citochine) (alcune patologie si evocano solo somministrando l’Ag con opportuni
adiuvanti) (Enecefalomielite, tiroidite, IDDM)
◊ Alterazioni a carico dei linfociti T (CTLA- come KO o bloccato con Ab)
- Assenza di morte cellulare indotta dall’attivazione
◊ alterazioni sistema Fas/FasL [topi lpr (Fas) e gld (FasL)]⇒ alterazioni dei
meccanismi di tolleranza periferica⇒mancata delezione cloni TH e B ⇒autoAb
(S. linfoprolif. Autoimm. rara sindrome genetica; anche LES ha simile clinica, ma Fas non
implicato)
◊ Alterazioni recettore IL2 (potenzia anche effetto di Fas e forse attiva cellule T
regolatorie) (α o β; γ impedisce anche l’espressione di IL7R ⇒ depressione)
- Alterazioni T regolatori (trasferimento passivo in animali linfocitopenici⇒ patologia)

-Fattori genetici (50% gemelli monozigoti IDDM)
-per lo più tali geni aumentano la probabilità,
ma non sono sufficienti
-MHC

- specie classe II per interazione TH
- precisazioni:
1) linkage disequilibrium (allelli che si associano - aplotipi HLA estesi)
2) sottotipi di alleli (anche variazioni puntiformi, specie tasca legame)
3) eredità predisponente ed eredità protettiva
-Modello: protezione da IDDM con HLA-DQ (Asp 57)
a) MHC poco efficiente nel legare specifici peptidi self ⇒ mancata selezione -
( ⇒ come potranno però poi rispondere i cloni sopravvissuti?)
b) interazione preferenziale tra T regolatori (protettivi o patogeni) con ≠ MHC
c) geni interni al complesso MHC, ma che non ne fanno parte (emocromatosi, def. 21-idross.)
d) mimetismo molecolare MHC e Ag di microrganismi

-Altri geni (per lo più associazioni epidemiologiche a significato incerto)
- 20 diversi geni sembrano associarsi a IDDM
- Fas e FasL
- proteine del complemento (deficit C2 e C4⇒ridotta clearance IMC)
- Vβ
- citochine (bilancio reciproco)
- CTLA-4 e porzioni vicine al locus (Polimorfismi)
-…

- Ruolo delle infezioni
- attivazione policlonale
- infiammazione e molecole costimolatorie
- neoAg cross-reattivi
- Alterazioni anatomiche (traumi, etc.)
- esposizione di Ag normalmente sequestrati, alterazioni infiammatorie, neoAg
- Altro
- influenze ormonali
-…

-Attivazione policlonale linfociti B
◊ attivazione ad opera di molecole
che interagiscono con recettori diversi
da quello per l’Ag (LPS per il topo,
superantigene) che attivano cloni
linfocitari anergizzati, ma specifici per
l’Ag ⇒risposta autoimmune (trapianti)

-Cross reattività tra Ag self e non-self
(mimetismo molecolare)
◊ produzione di Ab ed attivazione di
linfociti T specifici per Ag batterici,
ma in grado di cross-reagire con Ag
self (febbre reumatica)
◊ Ag con più determinanti (alcuni
cross-reattivi) possono attivare TH e
determinare risposte auto-Ab

Meccanismi patogenetici mediti da Ab

Il lupus eritematoso sistemico

 Malattia infiammatoria, sistemica, cronica ad
eziologia multifattoriale e patogenesi
autoimmune.
 Prototipo delle malattie da immunocomplessi.
 Caratterizzato dalla produzione di anticorpi
antinucleo rivolti verso diverse specificità
antigeniche.

