THUỐC GIẢI PHÓNG THEO NHỊP

1. THUỐC GIẢI PHÓNG
THEO NHỊP

2. SỰ RA ĐỜI CỦA BÀO CHẾ THỜI KHẮC
Thời sinh học
- Môi trường sống thay đổi (as, to, độ ẩm,…)  sinh
vật phải tự điều chỉnh để thích hợp  nhịp sinh học
Nhịp chu kỳ rất dài: giáp, năm, mùa, quý, tháng
Nhịp chu kỳ ngắn: giờ, khắc,…
- Nhịp ngày đêm:
TV quang hợp ban ngày,
thải CO2 ban đêm.
ĐV ngày thức đêm ngủ

3. SỰ RA ĐỜI CỦA BÀO CHẾ THỜI KHẮC
Thời sinh học
- Nhiều cơ quan trong cơ thể hoạt động theo nhịp sinh
học: thân nhiệt, nhịp tim, huyết áp, hen suyễn,…

4. SỰ RA ĐỜI CỦA BÀO CHẾ THỜI KHẮC
Thời sinh học
Trung tâm điều khiển nhịp sinh học của con người nằm
trong nhân trên chéo SCN thuộc vùng dưới đồi, cài đặt tín
hiệu chính là ánh sáng.

5. SỰ RA ĐỜI CỦA BÀO CHẾ THỜI KHẮC
Bệnh học thời
khắc – Dược động
học thời khắc
Bệnh phát sinh do
không thích nghi kịp
với những thay đổi
của ngoại cảnh
hoặc do sự suy
giảm chức năng
các cơ quan
 diễn biến theo
nhịp

6. SỰ RA ĐỜI CỦA BÀO CHẾ THỜI KHẮC
Bệnh học thời khắc – Dược động học thời khắc
Bệnh đường hô hấp
Bệnh tim mạch
Loét dạ dày – tá tràng
Viêm xương khớp
Tăng cholesterol máu
Ung thư
Đái tháo đường

7. SỰ RA ĐỜI CỦA BÀO CHẾ THỜI KHẮC
Bệnh học thời khắc – Dược động học thời khắc
Bệnh đường hô hấp
- diễn biến theo mùa, nhất là khi thời tiết ẩm thấp
- Viêm mũi dị ứng: 60 – 70% bệnh nặng vào buổi
sáng
- Lưu lượng hô hấp yếu nhất vào khoảng nửa đêm
về sáng ở người bình thường, đặc biệt là ở BN hen

8. SỰ RA ĐỜI CỦA BÀO CHẾ THỜI KHẮC
Bệnh học thời khắc – Dược động học thời khắc
Đồ thị diễn biến lưu lượng đỉnh hô hấp trong ngày

9. SỰ RA ĐỜI CỦA BÀO CHẾ THỜI KHẮC
Bệnh học thời khắc – Dược động học thời khắc
Bệnh đường hô hấp
Dược động học thuốc chữa hen thay đổi theo chu kỳ:
- Theophylin: buổi sáng Cmax cao, buổi tối Tmax
cao  buổi tối dùng liều cao hơn
- 1989, viên theophylin (Uniphyl) giải phóng theo
nhịp dùng 1 lần/ngày vào buổi tối

10. SỰ RA ĐỜI CỦA BÀO CHẾ THỜI KHẮC
Bệnh học thời khắc – Dược động học thời khắc
Bệnh tim mạch
- Huyết áp, nhịp tim ở người bình thường và BN cao
HA tiên phát thường giảm về đêm và tăng cao vào
buổi sáng
- Các cơn nhồi máu cơ tim, loạn nhịp, đột quỵ …
thường xảy ra từ 6 -12 giờ sáng
- Bệnh đau thắt ngực hay xảy ra vào khoảng 4 giờ
đêm
 Thuốc chữa cao HA và đau thắt ngực dùng ban
ngày hiệu quả hơn.

11. SỰ RA ĐỜI CỦA BÀO CHẾ THỜI KHẮC
Bệnh học thời khắc – Dược động học thời khắc
Loét dạ dày – tá tràng
- pH dịch vị cao nhất vào buổi trưa và giảm xuống
thấp nhất vào buổi chiều, sau đó lại tăng cho đến nửa
đêm rồi giảm xuống thấp vào buổi sáng.
Diễn biến pH dịch vị trong ngày

12. SỰ RA ĐỜI CỦA BÀO CHẾ THỜI KHẮC
Bệnh học thời khắc – Dược động học thời khắc
Loét dạ dày – tá tràng
- Ban đêm nhu động và tháo rỗng dạ dày chậm hơn
ban ngày, ảnh hưởng đến hòa tan và hấp thu của
thuốc.
- Thuốc chẹn H2 (ranitidine, cimetidine,…) nên dùng
1 liều/ngày vào cuối buổi chiều hoặc đầu buổi tối
để ngừa tăng tiết acid.

