1. IMD006Cat 15/ 04/2008
Servei de Farmàcia
Centre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 1/7
Tadalafil
Tractament de la Hipertensió arterial pulmonar (HAP)
Informe d’avaluació per a la Comissió Farmacoterapèutica de l’Hospital Universitari Vall d’Hebron
Data 12/05 /2011 Codi 08/11
1. SOL·LICITUD I DADES DEL PROCÉS D’AVALUACIÓ
Facultatiu que efectua la sol·licitud: Dr XXX
Servei: Neumologia
Justificació de la sol·licitud: Dosificació diària amb una t ½ superior a sildenafil
Data recepció de la sol·licitud: 1 de febrer de 2011
Autors: Joan Carles Juarez, Ariadna Perez Ricart, Lourdes Girona Brumos
2. ÀREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENT
Nom genèric: Tadalafilo
Nom comercial: Adcirca®
Laboratori: Eli Lilly
Grup terapèutic: Inhibidors de la fosfodiesterasa-5 Codi ATC: G04BE
Via d’administració: oral
Dispensació: Hospitalària
Via de registre: Centralitzat
Taula I
Presentacions i preu
Forma farmacèutica i dosis Envàs de x unitats Codi nacional Cost per unitat PVL amb IVA (€)
Comprimits 20 mg 56 6644522 598,5 €
3. ÀREA D’ACCIÓ FARMACOLÒGICA
3.1 Introducció i mecanisme d’acció
La hipertensió arterial pulmonar (HAP) es defineix com un grup de malalties caracteritzades per
l’augment progressiu de la resistència vascular pulmonar que dóna lloc a insuficiència
ventricular dreta i a la mort prematura. L’HAP es classifica en cinc categories: HAP idiopàtica,
HAP familiar, HAP associada, HAP associada a substàncies venoses o capil·lars i HAP
persistent del nounat. L’estat funcional dels pacients amb HAP es valora en diferents graus
segons la classificació de l’Organització Mundial de la Salut (OMS) que és una adaptació del
sistema de la New York Heart Association (NYHA) per a l’HAP. Aquesta classificació inclou
desde el nivel 1 (més lleu) al nivel IV (més greu). El pronòstic varia en funció de l’etiologia de la
malaltia. Els pacients amb HAP associada amb una malaltia del teixit connectiu tenen pitjor
pronòstic que els pacients amb HAP idiopàtica. S’estima que la supervivència als 2 anys en
pacients amb HAP associada a esclerodèrmia és del 40%, comparada amb un 48% als 3 anys
en pacients amb HAP idiopàtica.
Cap destacar que el tractament de l’HAP, està orientat a millorar el rendiment físic del pacient,
la qualitat de vida del pacient i la seva funció hemodinàmica a més a més d’alentir la progressió
de la malaltia
1
Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya
Institute for Safe Medication Practices

2. IMD006Cat 15/ 04/2008
Servei de Farmàcia
Centre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 2/7
Les opcions terapèutiques són limitades per a l’HAP. Actualment, el tractament convencional
per als pacients amb HAP inclou anticoagulants orals, diürètics, oxigen, digoxina i bloquejadors
dels canals de calci.
El tractament farmacològic específic d’aquesta patologia consisteix principalment en
l’administració d’antagonistes del receptor de l'endotelina (bosentan, ambrisentan, sitaxentan),
inhibidors de la fosfodiesterasa tipus 5 (sildenafil i tadalafil) i prostaciclines (epoprostenol,
Iloprost, treprostinil, beraprost). Aquests grups farmacològics representen les diferents classes
de fàrmacs que s'utilitzen actualment en monoteràpia i en combinació per tractar la HAP.
A la figura 1 es mostra l’algoritme de tractament proposat, la Societat Europea de Cardiologia
al 2009 i publicat a l’informe del CAMUH d’ambrisentan.
Figura 1*Cal considerar que sitaxentan està actualment retirat del mercat.