Criteri classificativi

1. Rash malare 7. Impegno renale
2. Rash discoide 8. Manifestazioni
3. Fotosensibilità neurologiche
4. Aftosi orale 9. Alterazioni
ematologiche
5. Artrite
10. Alterazioni
6. Sierosite
immunologiche
11. Anticorpi antinucleo

Quadro clinico

 Estremamente polimorfo.
 Le manifestazioni più frequenti sono l’artrite, il
rash malare, le sierositi e la glomerulonefriti.
 Tra le alterazioni ematologiche sono di
particolare rilievo la leucopenia, l’anemia, la
piastrinopenia, l’ipergammaglobulinemia,
l’ipocomplementemia, la positività degli ANA.
 Cellule LE: fagociti repleti di residui di nuclei di
cellule aggredite dagli auto-Ab

 Manifestazioni
muscoloscheletriche
 Artrite: tumefazione modesta a carico dei
tessuti molli, non erosiva. Possono svilupparsi
deformità (artrite di Jacoud)
 Miosite: può essere secondaria alla flogosi
articolare, alla terapia steroidea o dovuta ad
una infiammazione delle fibre muscolari.
 Fibromialgia: sindrome dolorosa da stress
secondaria a molte malattie reumatiche.

Artrite: infiammazione delle articolazioni periferiche con
tumefazione, e alterazioni pigmentarie cutanee

 Manifestazioni cutanee
 Lesioni specifiche
 Lesioni acute: rash malare, eritema generalizzato, lesioni bollose
 Lesioni subacute: anulari policicliche, psoriasiformi
 Lesioni croniche: lupus discoide, lupus profundus

 Lesioni non-specifiche
 Vascolari: vasculite, teleangectasie, livaedo reticularis, ulcere
croniche, gangrena periferica, noduli reumatoidi,
 Lesioni orali, mucose
 Alopecia non cicatriziale, frontale o diffusa
 Panniculite
 Lesioni orticarioidi
 Sclerodattilia
 Anomalie pigmentarie
 Calcinosi cutanea

Lupus cutaneo acuto generalizzato

Impegno renale nel LES
L'incidenza dell'impegno renale è stimata tra il 30 e
l’80% nelle diverse casistiche
Fino al 25% dei pazienti con impegno renale
sviluppa insufficienza renale cronica
E’ caratterizzato dalla presenza di una
infiammazione dei glomeruli (glomerulonefrite)
Importante fattore prognostico
La classificazione della OMS distingue 6 diversi
pattern di impegno renale nel LES

Classificazione WHO
Quadro clinico associato
Classe I: glomeruli normali Assenza di alterazioni
Classe II: gn mesangiale Lieve proteinuria, modeste alterazioni del
sedimento urinario
Classe III: gn proliferativa focale Proteinuria raramente nefrosica,
alterazioni del sedimento urinario
Rara la alterazione della funzione renale

Classe IV: proliferativa diffusa Proteinuria spesso nefrosica, ematuria,
ipertensione, insufficienza renale

Classe V: gn membranosa Sindrome nefrosica.
Talvolta insufficienza renale a lenta
evoluzione
Classe VI: sclerosi glomerulare Insufficienza renale terminale

Glomerulonefrite proliferativa
diffusa
La evoluzione clinica della
glomerulonefrite proliferativa diffusa
presenta una grande variabilità tra
pazienti, nonostante apparenti
somiglianze relativamente a variabili
epidemiologiche, cliniche,
sierologiche ed istologiche

 Manifestazioni neuropsichiatriche
 Manifestazioni neurologiche (base vascolare e
autoimmunitaria diretta)
1. Cefalea non trattabile, responsiva agli steroidi
2. Convulsioni
3. Accidenti cerebrovascolari, ictus
4. Mielite trasversa
5. Multinevriti
 Manifestazioni psichiatriche
1. Psicosi
2. Organic brain syndrome: sindrome caratterizzata da delirio,
instabilità emotiva, riduzione della memoria
3. Disturbi neurocognitivi

Sierositi

 Possono presentarsi come pleurite, pericardite,
peritonite.
 La pleurite in corso di lupus è bilaterale nel 50%
dei casi.
 I versamenti sono generalmente modesti.
 La ascite si associa alla peritonite nell’11% dei
casi circa; talvolta può divenire cronica.