13. SỰ RA ĐỜI CỦA BÀO CHẾ THỜI KHẮC
Bệnh học thời khắc – Dược động học thời khắc
Viêm xương khớp
- Viêm xương khớp đau nhiều về đêm, thấp khớp đau
vào buổi sáng
Tăng cholesterol máu
- Mức tổng hợp cholesterol ban đêm cao hơn ban
ngày  nồng độ thấp nhất từ 8 -18 giờ, cao nhất vào
6 giờ sáng  statin uống về đêm

14. SỰ RA ĐỜI CỦA BÀO CHẾ THỜI KHẮC
Lúc bệnh nặng nhất
thì cơ thể mới cần
lượng thuốc nhiều
nhất
- Thuốc dùng sát
với diễn biến của
bệnh = dùng theo
nhịp
- Giảm tác dụng
không mong muốn
Bào chế thời khắc
- Thuốc giải
phóng có kiểm
soát
- Tốc độ giải
phóng hằng
định, duy trì
nồng độ dược
chất trong máu
trong khoảng
thời gian dài
Bào chế hiện đại
- Thuốc giải
phóng ngay
- Dùng nhiều lần
trong ngày
- Thích hợp cho
phần lớn các loại
bệnh
Bào chế quy ước

15. SỰ RA ĐỜI CỦA BÀO CHẾ THỜI KHẮC
Bào chế thời khắc
- Dựa trên cơ sở của bệnh học thời khắc và dược
động học thời khắc
- Bào chế ra các dạng thuốc giải phóng theo nhịp
nhằm cung cấp dược chất cho cơ thể theo nhịp
diễn biến của bệnh, trong đó tốt nhất là đỉnh của
nhịp giải phóng và hấp thu dược chất từ dạng thuốc
phù hợp với đỉnh của nhịp bùng phát của bệnh

16. THUỐC GIẢI PHÓNG THEO NHỊP
Khái niệm
- Thuốc giải phóng có kiểm soát:
đúng nơi,
đúng liều,
đúng thời điểm.
- Đồ thị giải phóng DC đặc trưng bởi thời gian tiềm
tàng (Tlag) trước giải phóng.

17. THUỐC GIẢI PHÓNG THEO NHỊP
A: thuốc giải phóng theo nhịp
B: thuốc giải phóng ngay
C: thuốc giải phóng kéo dài

18. THUỐC GIẢI PHÓNG THEO NHỊP
Sau Tlag thuốc bắt đầu giải phóng ngay (A) hay
giải phóng kéo dài (B, C) tùy theo nhu cầu điều trị.

19. THUỐC GIẢI PHÓNG THEO NHỊP
Vị trí thuốc giải phóng theo nhịp
Thuốc giải phóng theo nhịp được xếp vào nhóm giải
phóng biến đổi, phân nhóm giải phóng muộn cùng với
dạng bao bì tan ở ruột.
Bệnh học
thời khắc,
dược động
học thời
khắc
Công nghệ
giải phóng
kiểm soát
theo thời
gian
Bào
chế
thời
khắc

20. THUỐC GIẢI PHÓNG THEO NHỊP
Áp dụng
- Bệnh và cơ quan có nhịp sinh học, đặc biệt là các
bệnh có nhịp vào đầu giờ buổi sáng (hen suyễn, tim
mạch, thấp khớp,...) – uống trước giờ ngủ
- DC kích ứng dạ dày và không bền trong dịch vị - có
Tlag để giải phóng ở ruột non (chống viêm, ức chế
bơm proton)

21. THUỐC GIẢI PHÓNG THEO NHỊP
Áp dụng
- DC chuyển hóa qua gan cao – bảo vệ không giải
phóng ở ruột non, hạn chế chuyển hóa qua gan
(thuốc chẹn beta, giảm đau,…)
- Thuốc có vùng hấp thu đặc biệt trong đường tiêu
hóa – giải phóng ở vùng hấp thu tối ưu
- Đưa thuốc đến đại tràng – không giải phóng DC ở
dạ dày và ruột non (Tlag = 5 – 6 giờ)

22. THUỐC GIẢI PHÓNG THEO NHỊP
Ưu điểm
- Giảm số lần dùng và liều dùng trong ngày, giảm tác
dụng không mong muốn
- Cải thiện sự tuân thủ của người bệnh
- Nâng cao SKD của thuốc
- Đưa thuốc tới vùng hấp thu tối ưu, tới đích tác dụng

23. THUỐC GIẢI PHÓNG THEO NHỊP
Khó khăn
- Bệnh diễn biến theo nhịp chưa nhiều, luận cứ chưa
rõ ràng  phạm vi ứng dụng chưa rộng rãi
- Giải phóng DC trong đường tiêu hóa khá phức tạp.
Khó kiểm soát chính xác Tlag.
- Quy trình bào chế phức tạp, nhiều công đoạn, giá
thành cao.

