Thuốc TĐ hệ đối GC.pdf

9/5/2022
1
THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN SỰ
DẪN TRUYỀN THẦN KINH
(CHOLINERGIC)
ThS. DS. NGUYỄN HUỆ MINH
Khoa Dược – Trường ĐH Quốc Tế Hồng Bàng
Năm học: 2020 - 2021
1
TÀI LIỆU HỌC TẬP
1. PGS. TS. Lê Minh Trí, PGS. TS. Huỳnh Thị
Ngọc Phương, PGS. TS. Trương Phương,
GS. TS. Trần Thành Đạo. Hóa Dược, tập 2,
NXB Giáo dục Việt Nam
2. Graham L. Patrick, An Introduction to
Medicinal Chemistry (2017), 6th edition,
Oxford University Press
2
MỤC TIÊU
1. Trình bày được cấu trúc tác dụng của thuốc
chủ vận cholinergic
2. Trình bày và phân loại được cấu trúc tác dụng
của thuốc kháng acetylcholinesterase
3. Trình bày được phương pháp kiểm nghiệm của
một số thuốc sử dụng trên dẫn truyền thần
kinh
4. Trình bày được cấu trúc và phân loại các thuốc
đối kháng cholinergic
5. Liệt kê được cơ chế và phân loại các thuốc
dùng trong ức chế thần kinh cơ
3
ĐẠI CƯƠNG
1. HỆ THẦN KINH NGOẠI BIÊN (The peripheral
nervous system PNS)
• Là hệ thống dẫn truyền thần kinh ngoài não và
cột sống (CNS)
• Phân chia gồm 2 loại:
 Dây thần kinh cảm giác nhận thông điệp từ cơ thể đến thần
kinh trung ương
 Dây thần kinh vận động mang thông điệp từ thần kinh trung
ương đến phần còn lại của cơ thể
4

9/5/2022
2
ĐẠI CƯƠNG
nervous system PNS)
• Mỗi tế bào thần kinh riêng lẻ: neuron
• Khoảng trống giữa những tế bào thần kinh:
synap
• Chất hóa học giúp truyền tín hiệu gọi là chất
dẫn truyền thần kinh
5
ĐẠI CƯƠNG
nervous system PNS)
• Chất dẫn truyền quan trọng trong hệ thần kinh
ngoại vi là acetylcholine và noradrenaline
 Thiết kế công thức tương đồng (chất chủ
vận) hay ngăn chặn (chất đối kháng) hoạt động
của chất dẫn truyền
6
ĐẠI CƯƠNG
2. HỆ THẦN KINH VẬN ĐỘNG (Motor nerves of
the PNS)
• Dẫn truyền từ CNS đến: cơ trơn, cơ tim,
xương khớp và các tuyến
• Phân loại: hệ thống thần kinh vận động soma,
hệ thống thần kinh vận động tự chủ (giao cảm
và đối giao cảm)
7
ĐẠI CƯƠNG
the PNS)
 Hệ thần kinh vận động soma
o Mang thông điệp từ CNS đến cơ xương.
o Không có synap thần kinh nào trên đường đi và chất dẫn
truyền thần kinh tại điểm nối thần kinh cơ là acetylcholine.
o Acetylcholine liên kết với các thụ thể cholinergic trong màng
tế bào của tế bào cơ và kết quả cuối cùng là co cơ xương.
8

9/5/2022
3
ĐẠI CƯƠNG
the PNS)
 Hệ thần kinh vận động tự chủ
Mang thông điệp từ CNS đến cơ trơn, cơ tim và
tuyến thượng thận.
o Hệ thống này có thể được chia thành hệ thống thần kinh
giao cảm và đối giao cảm
o Vai trò hệ giao cảm: tăng co bóp tăng nhip tim, giãn cơ trơn,
giảm co thắt tiêu hóa và tiết niệu, giãn mạch máu ngoại vi
9
ĐẠI CƯƠNG
the PNS)
 Hệ thần kinh vận động tự chủ
o Hệ đối giao cảm: acetylcholine hoạt động như chất dẫn truyền
thần kinh, thay vì noradrenaline, và kích hoạt các thụ thể
cholinergic trên các tế bào đích
o Vai trò hệ đối giao cảm: cơ tim được “nghỉ ngơi”, trong khi cơ
trơn của đường tiêu hóa và tiết niệu bị co lại
10
HỆ CHOLINERGIC
1. QUÁ TRÌNH TRUYỀN TÍN HIỆU CHOLINERGIC
o Sinh tổng hợp Ach
o Ach được bao bọc trong túi
o Các túi hợp nhất với màng tế bào và giải phóng chất
dẫn truyền vào khe synap
o Ach vượt qua khe synap và liên kết với thụ thể
cholinergic, kích thích tế bào thần kinh thứ hai
o Ach chuyển đến một enzyme gọi là
acetylcholinesterase, xúc tác quá trình thủy phân
acetylcholine
o Choline được một protein vận chuyển đưa vào tế bào
thần kinh trước synap để tiếp tục chu kỳ
11
HỆ CHOLINERGIC
1. QUÁ TRÌNH TRUYỀN TÍN HIỆU CHOLINERGIC
12

