Неинвазивная оценка фиброза печени: клиническое применение сегодня и перспективы в будущем

1. Неинвазивная оценка фиброза
печени: клиническое применение
сегодня и перспективы в будущем
Поль Калеc,
Отделение заболеваний печени
и гастроэнтерологии, Университет г. Анжер, Франция
paul.cales@univ-angers.fr

2. Введение
• Основная задача: оценка фиброза печени у больных
хроническим гепатитом С
• 1997 - Первое исследование крови для оценки значимого
фиброза (ФиброМетр)
• 2002 - Первый коммерческий тест крови (Фибротест)
• 2004 - Первый коммерческий аппарат (Фиброскан)
• 2011:
– Первый коммерческий тест для оценки цирроза печени
(ЦирроМетр)
– Доступность комбинирования исследований в клинической
практике
• 2012 – Первый комплексный тест КомбиМетр (Фиброскан +
ФиброМетр)

3. Классификация исследований для
оценки фиброза
Физические
Тесты крови
методы
Шкальная система Количественная
«Изображение» Эластометрия оценки оценка

4. Тесты системы ФиброМетр:
• Основные тесты:
– Оценка фиброза по шкале
Metavir, согласно 3 основным
этиологическим факторам:
• Вирусное поражение
• Неалкогольная болезнь
печени ФиброМетр
• Алкогольная болезнь печени
– ЦирроМетр
ИнфлаМетр
• Дополнительные тесты:
– Объем фиброзированной
ткани (%)
– ИнфлаМетр
– Альтернативный ФиброМетр
(экспертная система)

5. Фиброскан
Логарифмическая шкала со значениями в Линейная шкала для
пределах от 2,5 до 75 кПа по шкале Metavir оценки фиброза
50 30
Плотность ткани печени, кПа
Плотность ткани печени, кПа
40
Liver stiffness (kPa)
20
30
P<0.001 F
4
20
3
10
2
10
1
0
0
N= 25 285 184 127 100
0 All
0 1 2 3 4 0 5 10 15
721 пациент с
Стадия фиброза по Metavir
Metavir fibrosis stage гепатитом С ОбъемArea of fibrosis (%) ткани, %
фиброзированной

6. Воспроизводимость исследования
• Характеристика биоптата печени проводилась морфологом-
экспертом
• Результаты исследований приводились в системе Metavir
1
0,8
Индекс Каппа
0,6
0,4
0,2
0
Оценка биоптата обычным
PBH Фиброскан
Фиброскан ФиброМетр
морфологом
Calès, GCB 2008

7. Точность исследования
• Двойная диагностическая задача
(наличие/отсутствие)
– значимого фиброза
– цирроза
• Определение стадии фиброза (несколько стадий)

8. Точность исследования в соответствии с тремя
двойными диагностическими задачами
p<10-3 в сравнении Нет значимых различий
с др. тестами в сравнении с другими тестами
0,95
0,9
AUROC
0,85
0,8
0,75
FibroMeter Fibrotest Fib-4 Hepascore APRI
Significant fibrosis
Значительный фиброз Severe fibrosis
Тяжёлый фиброз Cirrhosis
Цирроз
Calès et al. Liv Inter 2008, 1056 Данные для гепатита С

9. Точность исследования в
определении значимого фиброза
Исследование Fibrostar, Zarski et al, EASL 2010
Test AUROC* p в сравнении с данными
ФиброМетр
ФиброМетр® 0.90 -
Фибротест® 0.89 NS
Hepascore 0.86 <0.05
Zeng 0.85 <0.05
FIB-4 0.84 <0.001
APRI 0,83 <0.001
ELFG 0.81 <0.001
Фиброскан™ 0.80 <0.05
Hyaluronate 0.78 <0.001
MP3 0.78 <0.001
* Оценка согласно данным Obuchowski et al, Stat Med 2005

10. Процентное соотношение пациентов у которых с
вероятностью 100% по результатам теста ФиброМетр
можно утверждать об отсутствии цирроза
50 47,6
40
31,9
30 24,7
20
10 6,5 5,4
0
FibroMeter Fibrotest Hepascore Fib-4 APRI
p < 10-3 при сравнении всех тестов, за исключением сравнения APRI и Fib-4, где p=0.13
Boursier, EJGH 2008, 1056 Данные для гепатита С