24. THUỐC GIẢI PHÓNG THEO NHỊP
Phân loại Theo mô hình
giải phóng dược
chất
Hệ đơn nhịp
Gp DC cùng lúc/tại
1 vùng đặc trưng
Hệ đa nhịp
Gp DC nhiều lần
ngắt quãng/tại các
vùng khác nhau
Theo cấu trúc
bào chế
Hệ đơn đơn vị
Chứa 1 đvị bào chế
Gp DC 1 nhịp
Hệ đa đơn vị
Hệ đa tiểu phân
Gp DC nhiều nhịp

25. THUỐC GIẢI PHÓNG THEO NHỊP
Phân loại Theo mô hình giải phóng dược chất
Mô hình đơn nhịp Mô hình hai nhịp

26. THUỐC GIẢI PHÓNG THEO NHỊP
Phân loại Theo cấu trúc bào chế
Hệ đơn đơn vị Hệ đa đơn vị
Viên nén Covera HS Viên nang Verelan PM

27. CÁC HỆ GIẢI PHÓNG
THEO NHỊP

28. HỆ MÀNG BAO
• Là dạng giải phóng theo nhịp được nghiên
cứu nhiều nhất hiện nay
• Cấu tạo: là hệ “bình chứa” (recervoir) gồm
Nhân + Vỏ

29. HỆ MÀNG BAO
NHÂN
• Thường là viên nén, viên nén mini, hạt, pellet, vi cầu.
• Pellet được dùng nhiều do có các ưu điểm:
– Hình cầu  không góc cạnh + bề mặt nhẵn  dễ bao và lớp
bao đồng đều
– Kỹ thuật tương đối đơn giản
• Sau khi bao:
– Viên nén mini: đóng nang cứng
– Pellet, vi hạt: đóng nang / dập viên
• Nhân có thể là nang cứng / nang mềm

30. HỆ MÀNG BAO
VỎ BAO
• Là tác nhân kiểm soát Tlag
• Yếu tố ảnh hưởng Tlag : thành phần vỏ bao +
độ dày màng bao
• Cơ chế: trương nở, ăn mòn, thẩm thấu…
• Có thể lên tới 60% kl

31. HỆ MÀNG BAO
Ưu điểm:
• Sử dụng công nghệ thường quy (vi nang, viên nén, đùn – vo
viên, bao màng mỏng…)  dễ áp dụng trong SX
• Linh hoạt trong kiểm soát Tlag và thiết kế thuốc  dạng đa
đơn vị điều khiển giải phóng + hấp thu
• Ưu điểm chung hệ bình chứa: bảo vệ DC tránh tác động môi
trường, che giấu mùi vị…
Nhược điểm
• Khó xác định chính xác thời điểm bắt đầu GPDC trong in vitro
• Nhiều yếu tố ảnh hưởng tới vận chuyển và giải phóng DC in
vivo (tháo rỗng dạ dày, pH, enzyme,…)

32. HỆ MÀNG BAO
HỆ MÀNG BAO
Màng bao nứt
vỡ
Nhân trương nở Nhân tạo ASTT Nhân sinh khí
Màng bao
trương nở - ăn
mòn
Màng bao thay
đổi tính thấm
Phối hợp màng
bao

33. 1. MÀNG BAO NỨT VỠ
Cấu tạo
• Nhân: hay dùng viên nén, pellet
• Vỏ bao:
– Dùng polyme giòn, dễ nứt vỡ như EC, Eudragit RL,…
– EC: dễ bao, ít dính nhưng vỏ bao giòn, dễ nứt vỡ 
kết hợp thêm HPMC, TEC
– Eudragit dẻo dai, rách vỡ nhỏ và từ từ hơn EC
– Thường dùng pp bao màng mỏng, riêng EC có thể bao
dập