9/5/2022
4
HỆ CHOLINERGIC
2. HỆ THỐNG KIỂM SOÁT
 Các thụ thể tiền synap là một mục tiêu khác có
thể có của thuốc trong hệ thần kinh cholinergic
13
HỆ CHOLINERGIC
3. CHỦ VẬN THỤ THỂ CHOLINERGIC
14
Nếu thiếu acetylcholine hoạt động ở một bộ phận nào đó của
cơ thể, tại sao không chỉ dùng thêm acetylcholine?
Tổng hợp
CHỦ VẬN THỤ THỂ
CHOLINERGIC
1. QUAN HỆ CẤU TRÚC – TÁC DỤNG
15
Nhóm
Acetoxy
Nhóm
ethylen Nhóm amoni
bậc 4
CHOLINERGIC
16
• Nguyên tử nitơ mang điện tích
dương rất cần thiết cho hoạt tính
• Phải có hai nhóm metyl trên nitơ.
Một nhóm alkyl thứ ba được định vị
trong vùng mở của vị trí liên kết và do
đó có thể thay thế nó bằng các nhóm
khác, nhưng nhiều hơn một nhóm
alkyl lớn dẫn đến mất hoạt tính.

9/5/2022
5
CHOLINERGIC
17
Chất có hoạt tính chủ vận cholinergic?
CHOLINERGIC
Khoảng cách giữa nhóm este và nitơ bậc bốn là quan
trọng để liên kết, và khoảng cách này khác nhau đối với
thụ thể muscarinic và nicotinic
18
CHOLINERGIC
2. TÍNH KHÔNG ỔN ĐỊNH CỦA ACETYLCHOLIN
Dễ bị thủy phân do tương tác giữa N và O của cacbonyl
 Giải quyết: lá chắn không gian & ổn định điện tích
19
THUỐC TÁC ĐỘNG LÊN HỆ
CHOLINERGIC
1. THIẾT KẾ CHẤT TƯƠNG ĐỒNG ACETYLCHOLIN
a) Lá chắn không gian
• Nhóm methyl: bền với thủy
phân gấp 3 lần
•Đặt nhóm thế alkyl lớn hơn có bền hơn không?
20

9/5/2022
6
CHOLINERGIC
• Chọn lọc muscarinic đáng kể
• Tuy nhiên không sử dụng trong
điều trị
21
CHOLINERGIC
b) Hiệu ứng điện tử
• Nhóm nào được thay thế?
• Tính chất phân cực so với CH3?
22
23
CHOLINERGIC
CHOLINERGIC
2. CHỦ VẬN CHOLINERGIC DÙNG TRÊN LÂM
SÀNG
24
Thụ thể acetylcholin
Thụ thể muscarinic (M1 –M5)
Acetylcholin gắn kết trên thể
muscarinic gây:
+ Co thắt cơ trơn
+ Giãn mạch
+ Gia tăng sự tiết của các tuyến
ngoại tiết.
+ Thu hẹp đồng tử
+ Giảm nhịp tim, giảm sức có thắt
cơ tim
Ứng dụng trong điều trị
+ Giảm sự mất trương lực của ruột
và bàng quang sau phẫu thuật.
+ Giảm áp suất nội nhãn trong vài
trường hợp glaucom
+ Giảm triệu chứng của bệnh
Alzheimer
Cường ĐGC
Liệt ĐGC
+ Giảm nhu động dạ dày ruột
+ Giảm đau đường tiệt niệu
+ Giảm triệu chứng bệnh Parkinson