11. По результатам теста ФиброМетр с
вероятностью ≥ 95% можно утверждать о
наличии цирроза печени
p<10-4
Пациенты с циррозом (%)
30
25
20
15
10
5
0
ЦирроМетр
Specific Hepascope
Hepascore APRI Фибротест
Fibrotest
FibroMeter
Calès, GCB 2008 & 2009, 1056 Данные для гепатита С

12. Определение стадии
фиброза
Фибротест ФиброМетр
Результаты
F0 F1 F2 F3 F4
F0/1 F2/3 F4
Metavir (биопсия печени)
Фиброскан

13. Точность в определении стадии
фиброза: ФиброМетр в сравнении с
данными биопсии печени
P=1
100
P=0.007
Успешно обследованные пациенты (%)
82.2 83
80
64.4
60
40
20
0
Морфолог-эксперт Морфолог ФиброМетр 3G
Boursier, BMC Gastro 2012, 205 пациентов с гепатитом С,
в качестве эталона использовались данные двух морфологов-экспертов

14. Точность в определении стадии фиброза по методу
ФиброМетр и Фибротест
в сравнении с данными эластометрии (Фиброскан)
Significant fibrosis
Значительный фиброз Classification
Точность определения стадии
90
p < 0.001
Точность диагностики (%)
80
70
60
50
40
30
20
10
0
Fibrotest
Фибротест Fibroscan
Фиброскан FibroMeter
ФиброМетр
Boursier, BMC Gastro 2012, 349 пациентов с гепатитом C

15. Диагностика цирроза печени
• Наиболее важная диагностика:
– для скрининга осложнений
– применительно к новым эффективным методам лечения
(противовирусными препаратами прямого действия для
лечения гепатита С и гепатита В)
• Две получаемые характеристики:
– отсутствие/наличие цирроза
– выраженность цирроза

16. ЦирроМетр
• Единственный
коммерческий тест
крови для
характеристики
цирроза
• Важен при оценке
тяжелого фиброза
(F3/F4) и наблюдении
пациента в динамике

17. Определение стадии фиброза
с помощью ФиброМетр и ЦирроМетр
при хронических вирусных гепатитах в
соответствии со шкалой Metavir
Стадия фиброза: ФиброМетр Выраженность цирроза: ЦирроМетр
Точность: 86.9% Точность: 87.3%

18. Степень гистологической
активности по шкале Metavir
• Точность при выявлении
значимой активности по
ИнфлаМетр: 73.7%
• Точность соответствия
классификационной
шкале: 89.1 %

19. Точность в определении стадии
фиброза: ФиброМетр 3G в сравнении с
данными других тестов крови
p < 0.001
100
Пациенты с верно установленной
90
80
стадией фиброза (%)
Bien classés (%)
70
60
50
40
30
20
10
0
Фибротест
Fibrotest FibroMeter2G
ФиброМетр 2G FibroMeter 3G
ФиброМетр 3G
Calès et al, Clin Biochem 2010, 1056 Данные для гепатита С

20. Распределение гистологически подтвержденного
F4 относительно результатов определения стадии фиброза
с помощью тестов крови (оценка чувствительности)
Чувствительность
Calès, EASL 2011, 1056 Данные для гепатита С

21. Распределение F4 , диагностированного с помощью
тестов крови, относительно результатов определения стадии
фиброза при биопсии печени (оценка специфичности)
Специфичность
Calès, EASL 2011, 1056 Данные для гепатита С

22. Двойная диагностическая задача в выявлении
цирроза печени: данные ЦирроМетр2G в сравнении
с данными эластометрии (Фиброскан)
p=0.281 p=1
p=0.185
Точность Чувствительность Специфичность
Calès, EASL 2011, 679 Данные для гепатита С

23. Комбинирование результатов
тестов крови и исследования с
помощью аппарата Фиброскан
*
*Комбинированное применение аппарата Фиброскан и тестов крови
обеспечивает высокую степень точности диагностики при хронических
заболеваниях печени различной этиологии
Эта статья была напечатана в официальном журнале международной ассоциации по изучению
печени «Liver International» в 2009 году.