34. CƠ CHẾ NỨT VỠ MÀNG BAO
NHÂN TRƯƠNG NỞ
Cấu tạo
• Nhân: hay dùng viên nén, pellet hay nang cứng vì
chứa được lượng TD trương nở nhiều  tạo áp
lực mạnh  nứt vỡ màng  GPDC
• TD trương nở: tá dược siêu rã như natri starch
glycolat (Primojel, Explotab,…), crospovidon
(Kollidon), crescarmelose, LHPC, NaCMC, PVP,
Avicel…  phối hợp trong viên / bao lớp ngoài
trước khi bao màng nứt vỡ

35. CƠ CHẾ NỨT VỠ MÀNG BAO
NHÂN TRƯƠNG NỞ
Cơ chế
• Tiếp xúc dịch tiêu hóa, nước thấm qua vỏ bao vào nhân
 nhân trương nở tạo áp lực làm vỡ vỏ  GPDC
• Tlag phụ thuộc
– Độ dày màng bao: liên quan độ bền cơ học màng
– Thành phần màng bao: liên quan lưu lượng nước qua
màng (chất tạo kênh, chất hóa dẻo thân nước  tang
lưu lượng và tốc độ nước qua màng; chất rắn chống
dính  tăng độ giòn và dễ nứt vỡ màng)
– Loại và lượng TD trương nở, cách phối hợp TD

36. CƠ CHẾ NỨT VỠ MÀNG BAO
NHÂN TRƯƠNG NỞ
Cơ chế

37. CƠ CHẾ NỨT VỠ MÀNG BAO
NHÂN TẠO ASTT
• GPDC nhanh sau Tlag so với nhân trương nở
Cấu tạo
• Nhân: viên nén chứa DC (loại dễ tan, tạo astt) và
TD thẩm thấu (NaCl, KCl, mannitol, sorbitol,
lactose) thường được bào chế bằng pp dập
thẳng, xát hạt khô hoặc xát hạt khan để tránh hòa
tan tá dược (xát hạt ướt)
• Vỏ bao: TD bao tạo màng bán thấm dễ nứt vỡ
bào chế theo pp bao màng mỏng

38. CƠ CHẾ NỨT VỠ MÀNG BAO
NHÂN TẠO ASTT
Cơ chế
• Nước thấm qua vỏ bao  hòa tan TD thẩm thấu  tạo
astt vượt quá sức bền màng  phá vỡ màng để GPDC
• Tlag phụ thuộc:
– Độ bền màng bao
– Lưu lượng nước qua màng
– Loại và lượng TDTT
• Lực dập viên + TD phối hợp ảnh hưởng đển GPDC của
viên

39. CƠ CHẾ NỨT VỠ MÀNG BAO
NHÂN SINH KHÍ
Cấu tạo
• Nhân: viên nén, pellet chứa TD sinh khí
– Khí sinh ra trong quá trình sủi bọt  tạo áp lực làm rách
vỡ màng bao
– Tlag phụ thuộc: loại và lượng TD sủi bọt
• Vỏ bao: giòn, dễ nứt vỡ nhưng ít thấm nước để kéo dài
Tlag như EC, Eudragit RS
• Dung môi / Chất dẫn trong dịch bao có thể hòa tan một
phần TD sinh khí  Khắc phục bằng cách chọn DM hữu
cơ hòa tan polyme và bao theo pp bao dung dịch

40. 2. MÀNG BAO TRƯƠNG NỞ - ĂN MÒN
Cấu tạo
• Nhân: viên nén, pellet… GPDC nhanh hay
GPDC có kiểm soát
• Vỏ trương nở - ăn mòn: là thành phần kiểm
soát Tlag chứa TD trương nở - hòa tan hoặc
ăn mòn trong dịch tiêu hóa Tlag được kiểm
soát bởi thời gian hòa tan hay ăn mòn lớp vỏ,
ít phụ thuộc tương tác nhân – vỏ

41. 2. MÀNG BAO TRƯƠNG NỞ - ĂN MÒN
Cơ chế
• Polyme trương nở hòa tan (CMC, HPC, HPMC,
Carbopol, PVP,…) + nước  hydrat hóa  chuyển từ
sol sang gel  trương nở ăn mòn hoặc hòa tan
thông qua phá vỡ liên kết chéo

42. 2. MÀNG BAO TRƯƠNG NỞ - ĂN MÒN
Polyme ăn mòn trong đường tiêu hóa gồm 2 nhóm:
Phân ly theo bậc thang pH (Eudragit) hoặc có cấu
trúc este phân hủy bởi esterase (sáp, dầu hydrogel
hóa, CAP, HPMCP) khi tiếp xúc đường tiêu hóa 
ăn mòn dần từ ngoài vào trong
Viên GPDC tại đại tràng: dung polyme là
polysaccarid không tan trong ruột non nhưng bji
phân hủy bởi enzyme của đại tràng
Vỏ bao có thể tạo bằng pp bao dập hoặc bao bồi