Manifestazioni polmonari del
LES
 Dolore toracico pleuritico
 Polmonite lupica acuta
 Polmonite interstiziale cronica
 Sindrome “Shrinking Lung”
 Ipertensione polmonare
 Emorragia polmonare

Dolore toracico pleuritico
Dolore Spesso muscolare, o a carico delle
muscoloscheletrico articolazioni costo-condrali (sindrome di
Tietze)
Risponde al calore locale, analgesici
topici, anti-infiammatori non steroidei
Pleuritico Difficile da diagnosticare
Possono essere presenti sfregamenti o
versamento pleurico
Il versamento di solito è modesto,
bilaterale nel 50%

Polmonite lupica acuta

 Rara, incidenza 1-12%
 Caratterizzata da febbre, tosse, emottisi, dispnea, pleurite, nel
50% dei casi si associa a versamento pleurico
 Infiltrati polmonari generalmente basilari
 Non è possibile isolare dei patogeni
 La prognosi generalmente è scadente, in particolare se si
sviluppa nel post-partum. Mortalità a breve termine del 50%
 Residuano anomalie della funzionalità respiratoria con difetti di
tipo restrittivo
 Terapia corticosteroidea ad alto dosaggio e antibiotica in base
agli esami colturali

Polmonite cronica
 Si osserva fino al 9% dei pazienti
 Spesso preceduta da polmonite cronica
 Più spesso in pazienti con malattia di lunga durata
 Più spesso in associazione ad anticorpi anti-Ro
 Tosse cronica non produttiva, dispnea e dolore
toracico pleuritico
 Pattern restrittivo alle prove di funzionalità
respiratoria con ridotti volumi polmonari
 Insufficienza respiratoria

Shrinking lung

•Sindrome restrittiva in assenza di alterazioni parenchimali, dovuto al sollevamento
degli emidiaframmi (miopatia?).
•Alla radiografia del torace possono essere presenti aree di atelectasia basilare.

Manifestazioni cardiache
 Miocardite: da vasculite dei piccoli
rami coronarici (?)
 Endocardite verrucosa atipica
(Libman Sacks): endocardite
verrucosa non batterica che
raramente produce delle alterazioni
emodinamicamente significative.
 Coronaropatie: i pazienti con LES
presentano una aterosclerosi
accelerata in parte correlabile alla
terapia farmacologica e in parte alla
patologia stessa (ruolo di anticorpi
anti-fosfolipidi e anti-endotelio).

Pericardite, versamento pericardico

 E’ la manifestazione cardiaca più frequente nel LES e
raggiunge una prevalenza del 48%
 Il versamento pericardico è di solito modesto e una
pericardite può precedere i segni clinici del LES nella
storia del paziente
 Normalmente la pericardite è asintomatica ed ha un
decorso benigno
 La complicanza più grave è una pericardite purulenta che
potrebbe svilupparsi nel paziente immunosoppresso
 Versamenti cospicui con tamponamento cardiaco e la
pericardite restrittiva sono rari nel LES

Endocardite di Libman-Sacks
Definizione: Presenza di vegetazioni verrucose aderente
all’endocardio
Patogenesi: Deposizione di immunoglobuline e complemento,
con proliferazione e degenerazione cellulare e
deposizione di fibrina;
Correlazione con ACLA?
Prognosi: Tipicamente è asintomatica
Le vegetazioni possono frammentarsi a provocare
embolizzazioni
Generalmente buona, non valvulopatia
Terapia: Nessuna

Manifestazioni gastrointestinali

 Vasculite mesenterica
 Malattie infiammatorie dell’intestino
 Morbo celiaco

Manifestazioni ematologiche
 Anemia: anemia da malattia cronica (normocitica
e normocromica), anemia emolitica a patogenesi
autoimmune
 Leucopenia: per lo più dovuta ad anticorpi anti-
leucociti.
 Linfopenia: attribuibili ad anticorpi
linfocitotossici.
 Piastrinopenia: attribuita ad anticorpi anti-
piastrine, ma anche elemento caratteristico della
sindrome da anticorpi anti-fosfolipidi.