2
Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya
Institute for Safe Medication Practices

3. IMD006Cat 15/ 04/2008
Servei de Farmàcia
Centre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 3/7
El tadalafil és un inhibidor de la fosfodiesterasa-5 (PDE5). La HAP està associada, a una
alteració en l'alliberament de l'òxid nítric (NO) per l'endoteli vascular i la conseqüent reducció de
les concentracions de guanosin monofosfatasa cíclica (CMPC) en la vasculatura muscular llisa
pulmonar. La PDE5 és l'enzim que provoca degradació de la CMPC, així la inhibició de la
PDE5 evita la degradació del CMPC, incrementant per tant la seva concentració en les cèl.lules
de la vasculatura pulmonar, generant una vasodilatació del llit vascular pulmonar
3.2 Indicacions clíniques formalment aprovades i data d’aprovació
Tractament en adults, de l’HAP, classe funcional II i III de l'OMS, per millorar la capacitat
d'exercici. HAP, tant idiopàtica, com associada a malalties del teixit connectiu.
Tractament de la disfunció erèctil en homes.
3.3 Posologia, forma de preparació i administració
La dosi aprovada és de 40 mg / 24h, (2 comp de 20 mg, una vegada al dia).
En pacients amb insuficiència renal de lleu a moderada, la dosi recomanada és de 20 mg / dia,
tot i que podria ser augmentada a 40 mg / dia, segons a resposta i la tolerabilitat. Contraindicat
en pacients amb insuficiència renal greu,.
En pacients amb cirrosi hepàtica, de lleu a moderada, una dosi de 10 mg / dia, incrementable
segons resposta i tolerabilitat a 20 mg / dia, seria la pauta d'elecció. L'ús de tadalafil en
pacients amb cirrosi hepàtica greu, no està recomanada
3.4 Característiques Farmacocinètiques
Absorció: Tmax= 2h (sildenafil, entre 30 minuts i 2h i AUC del 43% a dosi màximes)
Distribucio: Elevada unió a proteïnes plasmàtiques de l’ordre del 98% (96% per sildenafil).
Vd=63 L (sildenafil 105L)
Metabolisme: Hepàtic. Sustrat del CYP3A4. Sense metabolits actius
Eliminació: El Cl es de 2,5 l/h y la t1/2 =17,5 h S’excreta com metabòlits inactius principalment
per la femta (61%) i orina (36%) de la dosi.
La farmacocinètica és lineal en el rang de dosi de 2,5 fins 20 mg. L’AUC augmenta
proporcionalment amb la dosi i a l’estat d’equilibri estacionari s’hi arriba en 5 dies amb una dosi
única diària.
El CL del sildenafil és de l’ordre de 41 l/hora i el t 1/2= 3-5h. Presenta un metabòlit actiu (N-
desmetil).
3.5 Característiques comparades amb altres medicaments habitualment disponibles per
a aquesta indicació.
Taula II
Nom del Pricipi actiu Sildenafil Tadalafil
Presentacións Sildenafil 12.5, 20, 25, 50 càpsules i 100 mg Tadalafil 5, 10. 20 mg comp
comp
Indicacions ·EMA HAP classe funcional II i III de la OMS per Tractament en adults, de la HAP
millorar la capacitat al exercici, tant en la HAP classe funcional II i III de l'OMS, per
3
Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya
Institute for Safe Medication Practices

4. IMD006Cat 15/ 04/2008
Servei de Farmàcia
Centre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 4/7
idopàtica com en la secundària a patologies millorar la capacitat d'exercici. HAP,
del teixit conectiu tant idiopàtica, com associada a
malalties del teixit connectiu.
Tractament de la disfunció erèctil en homes. Tractament de la disfunció erèctil en
homes.
.
Posologia Sildenafil Tadalafil 40 mg/dia
20 mg c/ 8h. 40 mg/8h, 60mg/8h, 80 mg/8h
Característiques diferencials Toxicitat: Cefalea, dolor muscular, sofocacions, Toxicitat: mateix perfil que sildenafil.
nàusees, dolor en extremitats superiors e t1/2 superior
inferiors, dolor d’esquena, malestar digestiu i Cost superior.
congestió nasal.