43. 3. MÀNG BAO THAY ĐỔI TÍNH THẤM
Cấu trúc
• Nhân: viên nén, pellet
• Vỏ bao: dùng polyme có khả năng thay đổi
tính thấm, dẫn đén nứt vỡ màng bao. Thường
dùng là polyme acrylate có chứa nhóm bậc 4 –
(CH3)3N+Cl- như Eudragit RS hoặc RL có khả
năng thay đổi tính thấm khi có anion hữu cơ (
succinat, acetat, format,…) để bao màng mỏng

44. 2. MÀNG BAO THAY ĐỔI TÍNH THẤM
Cơ chế
• Eudragit RS hoặc RL bao quanh hạt có DC và acid hữu
cơ (succinat, acetat, format,…)
• Khi tiếp xúc với nước, nước thấm qua vỏ bao hòa
tan acid hữu cơ
– Dạng phân ly: gốc RCOO- thay thế cho Cl- trên (CH3)3N+Cl-
– Dạng không phân ly: acid hữu cơ liên kết với vị trí thân dầu
trên polyme
 Thúc đẩy hydrat hóa màng  tăng tính thấm

45. 4. PHỐI HỢP MÀNG BAO
• Phối hợp trên một “tiểu đơn vị”:
• Nhân là pellet hay viên nén mini được bao bởi
các màng khác nhau khi bao bồi theo thứ tự
– Nhân trơ hoặc nhân trơ bồi DC
– Màng bao lót bảo vệ DC
– Màng bao kéo dài GP
– Màng bao DP muộn
– Bao bảo vệ
• Bao xong  viên nang hoặc viên nén

47. 4. PHỐI HỢP MÀNG BAO
• Phối hợp nhiều “tiểu đơn vị” có màng bao khác
nhau: pellet bao bằng các loại màng bao khác nhau
rồi đóng nang cứng
• Thường gồm 3 nhóm
– Nhóm giải phóng ngay IR: pellet chứa DC được tạo bởi pp
đùn tạo cầu / bồi lên nhân trơ  GPDC ngay tạo liều ban
đầu
– Nhóm giải phóng kéo dài SR: bao bằng polyme kiểm soát
GPDC sau khi lớp bỏ ngoài tan
– Nhóm giải phóng muộn DR: bao bằng màng bao tan ở ruột
hay đại tràng để tạo Tlag và GPDC tránh ảnh hưởng pH,
thức ăn

48. 4. PHỐI HỢP MÀNG BAO

49. HỆ NÚT KIỂM SOÁT GIẢI PHÓNG
HỆ NÚT KIỂM
SOÁT GIẢI
PHÓNG
VIÊN NANG
NÚT TRƯƠNG
NỞ
NÚT KHÔNG
TAN
VIÊN NÉN
CỐC ĐẬY NẮP VIÊN 3 LỚP

50. 1. VIÊN NANG: NÚT TRƯƠNG NỞ
Cấu tạo
• Thân nang: không tan trong nước dùng chứa DC:
vỏng nang gelatin cứng (nang 0) formal hóa hoặc bao
polyme không tan (EC, cellulose acetat,…) hoặc từ
PEO
• Nút kiểm soát GP:
– Nút trương nở (dẫn chất cellulose, gôm, natri alginate,…)
bào chế bằng pp dập viên
– Nút ăn mòn (sáp, cellulose acetat,…) bào chế bằng pp đổ
khuôn
• Nắp nang tan trong nước: nắp gelatin như nang
cứng

51. 1. VIÊN NANG: NÚT TRƯƠNG NỞ
Cơ chế

52. 1. VIÊN NANG: NÚT TRƯƠNG NỞ
Cơ chế

53. 1. VIÊN NANG: NÚT TRƯƠNG NỞ
Cơ chế
Khi tiếp xúc dịch tiêu hóa, nắp nang nhanh
chóng hòa tan  nước thấm vào làm nút
trương nở và bật ra khỏi nắp / ăn mòn  GPDC
Tlag phụ thuốc polyme trương nở/ ăn mòn, kích
thước và hình dạng nút

54. 2. VIÊN NANG: NÚT KHÔNG TAN
Cấu tạo
• Vỏ nang: gelatin bao màng bán thấm (như
cellulose acetat), đậy nắp hòa tan
• Một liều DC được nạp trong nang với TD thẩm
thấu
• Nút không tan (Gelucire 50/2, sáp ong trắng)
• Liều DC thứ 2 được đặt lên nút rồi đậy bằng
nắp hòa tan