 La Artrite Reumatoide

Cos’e l’ AR ?
E’ una artrite infiammatoria – autoimmune cronica
E’ una artrite potenzialmente evolutiva

 La Artrite Reumatoide

Se non diagnosticata rapidamente e trattata precocemente: e’
potenzialmente invalidante .
Il 50% a rischio per la sua attivita’ lavorativa dopo 10 anni di
malattia

Criteri per la classificazione
dell’artrite reumatoide
1. Rigidità articolare al risveglio (≥1h)
2. Tumefazione di tre o più articolazioni
3. Tumefazione delle articolazioni delle mani (MCF, IFP o polsi)
4. Tumefazione simmetrica
5. Noduli sottocutanei
6. Fattore reumatoide
7. Erosioni e/o osteoporosi periarticolare alle radiografie delle mani
o dei polsi
I criteri da 1 a 4 devono essere stati presenti per almeno sei settimane consecutive ed i
criteri da 2 a 5 devono essere osservati da un medico. La classificazione della malattia
richiede che siano soddisfatti almeno quattro criteri.

Manifestazioni extraarticolari
1. Noduli
2. Anomalie ematologiche (anemia normocromica
normocitica ; trombocitosi; eosinofilia ; LGL)
3. Sierosite (pleurite , pericardite)
4. Episclerite
5. Vasculite cutanea
7. Neuropatia
8. Miopatia infiammatoria
9. Nefrite mesangiale
10. Osteoporosi
11. Interessamento polmonare ( Noduli,
Polmonite Interstiziale , BOOP …)
12. Granulomatosi Miocardica nodulare

 Fattori di rischio nell’ AR (non modificabili)

Rischio di sviluppare AR
 Sesso femminile
 Fattore Reumatoide positivo
(titolo > 1/32 , Aho K et al.A&R 1985, 28:485-9; Del Puente A et
al. A&R 1988,31:1239-44 )
 Positivita’ Anti-Citrullina ( OR: 37.8)
(Van Gaalen FA et al. A&R 2004, 50:709-715)
 Familiarita’ per AR
(60% della intera variabilita’ , MacGregor A et al. A&R 2000, 43:
30-37)
 Minor rischio in portatori di allergie (OR: 0.6) (Reckner Olsson et
al. Ann.Rheum.Dis. 2001, 60: 934-9

 ARTRITE REUMATOIDE

 artrite infiammatoria cronica autoimmune non
organo-specifica
 caratterizzata da:

- un processo autoimmune selettivo per le
articolazioni e
- un processo autoimmune sistemico
(anticorpi vs antigeni non organo-specifici
+ manifestazioni extra-articolari)

 ARTRITE REUMATOIDE

IPOTESI PATOGENETICA-
artritogenico

 Polimiosite (PM) / Dermatomiosite
(DM)
DEFINIZIONE

Gruppo eterogeneo di malattie muscolari
acquisite caratterizzate da un processo
infiammatorio a carico della muscolatura
scheletrica

 CLASSIFICAZIONE

 Polimiosite (PM)
 Dermatomiosite (DM)
 Dermatomiosite dell’infanzia
 Miosite nelle neoplasie
 Miosite associata ad altre connettiviti
 Miosite da corpi inclusi (MCI)
 Dermatomiosite amiopatica

 ASSOCIAZIONE CON ALTRE
MALATTIE
1) Connettiviti (SSc, LES, MCTD, SS, AR)

2) Malattie autoimmuni (m. di Crohn,sarcoidosi, celiachia,
miastenia, trombocitopenia autoimmune, Hashimoto etc)