9/5/2022
7
CHOLINERGIC
2. CHỦ VẬN CHOLINERGIC DÙNG TRÊN LÂM
SÀNG
25
Thụ thể acetylcholin
Thụ thể loại nicotinic (α1 −
α10)
Acetylcholin gắn kết trên thể
nicotin gây:
+ Kích thích hạch giao cảm và
đối giao cảm.
+ Trên bản vận động cơ
xương gây co thắt cơ xương.
Ứng dụng trong điều trị
+ Chất chẹn thần
kinh cơ, gây giãn cơ
+ Nghiên cứu tạo ra
những thuốc trị nghiện
thuốc lá và nghiện rượu
CHOLINERGIC
26
ACETYLCHOLIN CLORID
Kiểm nghiệm
+ Định tính
+ Định lượng
+ Kiểm tinh khiết
Sử dụng: dd nhỏ mắt 1% (pha trước khi sử dụng)
Tổng hợp
CHOLINERGIC
27
Identification
First identification B, E
Second identification A, C, D, E
A. Melting point: 149 – 152 oC
B. Infrared absorption spectrophometry
C. Examine the chromatograms obtained in the test for related
substances.
D. To 15 mg add 10 ml of dilute sodium hydroxide solution R, 2
ml of 0.02 M potassium permanganate and heat. The vapour
formed change the colour of red litmus paper R to blue.
E. 0.5 ml of solution S (see Tests) give reaction (a) of chlorides
ACETYLCHOLIN CLORID
CHOLINERGIC
28
Impurities
A. 2-hydroxy-N,N,N-trimethylethanaminium chloride (choline chloride)
B. 2-(acetoxy)-N,N-dimethylethanaminium chloride
C. N,N-dimethylmethanamine
ACETYLCHOLIN CLORID

9/5/2022
8
CHOLINERGIC
29
Assay
ACETYLCHOLIN CLORID
Dissolve 0.200 g in 20 ml of carbon dioxide – free water R.
Neutralise with 0.01 M sodium hydroxide using 0.15 ml of
phenolphthalein solution R as indicator. Add 20.0 ml of 0.1 M
sodium hydroxyde and allow to stand for 30 min. Titrate with
0.1M hydroclorid acid.
1 ml of 0.1 M sodium hydroxide is equivalent to 18.17 mg of
C7H16ClNO2.
CHOLINERGIC
30
BETHANECHOL CLORID
Kiểm nghiệm
+ Định tính
+ Định lượng
Tổng hợp
Sử dụng
+ Tiêm dưới da (IV hoặc IM nguy hiểm)
+ Uống (viên nén)
CHOLINERGIC
2. CHỦ VẬN CHOLINERGIC DÙNG TRÊN LÂM SÀNG
31
Pilocarpin → Muối của alkaloid có được từ lá
hoặc rễ cây Pilocarpus jaborandi
CHOLINERGIC
32
Pilocarpin
Bảo quản trong bao bì
kín, tránh ánh sáng. Dd
nhỏ mắt ở pH= 5,5
bền/60 ngày ở 25 oC và
90 ngày ở 4 oC.
Đồng phân hóa

9/5/2022
9
CHOLINERGIC
33
Pilocarpin
Kiểm nghiệm
+ Định tính
+ Định lượng (USP 30, BP 2007)
Sử dụng
+ Dd nhỏ mắt (trị glaucom)
+ Khô mắt, khô miệng do xạ trị (uống)
(3S,4R)-3-ethyldihydro-4-[(1-methyl-1H-imidazol-5-
yl)methyl]furan-2(3H)-on
CHOLINERGIC
34
Pilocarpin
Assay
Dissolve 0.200 g in 50 ml of alcohol R and add 5 ml of 0.01 M
hydroclorid acid. Titrate with 0.1 M sodium hydroxide,
determining the end-point potentionmetrically. Read the volume
added between the two points of inflexion
1 ml of 0.1 M sodium hydroxide is equivalent to 24.47 mg
C11H17ClN2O2
PILOCARPIN HYDROCLORID
CHOLINERGIC
Dùng trong điều trị Alzheimer
Tác dụng trên thụ Mucarin (M1) ở não
35
Oxotremorine và Arecoline
CHOLINERGIC
3. THUỐC ĐỐI KHÁNG ACETYL CHOLINESTERASE
36
Đại cương
Những chất ức chế hay bất hoạt sự thủy giải bình thường
acetylcholin trong cơ thể bởi:
+ acetylcholinesterase trong mô thần kinh
+ và (hoặc) bởi butyrylcholinesterase (pseudocholinesterase,
cholinesterase) trong huyết tương được gọi là:
kháng cholinesterase