4. AVALUACIÓ DE L’EFICÀCIA
4.1 Assaigs clínics disponibles per a la indicació clínica avaluada
Principalment destaca l'estudi pivotal en l'informe EPAR de l'EMEA
4.2.a Resultats dels assaigs clínics
Taula III
Galié N, Brundage BH, Ghofrani HA, et al on behalf of the Pulmonary Arterial Hipertensión and Response to Tadalafil
(PHIRST) study group. Tadalafil Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation. 2009;119(22):2894-903.
- Nº de pacients: 405
Disseny: aleatoritzat, doble cec, doble enmascarament, controlat amb placebo, multicèntric. Dos anys de duració.
Estudi de superioritat;
- L’aleatorització es va estratificar en funció de: distancia basal recorreguda pels pacients (< 325 m o ≥ 325 m),
tipus d’HAP i tractament o no de bosentan.
Tractament grup actiiu i control:
- Grup actiu: 2.5, 10, 20 o 40 mg /24h. Un 52 %, 51 %, 55 % i 53 %, respectivament van rebre bosentan 125
mg/12h.
- Grup control : placebo/24h. El 55 % va rebre bosentan 125 mg/12h.
Criteri d’inclusió: HAP classe funcional II o III de l’OMS, tipus HAP idiopàtica o associada a malalties del teixit conectiu.
Els pacients que prenien una dosi màxima de 125 mg/12h de bosentan, des d’almenys 12 setmanes abans del
reclutament, podien continuar amb el tractament amb bosentan, durant el temps de l’ estudi.
- Criteris d’exclusió: Pacients amb un resultat en el test 6MWD < 150 m o > 450 m; Pacients amb tractament amb
epoprostenol intravenós, iloprost intravenós o inhalat, o treprostinil subcutani.
- Pèrdues: 64 pacients (16%) , semblants entre els dos braços del tractament.
- Tipus d’anàlisis: Por intenció de tractar i per protocol.
Resultats
Variable avaluada a l’ estudi Tadalafil Placebo Diferència P NNT
2.5 mg N=82 N=82 (IC 95%)
10 mg N= 80
20 mg N=82
40 mg N=79
Resultat principal
- Canvi en el test de 6MWD,
corregit per placebo a las 16 9m
setmanes.
2.5 mg 14 m
IC95: 6-33 n. s. ------
10 mg 20 m
IC95: 1-39 =0.047
20 mg 27 m
4
Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya
Institute for Safe Medication Practices

5. IMD006Cat 15/ 04/2008
Servei de Farmàcia
Centre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 5/7
IC95:11-44 =0.028
40 mg 33 m
IC95:15-50 24 m < 0.001 ------
Anàlisis per subgrups:
-Canvi en el test 6MWD, els 44 m
pacients que no havien rebut IC95:20-69
bosentan N= 186
- Canvi en el test 6MWD, en els 23 m
pacients que si havien rebut IC95:-2-48
bosentan. N= 206
24 m
-Canvi en el test 6MWD en HAP IC95:0-48
classe funcional I i II.
- Canvi en el test 6MWD en HAP 36 m
clase funcional II i III IC95:11-60
Resultats secundàris d’interès
- % de pacients amb
empitjorament clínic, definit per:
mort, trasplantament de pulmó o
de cor i pulmó, septostomía
auricular, hospitalització per HAP 16 %
progressiva; inici de nou
tractament aprovat per l’ HAP o
empitjorament de la classe
funcional de l’ OMS.
2.5 mg 12 %
10 mg 9%
20 mg 11 %
40 mg 5% 11 % = 0.038 10
És destacable la reducció del deteriorament clínic de tadalafil 40 mg respecte al placebo..