3) Neoplasie:
- PM: polmone, mammella, linfoma, prostata
- DM:ovaio, stomaco, mammella, stomaco
La neoplasia può precedere, seguire o essere contemporanea alla miosite
L’associazione è marcata soprattutto per la DM
Uno screening per neoplasia è fondamentale in tutti i pazienti

 EPIDEMIOLOGIA

 Malattia ubiquitaria, più frequente nella razza nera
 rapporto F/M variabile
1:1 nella DM giovanile; 2:1 PM dell’adulto; 1:2 nella
malattia da corpi inclusi (MCI); 9:1 forme associate ad
altre connettiviti
 età:
PM >18 aa; DM tutte le età; MCI>50 aa
 incidenza:1-12 casi/anno/milione
 prevalenza:4 casi/100 000

 EZIOPATOGENESI

 Etiopatogenesi multifattoriale:
 fattori genetici: HLA B8, DR3, DRw52
 fattori ambientali: Cocsackie virus, Echo, influenza A e B, HBV,
HCV, EBV, retrovirus, Toxoplasma Gondii
 reazione autoimmune: Nella DM prevale l’immunità umorale, nella
PM quella cellulo-mediata
 Immunità cellulo-mediata:
 Nella PM linfociti Tcitotossici CD 8+ e macrofagi (infiltrati
endomisiali)
 Nella DM linfociti B e linfociti CD4+ (infiltrati perimisiali e
perivascolari)
 Autoanticorpi circolanti:
 miosite specifici: Jo-1, SRP, Mi2
 miosite associati: PM SCl, RNP, SSA

EZIOPATOGENESI

Agente sconosciuto Predisposizione genetica
+
(infezione virale?) (HLADR3 e DRw52)

Reazione citotossica cellulo-mediata
Vasculite da immunocomplessi

Ischemia tissutale

Flogosi e lesioni muscolari Flogosi e lesioni cutanee

 ISTOLOGIA

 Alterazioni infiammatorie, degenerative, aree di necrosi, fibrosi e
atrofia del muscolo scheletrico con fibre in via di rigenerazione
 Alterazione dei vasi muscolari (prolif. endoteliale, occlusioni
vascolari)
 Nella PM: infiltrati CD8 + e macrofagici endomisiali con aree di
necrosi diffuse o a chiazze
 Nella DM: infiltrati perivascolari e perimisiali di linfociti B e T
CD4 +, aree di necrosi rare, coinvolgono solo porzioni dei
fascicoli muscolari
 Nella MCI: lesioni simili alla PM, inoltre tipiche granulazioni
basofile nei nuclei e nel citoplasma delle cellule muscolari

 APPARATO MUSCOLO-
SCHELETRICO
 Ipostenia o Astenia muscolare, simmetrica, a carico dei muscoli dei
cingoli scapolare e pelvico, tronco e collo (interessamento dei
muscoli distali nei casi gravi )
 Deficit muscolare:
 salire le scale
 alzarsi dalla sedia e dalletto
 accovacciarsi
 incrociare le gambe
 deambulare
 sollevare il capo dal cuscino
 deglutire
 voce nasale (incapacità di sollevare il palato, m. cricofaringeo)
 disfagia (mm faringe 10-15% casi)
 Dolore spontaneo o provocato a carico delle masse muscolari

 CUTE

- Rash a faccia, collo, torace, estremità

- Soffusione violacea palpebre superiori
(rash eliotropico: 25%pz)

- Papule di Gottron
(sup. estensoria articolare: 30% pz)

- Vasculite (infanzia)

- Calcinosi (infanzia)

 LABORATORIO

 Enzimi muscolari aumentati:
CPK, LDH, aldolasi, SGOT
 Isoenzimi CPK: CPK- MM (muscolo scheletrico), CPK-BB:
encefalo e m.liscio, CPK-MB (miocardio)

 Mioglobina
 proteina respiratoria della cellula muscolare; aumentata nel 70-
80% delle PM, la mioglobinuria è più rara