9/5/2022
10
Kết quả thu được khi ức chế enzyme là gì?
CHOLINERGIC
37
Đại cương
CHOLINERGIC
Cơ chế
38
Đại cương
Vùng xúc tác của
acetylcholinesterase
serin
Histidin
Tryptophan
CHOLINERGIC
Physostigmin
Liên quan cấu trúc tác dụng
39
Carbamat
CHOLINERGIC
Physostigmin
40
Carbamat

9/5/2022
11
CHOLINERGIC
Chất tương đồng Phyostigmin
41
Carbamat
CHOLINERGIC
Chất tương đồng Phyostigmin
42
Carbamat
CHOLINERGIC
43
Carbamat
CHOLINERGIC
44
NEOSTIGMIN BROMID
Định tính
+ UV, IR, Br-
→ phản ứng màu
Định lượng
→ PP môi trường khan

9/5/2022
12
CHOLINERGIC
45
CHOLINERGIC
46
Phospho hữu cơ
Tốc độ thủy giải enzyme phosphoryl hóa chậm
hơn nhiều so với enzyme carbamyl hóa…
CHOLINERGIC
47
Phospho hữu cơ
CHOLINERGIC
48
Phospho hữu cơ
Triệu chứng ngộ độc chất kháng AChE không thuận nghịch:
+ Tiêu chảy
+ Đi tiểu
+ Chảy nước mắt, nước bọt, mồ hôi
+ Co đồng tử
+ Co phế quản
+ Kích thích cơ vân và hệ thần kinh
Chữa trị
+ Atropin liều cao: kháng lại tác động muscarinic
+ Pralidoxim: chất tái sinh enzyme cholinesterase

9/5/2022
13
CHOLINERGIC
49
Phospho hữu cơ
CHOLINERGIC
50
+ Các đặc trưng bệnh học của bệnh Alzheimer bao gồm
các mảng ngoại bào amyloid và các đám rối thần kinh.
+ Sự xuất hiện của đám rối sợi báo hiệu sự chết đi TBTK
+ Các biến đổi trong hệ cholinergic diễn ra sớm nhất,
mạnh nhất liên quan đến các đặc trưng thần kinh bệnh học
CHOLINERGIC
51
CHOLINERGIC
52
4. THUỐC ĐỐI VẬN ACETYCHOLIN
Chất đối vận muscarinic

9/5/2022
14
CHOLINERGIC
53
Giảm sự co thắt cơ trơn dạ dày ruột và hệ tiết
niệu, dãn đồng tử, giảm sự tiết dịch ở dạ dày và
giảm sự tiết nước bọt.
Responses to
parasympathetic activation
CHOLINERGIC
54
Atropin = Hyoscyamin
Scopolamin(-) = hyoscin
OH
H
O
O N
CH3
H
H
H
CHOLINERGIC
55
Sự tương đồng giữa Ach và Atropin
CHOLINERGIC
56
Chất đối vận muscarinic: Cấu trúc tác dụng
Atropin = Hyoscyamin
OH
H
O
O N
CH3
H
H
H
Acetylcholin
Chất đối vận muscarinic tổng hợp

9/5/2022
15
CHOLINERGIC
57
Propanthelin
Clidinium
RCOOR’
Glycopyrrolat
CHOLINERGIC
58
RCOOR’
Ipratropium
Flavoxate
Oxyphencylimin
CH2OH
H
O
N N
OH
R R'
------------------------------------------------------
-----------------------------------------------------
CH3
Br
Cl
N
H
N CH3
CH3
H3C
CHOLINERGIC
59
Procyclidin
Trihexylphenidyl
R-CH2-CH2-R’
OH
OH
R R'
-------------------------------------------
-------------------------------------------
N
N
CHOLINERGIC
60
Benzatropin
Orphenadrin
R R'
N
CH3
CH3
H
------------------------------------------------
-------------------------------------------------
N
CH3
H
CH3
R-O-R’