No van haver canvis significatius a la puntuació de l’escala de dispnea de Borg. Els resultats
van ser estadísticament significatius al qüestionari de qualitat de vida ËuroQol-5D en el grup
tractat amb 40 mg de Tadalafil
Segons els autors, el fet de que els pacients tractats amb bosentan presentin pitjors resultats,
podria estar relacionat amb l’efecte “sostre” o de tolerància farmacològica que presenten
aquests pacients que limita l’obtenció de millores addicionals a la capacitat d’exercici en
pacients que estant rebrent un tractament de base amb fàrmacs específics per l’HAP. També
podria ser per una possible interacció farmacocinètica entre bosentan com a inductor del
CYP3A4.
Es va fer un allargament del seguiment en un estudi de seguiment a les 58 setmanes que va
mostrar un manteniment dels resultats d’eficàcia obtinguts a les 16 setmanes.
Hi ha un estudi aleatorizat i controlat amb placebo que compara placebo+tractament naive,
tractament naive+ tadalafil, bosentan més placebo i tadalafil més placebo. Els resultats no van
mostrar que el l’addició a bosentan millorés la resposta basada en el test 6MWD, va mostrar
resultats més favorables pel grup amb tractament naive+ tadalafil. No es va comprovar que
5
Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya
Institute for Safe Medication Practices

6. IMD006Cat 15/ 04/2008
Servei de Farmàcia
Centre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 6/7
l’addició de bosentan millorés la resposta. Malgrat això els autors van concloure que els
resultats eren inconsistents com per poder extreure conclusions.
4.2.b Avaluació de la validesa i de la utilitat pràctica dels resultats
Considerant que no hi ha estudis comparatius respecte a sildenafil, per poder interpretar els
resultats cal considerar una comparació indirecta amb els resultats de l’assaig clínic del
sildenafil, destacant:
- .A l’assaig de sildenafil l’increment del 6MWD va ser de 45 m per la dosi de 20 mg/8h i
de 50 m per la de 80 mg/8h. No es van incloure pacients amb bosentan, d’aquesta
manera hem de comparar amb els resultats del pacients sense bosentan a l’assaig del
tadalafil que van ser de 44 m. Aquests resultats donen indicis d’equivalència.
- A l’assaig de sildenafil s’aconsegueix canvis a l’escala de dispnea de Borg. Això no es
va produir al de tadalafil
- A l’assaig de sildenafil es va avaluar canvis en la capacitat de reduir la classe funcional;
36% i 42% en almenys una classe per les dosis de 40 mg/8h i 80 mg/8h. A l’assaig de
tadalafil no hi ha dades.
4.3 Revisions sistemàtiques publicades i conclusions
L’actualització de la Guia de pràctica de la Societat Europea de Cardiologia al 2009 publicat a
l’informe del CAMUH d’ambrisentan proposa al tadalafil en un grau de recomanació B (veure
apartat 3)
5. AVALUACIÓ DE LA SEGURETAT
5.1. Descripció dels efectes adversos més significatius (per la seva freqüència o
gravetat)
Els més comuns són: dolor de cap, diarrea, nausees, dolor d’esquena, dispèpsia,
sufocacions, ,mialgies, disnea, dolor a les extremitats inferiors. La majoria es van considerar
lleus o moderats. A la figura 2 es mostren els efectes adversos a de l’assaig pivotal.
6
Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya
Institute for Safe Medication Practices

7. IMD006Cat 15/ 04/2008
Servei de Farmàcia
Centre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 7/7
Figura 1
5.2. Precaucions d’ús en casos especials
Cal considerar el perfil d’interaccions farmacològiques:
- inhibidors del CYP3A4, que poden incrementar les concentracions plasmàtiques de
tadalafil: ketoconazol, altres antifúngics azòlics i inhibidors de la proteasa.
- Inductors del CYP3A4: que poden disminuir les concentracions plasmàtiques de
tadalafil, com són bosentan i ambrisentan.