55. 2. VIÊN NANG: NÚT KHÔNG TAN
Cơ chế

56. 2. VIÊN NANG: NÚT KHÔNG TAN
Cơ chế
• Nắp nang hòa tan nhanh GP liều thứ nhất
• Nước thấm qua màng bán thấm  hòa tan TD thẩm
thấu  tạo áp lực thẩm thấu đẩy nút không tan 
GP liều thứ 2
• Tlag phụ thuộc:
– ASTT: phụ thuộc loại và lượng TD thẩm thấu, lưu lượng
nước qua màng
– Khối lượng nút: phụ thuộc tỉ trọng TD sơ nước và độ dày
nút

57. 3. VIÊN NÉN: CỐC ĐẬY NẮP
Cấu tạo
• Đáy cốc: từ TD không tan như cellulose acetat,
cellulose acetat propionate,… bằng cách dập
• Thành cốc: TD như đáy cốc, cho cùng lúc với
viên nhân chứa DC
• Nắp kiểm soát GP: TD tạo nắp là TD trương nở
hòa tan hoặc ăn mòn và tạo bằng cách dập

58. 3. VIÊN NÉN: CỐC ĐẬY NẮP
Cơ chế
• Sau khi nắp trưởng nở, hòa tan hoặc ăn mòn
 bộc lộ viên nhân, nhân hút nước và trương
nở  GPDC
• Tlag phụ thuộc vào loại TD và độ dày lớp nắp

59. 3. VIÊN NÉN: CỐC ĐẬY NẮP
Cơ chế

60. 4. VIÊN NÉN: VIÊN 3 LỚP
Cấu tạo
• 1 lớp trương nở
• DC ở giữa
• 1 lớp ăn mòn

61. 4. VIÊN NÉN: VIÊN 3 LỚP
Cơ chế
• Chỉ có chiều cao của viên (S tiếp xúc hạn chế)
tiếp xúc với môi trường hòa tan  GP lượng
nhỏ DC
• Lớp ăn mòn bị ăn mòn dần  GPDC bề mặt
tiếp xúc thứ nhất của viên
• Lớp trương nở hút nước trương nở và hòa
tan dần  GPDC bề mặt tiếp xúc còn lại của
viên
• Tlag phụ thuộc: thành phần và bề dày 2 lớp TD

62. HỆ NỔI
• Là dạng thuốc có tỷ trọng thấp hơn tỷ trọng dịch vị
• Sau khi uống, thuốc nổi trên bề mặt dịch vị trong một
khoảng thời gian nhất định
• Thường dùng trong các dạng thuốc TDKD để kéo dài
GPDC trong khi nổi, thích hợp với DC có cửa sổ hấp
thu tại dạ dày hoặc đầu ruột non

63. HỆ NỔI
• Với hệ nổi giải phóng theo nhịp: thời gian nổi được
xem là tlag (thời gian tiềm tàng) trước khi giải phóng
nhanh dược chất
• Ứng dụng:
+ Thuốc điều trị bệnh có nhịp đầu giờ buổi sáng và thuốc
có DĐH cao vào buổi sáng (cao huyết áp, hen suyễn,
thấp khớp…)
+ Tăng thời gian lưu của thuốc tại dạ dày để tăng hiệu
quả điều trị tại chỗ, giảm nguy cơ dồn liều

64. BÀO CHẾ HỆ NỔI
Dùng tá dược trương nở và cốt xốp
• Dùng cốt polymer thân nước trương nở mạnh trong
môi trường dịch vị → tăng thể tích, giảm tỷ trọng và
nổi trên dịch vị
• Các tá dược hay dùng: CMC, HPMC, HPC, PVP, natri
alginate,

65. BÀO CHẾ HỆ NỔI
• Thử nghiệm trương nở và nổi

66. BÀO CHẾ HỆ NỔI
Dùng tá dược sủi bọt
• Tá dược sủi bọt làm giảm tỷ trọng của hệ để gây nổi
• Làm viên nổi nhanh hơn nhưng ngắn hơn so với hệ
nổi trương nở
• Tá dược sủi bọt:
+ Muối kiềm: PƯ với acid dịch vị
+ Cặp muối kiềm + acid hữu cơ
+ Để kéo dài thời gian sủi bọt để đạt đc tlag yêu cầu: lồng
TD sủi bọt vào cốt trương nở độ nhớt cao