 VES elevata

CRITERI DIAGNOSTICI
1. Aumento enzimi muscolari
2. Debolezza muscoli prossimali
3. Alterazioni elettromiografiche
4. Alterazioni bioptiche
5. Rash cutaneo caratteristico

Polimiosite Dermatomiosite
Definita 4 criteri 3 criteri oltre al rash
Probabile 3 criteri 2 criteri oltre al rash
Possibile 2 criteri 1 criterio oltre al rash

SCLERODERMIA
Patologia sistemica localizzata o diffusa con interessamento
cutaneo ed extracutaneo

Febbre reumatica
 Malattia infiammatoria acuta sistemica che si
manifesta
2-4 settimane dopo un'infezione faringea da
streptococco b-emolitico del gruppo A
 E' caratterizzata da febbre, poliartrite migrante, cardite
ed interessamento del sistema nervoso centrale
 Colpisce in ordine di frequenza:
 1. Bambini da 5 a 10 anni
 2. Adolescenti e giovani
 3. Adulti da 30 a 45 anni
 Incidenza attuale nei paesi industrializzati: < 5/100000

 EZIOLOGIA

La relazione causale tra faringite da streptococco
e febbre reumatica è stata stabilita su base
epidemiologica negli anni 30.

 L’infezione è localizzata nel faringe
 Infezione cutanea (impetigine) mai seguita da febbre
reumatica
 Eccezionale l’associazione tra glomerulonefrite post-
streptococcica e febbre reumatica
 Alcuni sierotipi di streptococco sono più
frequentemente causa di malattia: differiscono nella
proteina M

 ARTRITE

 Poliartrite
migrante in genere asimmetrica
 Grandi articolazioni: ginocchio, caviglia,
gomito, polso
 Ogni articolazione è colpita per 1-5 giorni
 Dolore domina su segni obiettivi di flogosi

 CARDITE

Infiammazione a carico di:
 Endocardio valvolare: insufficienza valvolare
 Miocardio: disturbi di conduzione
 Pericardio: pericardite

Reperti obiettivi: soffi, cardiomegalia, reperti
ECG di disturbi di conduzione (blocchi A-V)

 Cardite nella febbre reumatica

NODULI

 Localizzati su protuberanze ossee o vicino a
tendini
 Sedi più comuni: olecrano, occipite, dorso
 Istologia: necrosi fibrinoide circondata da
macrofagi a palizzata e infiltrato
infiammatorio misto all’esterno

 LABORATORIO

Anticorpi anti-streptolisina O; se negativi anti-
DNAsi.
Il titolo anticorpale è alto al momento in cui si
manifesta la febbre reumatica, poi diminuisce.
Sono necessari 2 prelievi a distanza di 2
settimane.
Tests di flogosi:
 VES
 PCR

 Febbre reumatica: patogenesi

Molecular mimicry
Molti antigeni dello streptococco sono
antigenicamente simili ad antigeni dei
tessuti umani.
Es. Antigeni di parete e membrana
streptococcica con miocardio ed
antigeni delle valvole.
Antigeni della membrana simili a
neuroni del nucleo caudato

-CONCLUSIONI E PROSPETTIVE TERAPEUTICHE-

Caratteristiche cliniche del deficit
congenito dell’immunità cellulare
 Inizia subito dopo la nascita
 Difficoltà nella crescita e sviluppo
 Infezioni con opportunisti, virus, funghi,
protozoi, micobatteri
 Candidiasi “intrattabile”
 Diarrea e malassorbimento

Caratteristiche cliniche del deficit
congenito dell’immunità umorale
 Iniziodopo i 6 mesi (perdita delle Ig
materne)
 Infezioni respiratorie ricorrenti
 Gravi infezioni (meningiti, sepsi)
batteriche (Haemophilus, Streptococco
pneumoniae, Stafilococchi)
 Infezioni da Giardia lamblia (diarrea)
 Crescita e sviluppo normali

Agammaglobulinemia X-linked (Bruton)