Per més informació, consultar la fitxa tècnica: http://bit.ly/jzdDra
7
Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya
Institute for Safe Medication Practices

8. IMD006Cat 15/ 04/2008
Servei de Farmàcia
Centre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 8/7
6. ÀREA ECONÒMICA
6.1-Cost tractament / dia i cost del tractament complet. Cost incremental. Comparació
amb la teràpia de referència o alternativa a dosis usuals
Actualment es controlen a l’hospital 63 pacients, 20 amb dosis de 20mg/8h, 26 amb 40mg/8h,
13 amb 60mg/8h i 4 amb 80mg/8h. A la figura 2 es descriuen els costos d’un mes de
tractament.
Cost mensual per pacient
TAD 40mg/24h 536
SIL 80mg/8h 2.045
SIL 60mg/8h 1.534
SIL 40mg/8h 1.022
SIL 20mg/8h 511
0 500 1.000 1.500 2.000 2.500
El tadalafil a la dosi de 40mg al dia seria la alternativa d’elecció, des de el punt de vista
econòmic, excepte per les dosis de sildenafil de 20mg/8h. Per dosis superiors podria ser una
alternativa cost-efectiva.
7. ÀREA DE CONCLUSIONS
7.1 Lloc en terapèutica. Condicions d’utilització a l‘hospital. Aplicacions de les dades i
conclusions a l’hospital
Tadalafil és un altre inhibidor de la PED 5, amb una única administració diària, a diferència de
sildenafil. Respecte a l’eficàcia, és molt semblant a sildenafil, però cal considerar que aquest
fàrmac presenta més experiència en clínica, per el que sildenafil constitueix la primera opció
en aquest grup d’inhibidors de la PED5. Tadalafil es podria incloure a la GFT en pacients que
no tolerin sildenafil i es vulgui continuar utilitzant un inhibidor de la PED5 sense recòrrer a
opcions farmacològiques que es trobin en un esglaó superior de l’HAP.
8. BIBLIOGRAFIA
8
Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya
Institute for Safe Medication Practices

9. IMD006Cat 15/ 04/2008
Servei de Farmàcia
Centre d’Informació de Medicaments Informe CFT: 9/7
1. Galiè N, Torbicki A, Barst R, Dartevelle P, Haworth S, Higenbottam T, et al. Guías de práctica clínica sobre el
diagnóstico y tratamiento de la hipertensión arterial pulmonar. Rev Esp Cardiol. 2005;58(5):523-66.
2. Galiè N, Torbicki A, Barst R, Dartevelle P, Haworth S, Higenbottam T, et al. Guidelines on diagnosis and
treatment of pulmonary arterial hypertension. The Task Force on Diagnosis and Treatment of Pulmonary
Arterial Hypertension of the European Society of Cardiology. Eur Heart J. 2004;25(24):2243-78.
3. Simonneau G, Galiè N, Rubin LJ, Langleben D, Seeger W, Domenighetti G, et al. Clinical classification of
pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol. 2004;43(12 Suppl S):5S-12S.
4. Galié N, Brundage BH, Ghofrani HA, et al on behalf of the Pulmonary Arterial Hipertensión and Response to
Tadalafil (PHIRST) study group. Tadalafil Therapy for Pulmonary Arterial Hypertension. Circulation.
2009;119(22):2894-903.
5. Barst RJ, Oudiz RJ, Beardsworth A, Tadalafil monotherapy and as add-on to background bosentan in patients
with pulmonary arterial hypertension J Heart Lung Transplant. 2011. [Epub ahead of print]
6. Adcirca®. European Public Asessment Report. Disponible:
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?
curl=/pages/medicines/landing/epar_search.jsp&murl=menus/medicines/medicines.jsp&mid=WC
0b01ac058001d124&jsenabled=true
7. Revatio®. European Public Assessment Report. Disponible:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-
_Summary_for_the_public/human/000638/WC500055835.pdf
9
Centre col·laborador de l’ISMP-Espanya
Institute for Safe Medication Practices