67. BÀO CHẾ HỆ NỔI
A- Sơ đồ cấu tạo viên nổi sủi bọt
B. Đồ thị giải phóng theo nhịp

68. BÀO CHẾ HỆ NỔI
Dùng tá có tỷ trọng thấp
• Zou H và cộng sự dung dầu hydrogel hóa tạo hạt đóng
vào vỏ nang không tan có chứa viên verapamil quy
ước để gây nổi
• Đậy nút trương nở và nắp nang hòa tan để tạo tlag
• Hệ có tỷ trọng 0,67, nổi trong dịch vị với tlag in vitro
đạt được 4 giờ

69. HỆ CẢM ỨNG
HỆ CẢM ỨNG HÓA HỌC
- Cảm ứng enzyme
- Cảm ứng gốc tự do
- Cảm ứng pH
HỆ CẢM ỨNG VẬT LÝ
- Cảm ứng nhiệt
- Cảm ứng từ
- Cảm ứng siêu âm

70. HỆ CẢM ỨNG
CẢM ỨNG ENZYM
VD: Insulin trong cơ thể giải phóng theo 2 cơ chế
- GP hằng định để cung cấp mức insulin cơ bản
- GP theo nhịp khi nồng độ glucose tăng cao (sau ăn)
Với bệnh nhân ĐTĐ, nồng độ glucose tăng theo nhịp sinh
học → tiêm thuốc vào thời điểm xác định
→ Hệ GP theo nhịp

71. HỆ CẢM ỨNG
CẢM ỨNG ENZYM
Ritika S đã nghiên cứu bào chế hệ polymer nhạy cảm pH
chứa insulin kích hoạt nhờ enzyme: Glucose oxidase
phối hợp với hydrogel nhạy cảm pH (chitosan,…)
- Khi nồng độ glucose cao: bị glucose oxidase khử thành
acid gluconic → thay đổi pH → polymer trương nở →
giải phóng insulin
- Khi nồng độ glucose giảm: nồng độ acid gluconic giảm
→ hệ quay về trạng thái ko trương nở → giảm giải
phóng

72. HỆ CẢM ỨNG
CẢM ỨNG GỐC TỰ DO
Khi bị viêm, tổ chức viêm tăng tiết gốc hydroxyl
→ điều trị viêm dựa trên acid hyaluronic
Chất chống viêm phối trộn trong gel hyaluronic dưới
dạng cấy vào tổ chức để khử gốc tự do, phát huy tác
dụng của dược chất

73. HỆ CẢM ỨNG
CẢM ỨNG pH
• Hay áp dụng cho hệ dung đường uống, sử dụng
polymer nhạy cảm pH
• Polyme cảm ứng pH là các polymer đa điện giải, có
nhóm acid yếu hoặc base yếu có khả năng phân ly, ăn
mòn theo bậc thang pH
• Hay dùng polymer bao tan ở ruột: Eudragit, cellulose
acetat phtalat…

74. HỆ CẢM ỨNG
• CẢM ỨNG NHIỆT: Lợi dụng thân nhiệt:
• Polyme làm chất mang nhạy cảm với nhiệt độ gần nhiệt độ
cơ thể (nhất là trong các bệnh có sốt)
• Polyme nhạy cảm nhiệt dễ thay đổi tính chất, cấu trúc khi
nhiệt độ biến thiên trong phạm vi hẹp
• Việc biến đổi thân nhiệt dẫn đến giải phóng nhanh dược
chất làm cho dạng thuốc gắn chặt hơn với nhu cầu điều trị
• Polyme cảm ứng nhiệt thay đổi dung tích dưới trạng thái
“co” – “nở” liên quan đến nhiệt độ chuyển trạng thái:
kiểm soát giải phóng dược chất

75. HỆ CẢM ỨNG
• CẢM ỨNG NHIỆT: Dùng nguồn nhiệt ngoài cơ thể:
• Bào chế: đưa các thành phần có khả năng hấp thụ
nhiệt vào chất mang
• Làm nóng hệ bằng nguồn nhiệt bên ngoài cơ thể để
giải phóng dược chất
• Hệ trị liệu qua da: phối hợp một số sợi kim loại nhỏ
vào cốt → cung cấp nhiệt làm nóng kim loại → tan
chảy cục bộ polyme → GPDC + tăng hấp thu DC

76. HỆ CẢM ỨNG
CẢM ỨNG ĐIỆN
• Ưu điểm: kỹ thuật đơn giản, chủ động, có thể kiểm
soát chính xác cường độ dòng, thời gian kích hoạt, …
trong điều khiển giải phóng
+ Dùng microchip
+ Dùng polyme tích điện