9/5/2022
16
CHOLINERGIC
61
Chất đối vận muscarinic: Kiểm nghiệm
ASSAY
OH
H
O
O N
CH3
H
H
H
(1R,3r,5S)-8-methyl-8-
azabicyclo[3.2.1]octan-3-yl (2RS)
-3-hydroxy-2-phenylpropanoate
CHOLINERGIC
62
Chất đối vận muscarinic: Kiểm nghiệm
TRIHEXYLPHENIDYL HYDROCLORID
First identification A, D
Second identification B, C, D
A. Infrared absorption spectrophotometry (2.2.24).
B. Thin-layer chromatography (2.2.27)
C. Dissolve 0.5 g in 5 ml of warm methanol R and make just ankaline to red
limus paper R with sodium hydroxide solution R. A precipitate is formed
which, after recrystallisation from methanol R, melts 113 – 115 oC
D. It gives reaction of chlorides (2.3.1)
CHOLINERGIC
63
4. THUỐC ĐỐI VẬN ACETYLCHOLIN
Chất đối vận nicotinic
Tác nhân ức chế thần kinh cơ
Làm ngừng dẫn truyền synape THẦN KINH – CƠ bằng 2 cách:
+ Đối kháng cạnh tranh với acetylcholin tại thụ thể N cơ xương
Chống khử cực màng sợi cơ → giãn cơ (Tubocurarin)
+ Tác dụng giống acetylcholin (chất chủ vận thụ
thể N cơ xương)
Gắn trên hệ N cơ xương làm bản vận động khử cực
quá mạnh và kéo dài nên → liệt cơ (succinylcholin)
CHOLINERGIC
64
Phản ứng phụ có hại đối với đa số (nhưng không phải là tất
cả) những tác nhân ức chế thần kinh cơ:
+ Tụt huyết áp
+ Co thắt phế quản
+ Các rối loạn về tim
Chú ý: Đây là nhóm thuốc rất nguy hiểm,
chỉ được sử dụng bởi các chuyên viên
gây mê và chỉ sử dụng trong bệnh viện

9/5/2022
17
CHOLINERGIC
65
TUBOCURARINE CHLORIDE
First identification B, E
Second identification A, C, E, F
A. The specific absorbance at the maximum 113 to 123
Calculated with reference to the anhydrous substances.
B. Examine infrared absorption spectrophotometry
C. Thin-layer chromatography (2.2.27)
D. Dissolve about 25 mg in 1 ml of water R. Add 0.2 ml of ferric chloride
solution R2 and heat in a water-bath for 1 min. the solution is green. Carry
out a blank test; after heating in a water-bath, the coluor is brown.
E. It gives actions reaction of chlorides
F. It gives the reactiong of alkaloids
CHOLINERGIC
66
Chất đối vận nicotinic – chống khử cực
R1
R2 R3
H
Pancuronium bromid
Vecuronium bromid
Pipecuronium bromid
Rocuronium bromid
N
N
N
CH3
CH3
N
O
N
N
H3C
N
H3C
O
CH3
O
N
H3C
O
CH3
O
O
CH3
O
N
N
CH3
CH3
--------------------------------------------------------------------
-------------------------------------------------------------------
------------------------------------------------------------------
-------------------------------------------------------------------
Tác động dài – có thể gây ra sự gia tăng
nhịp tim và HA.
Tác động trung gian, không cảm ứng kích
thích histamin ở liều bình thường, không thể
hiện tác động tim mạch đáng kể
Tác động dài – tác động tim mạch tối thiểu
Tác động trung gian – nhưng với sự
tấn công nhanh hơn
CHOLINERGIC
67
Chủ vận nicotinic – Khử cực
Thủy giải và mất hoạt tính nhanh chóng trong dd nước hay
bởi esterase huyết tương. Lưu ý khi điều chế dd tiêm
Succinylcholin có thời gian tác động ngắn, thường được
dùng cho trường hợp cần có sự khử cực thần kinh cơ nhanh
và sự chẹn nhanh, thí dụ được sử dụng để gây ra sự giãn cơ
trong tiến tình đặt nội soi và đặt nội khí quản
O
O
O
O
N(CH3)3
N(CH3)3
Cl
Cl
Succinylcholin clorid
SUCCINYL CHOLIN

Thuốc TĐ hệ đối GC.pdf

Recommended

Recommended

More Related Content

Similar to Thuốc TĐ hệ đối GC.pdf

Similar to Thuốc TĐ hệ đối GC.pdf (20)

Recently uploaded

Recently uploaded (20)

Thuốc TĐ hệ đối GC.pdf