 Difetto nella tirosina-kinasi (di Bruton- Btk) che trasduce il
segnale del recettore delle cellule pre-B essenziale per
completare la maturazione

 Blocco della maturazione dei B linfociti (incapacità sintesi
catene leggereaccumulo catene pesanti)

 Quasi assenza di B linfociti circolanti e nei tessuti linfoidi

 Panipogammaglobulinemia

 Inizio delle infezioni dopo i primi 6 mesi (scomparsa
anticorpi materni circolanti)

Agammaglobulinemia X-linked (Bruton)
manifestazioni cliniche
 Infezioni respiratorie ricorrenti
 Spesso gravi sinusiti, otiti, bronchiectasie
 Batteri: Streptococco pneumoniae,
Haemophilus, Stafilococc, Pseudomonas
 Diarrea da Giardia lamblia
 Nei non trattati artriti da Mycoplasmaartriti
 Patologie autoimmunitarie

Bronchiectasie in un adulto con X-linked
agammaglobulinemia

Severe combined immunodeficiency
(SCID)
 Incidenza : 1: 50-100000 (Forme recessive o
X-linked)
 Diversi difetti cromosomici, genici, enzimatici
 In comune vi è un basso n° di T linfociti maturi
 I B linfociti, pur in n° normale-alto, sono non

funzionanti per mancata cooperazione con i T
 Morte entro 1-2 anni per infezioni da
opportunisti, virus (a meno di trapianto di
midollo)

Caratteristiche del difetto dei T linfociti
nella SCID
 Più frequente (50-60 %): Mutazioni (X-linked)
nel gene che codifica IL-2 R γ catena (che è
in comune con il recettore di numerose
citochine, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, indispensabili
per la maturazione dei T linfociti)
 Deficit di ADA (autosomica recessiva)
(accumulo di adenosina tossica per i linfociti
immaturi, specie i T)

Caratteristiche del difetto dei T linfociti
nella SCID (mutazioni meno frequenti)

-Mutazioni geni RAG  impedito il riarrangiamento somatico recettoriale

-Mutazioni gene Jak3  nessuna trasduzione dalla subunità γ recettoriale

-Mutazioni che compromettono l’espressione di MHC classe IIblocco sviluppo CD4

SCID
manifestazioni cliniche
 Infezioni precoci respiratorie e intestinali :
polmonite interstiziale da PC, diarrea,
candidiasi orale “intrattabile”
 Infezioni da Aspergillo
 Infezioni da germi intracellulari: Listeria,
Legionella
 Conseguenze catastrofiche di vaccinazioni
con vaccini vivi
 GVHD in seguito a trasfusioni (da evitare !)

Sindrome di Di George

 Insufficiente sviluppo del III e IV arco branchiale
con ipoplasia di timo e paratiroidi, anomalie
cardiache (tronco comune), e facciali (micrognazia,
ipertelorismo etc)
 Difetto genetico autosomico dominante: delezione
interstiziale 22q11
 Gravità clinica varia: da grave a parziale linfopenia
con moderata immunodeficienza

S. di Di George
micrognazia, inserzione bassa delle
orecchie, frenulo nasale corto

Iper-IgM

 ↓↓ IgA IgG
 ←↑ IgM (l’aumento è legato all’espansione
policlonale della sintesi IgM in risposta
all’infezione)
 N° normale di B linfociti circolanti (blocco delle
switch da IgM alle altre classi)
 Forma X-linked: difetto nel gene che codifica per
CD40 ligando (CD154) blocco switch isotipico e
attivazione macrofagi nell’immunità cellulo-mediata

Letture consigliate
www.pubmed.org

Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.

Robbins “Le basi patologiche delle malattie” 7.a Ed. Elsevier Italia

Rubin “Patologia” 2006 Casa Editrice Ambrosiana

C. A. Janeway ”IMMUNOBIOLOGIA - Il sistema immunitario in stato di salute e malattia”, III ed. Piccin

Abbas “Immunologia cellulare e molecolare” 2006 Elsevier

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