77. HỆ CẢM ỨNG
CẢM ỨNG TỪ
• Tác nhân từ tính được lồng vào giá mang cùng dược chất
để nhận kích hoạt bên ngoài khi cần GPDC
• YC: Tác nhân từ tính không độc, không gây đáp ứng miễn
dịch và phải tương hợp sinh học
• Hay dùng: Oxyd sắt từ, nikel, cobalt…
• Giá mang thuốc để tạo ra t lag thường là viên nén, viên
nang
• Để GPDC tại đích: dùng tiểu phân như vi nang, vi cầu,
liposome…

78. HỆ CẢM ỨNG
CẢM ỨNG SIÊU ÂM
• Sóng siêu âm với cường độ thích hợp có thể kích hoạt
GPDC từ cốt polymer sau khi vào cơ thể
• Siêu âm tăng cường GPDC theo 2 cơ chế
- Làm nóng vùng mang thuốc và tạo xung động phá vỡ
cấu trúc giá mang
- Làm tăng khuếch tán thuốc

79. HỆ GIẢI PHÓNG THUỐC TẠI ĐẠI TRÀNG
• Rất khó đưa thuốc đến đại tràng
- Phần lớn DC giải phóng và hấp thu tại ruột non
- Đại tràng không phải là cơ quan hấp thu: diện tích bề
mặt tiếp xúc nhỏ, môi trường đặc → Dc khó hòa tan
và khuếch tán

80. HỆ GIẢI PHÓNG THUỐC TẠI ĐẠI TRÀNG
• Ưu điểm của việc đưa thuốc đến đại tràng
- Tập trung nồng độ DC cao để điều trị các bệnh tại đại
tràng (Viêm đại tràng, HC kích ứng đại tràng, u đại
tràng…)
- Thời gian lưu thuốc tại ĐT dài (36 giờ) → Hấp thu
- Dịch ĐT ít men tiêu hóa phân hủy DC
- Tránh tác động bất lợi của môi trường tiêu hóa phía
trên đến DC (pH dịch vị, enzyme, chuyển hóa qua
gan…)

81. HỆ GIẢI PHÓNG THUỐC TẠI ĐẠI TRÀNG
A. Thuốc giải phóng tại đại tràng: DC giải phóng
ngay sau tlag

82. ĐÁNH GIÁ THUỐC GIẢI PHÓNG THEO NHỊP
• ĐÁNH GIÁ Tlag IN VITRO
- Thời gian tiềm tàng giải phóng là tiêu chí đặc trưng
nhất của thuốc GPTN
- Trong Tlag: dạng thuốc giải phóng không quá 10% DC
- Cách đánh giá:
+ Cách 1: Quan sát hình ảnh nứt vỡ của màng bao, hình
ảnh rã của viên: Đơn giản, có thể áp dụng trong đánh giá
sơ bộ để xây dựng công thức

83. Hình ảnh trương nở (2-3-4) và rã (5-6) của viên GPTN

84. ĐÁNH GIÁ THUỐC GIẢI PHÓNG THEO NHỊP
• ĐÁNH GIÁ Tlag IN VITRO
- Thử nghiệm hòa tan in vitro
+ 2 giờ đầu trong môi trường HCl 0,1N có pH 1,2
+ Đệm phosphate pH 6,8 cho đến lúc GP trên 90% DC

85. Đồ thị hòa tan của viên diltiazem GPTN so với viên quy ước

86. ĐÁNH GIÁ THUỐC GIẢI PHÓNG THEO NHỊP
• THEO DÕI VÀ ĐÁNH GIÁ GIẢI PHÓNG DC IN VIVO
- Hình ảnh X-quang
- Đo độ tắt ƴ

87. ĐÁNH GIÁ THUỐC GIẢI PHÓNG THEO NHỊP
• ĐÁNH GIÁ HẤP THUIN VIVO
- Được thực hiện trên động vật thí nghiệm hoặc người
tình nguyện khỏe mạnh
- MĐ: Chứng minh được Tlag in vivo (có thể so sánh với
thuốc quy ước đối chiếu)
- Đồ thị nồng độ dược chất trong máucủa thuốc GPTN
thường là sự tịnh tiến so với thuốc quy ước, các giá trị
AUC và Cmax có thể không khác nhiều so với thuốc
quy ước

88. ĐÁNH GIÁ THUỐC GIẢI PHÓNG THEO NHỊP
Đồ thị nồng độ DC trong máu của viên Diltiazem GPTN (A) so
với viên quy ước (B) trên người tình nguyện
A
B