24. Фиброскан ФиброМетр
Результат Результат
(кПа) (0-1)
Математический
обсчет
Шкала оценки фиброза, Шкала оценки фиброза,
применяемая для эластометрии применяемая для ФиброМетр
Диагностическая точность: 58.7% Диагностическая точность: 68.7%
F0/1 F1/2 F2 1 F2/3 F3 1 F4
Шкала оценки фиброза,
применяемая для ФиброМетрСкан
Диагностическая точность: 86.7%
Boursier AJG 2011

25. Сравнение точности определения стадии фиброза с
использованием комбинации ФиброМетр + Фиброскан
с другими методами
(729 пациентов с хроническим гепатитом C: проведена биопсия печени, тесты
крови, эластометрия с помощью аппарата Фиброскан, Boursier AJG 2011)
Доля пациентов (%)
Комбинация ФиброМетр + Фиброскан обеспечивает высокую точность
результатов, более точные результаты, полученные без проведения биопсии
печени, требовали сравнения с классическими алгоритмами обследования

26. Неинвазивная диагностика стадий фиброза по
количеству стадий
Кол-во стадий
фиброза 8 6 6 6
Boursier, Hepatology 2012

27. Новая шкала ФиброМетр + Фиброскан
1 0
Calès, AASLD 2011
729 hepatitis C
91,2% верно поставленных диагнозов

28. Оценка зависящих от времени параметров
• Наблюдение:
– динамическая чувствительность и
воспроизводимость
– скорость прогрессирования
– эффективность лечения
• Прогнозирование

29. Динамическая чувствительность
тестов в ходе естественного течения
гепатита C в течении трех лет
ФиброМетр Фиброскан
1,0 12
,8 10
Calès, Clin Biochem 2010
Liver stiffness (kPa)
,6 8
Год 3 в срввн. с год 1: p=0.410
,4 6
,2 4
0,0 2
Year 1 Year 2 Year 3 Year 1 Year 2 Year 3
FibroMeter Fibroscan

30. Динамическая воспроизводимость
тестов в ходе естественного течения
гепатита C в течении трех лет
ФиброМетр Фиброскан
1,0 16
Liver stiffness (kPa) at year 2 or 3
14
,8
12
,6
10
8
,4
6
Year Year
,2
3 4 3
ric=0.83 ric=0.44
0,0 2 2 2
0,0 ,2 ,4 ,6 ,8 1,0 2 4 6 8 10 12 14 16
FibroMeter at year 1 Liver stiffness (kPa) at year 1
Calès, Clin Biochem 2010

31. Оценка прогрессирования фиброза
в сравнении с гистологией печени и тестов крови
Histology Blood tests
• 101 пациент
2
• наблюдение: 96 недель
Relative change (mean ± SD)
• Относительное изменение
объема фиброзированной 1
ткани было значительно выше *
чем у других гистологических
характеристик 0
• ЦирроМетр был единственным
тестом крови со значительно
-1
большим относительным *
изменением фиброзированной
Fr
M
Ar ta
ткани в сравнении с изменением
ac F s
et
C
ea l d
Fi
H im e
Ar M
Fi afsibrnsi
irr
av
-2
epf e
br
ea ete
br coos on
o
ho
объема фиброзированной ткани
ir
o
ot rei s
M r
M
es
et
et
(p=0.039)
ta
er
t
er
g
* : относительное изменение *
Calès, EASL 2011

32. Воспроизводимость результатов у пациентов с гепатитами
различной этиологии в течении двух лет
Фиброз Активность
0.9
Индекс воспроиводимости (Ric)
0.8
0.7
0.6
0.5
0.4
0.3
0.2
0.1
0
Гистология ФиброМетр
Calès, JVH 2011

33. Эффективность лечения
Изменение результатов неинвазивной оценки
фиброза – исходно и спустя 72 недели – в
соответствии с вирусологическим ответом.
ФиброМетр
SVR: устойчивый
вирусологический
ответ
исходно 72 нед.
Halfon P, et al. Antivir Ther 2009.

34. Выводы
• Неинвазивные тесты для оценки фиброза печени на
сегодня включены в список исследований первой
линии в современных рекомендациях по
диагностике хронического гепатита C
• Оценивались изменения, вызванные другими
этиологическими факторами, но разработать тесты
для них сложнее
• Перспективными аспектами для изучения являются
оценка прогрессирования, прогнозирование и
динамическое наблюдение за пациентами

35. Контакты для получения
консультаций в России
Руководитель проекта
Ольга Мелькунова, тел. +7 (495) 708-41-28
info@fibrometer.ru
Приглашаем к сотрудничеству клиники и лаборатории
России, предоставляющие медицинское
обслуживание высокого качества