Sang loc truoc sinh

1. ThS.BSCKII. TRẦN MINH THẮNG
Bệnh viện Trung Ương Huế
SÀNG LỌC TRƯỚC SINH: GIẢI PHÁP TOÀN DIỆN
TRONG TRUNG TÂM CHẨN ĐOÁN TIỀN SẢN
ĐA NGÀNH

2. Tỷ lệ trẻ em dưới 5 tuổi tử vong do dị tật bẩm sinh tăng lên do các nguyên nhân tử vong khác của
trẻ em dưới 5 tuổi được kiểm soát

3. Giới thiệu
• Dị tật bẩm sinh, rối loạn di truyền và chuyển hóa trước và sau sinh
• Vấn đề được quan tâm nghiên cứu
• Gây chết thai
• Sinh ra sống với những hậu quả nặng nề
• Gánh nặng đối với gia đình và xã hội
• Tần suất
• Thế giới: Úc 4%, Mỹ 4% trẻ sinh ra sống
• Đông nam Á: Thái lan, Philippine 2,5%
• Việt Nam 0,6-2% trẻ sinh ra sống (có thể # 3%, thống kê chưa đầy đủ)

4. Giới thiệu
• Các nước tiên tiến
• Trung tâm đăng kiểm dị tật bẩm sinh và rối loạn di truyền
• Chương trình can thiệp
• Sàng lọc, chẩn đoán trước và sơ sinh
• XN thường quy nhiễm sắc thể hoặc DNA để phát hiện và can thiệp kịp thời
• Việt Nam
• Đã có chương trình sàng lọc, chẩn đoán trước và sơ sinh bằng siêu âm, XN
sinh hóa 3 tháng đầu – giữa, chẩn đoán di truyền.
• BV Từ Dũ, ĐHYD TPHCM, BV Phụ Sản TW, BV TW HUẾ, ĐHY Huế.

5. Thai kỳ Sơ Sinh
Dị tật bẩm sinh
Bệnh di truyền
Bệnh lý nội tiết
Bệnh lý chuyển hóa
Tham vấn di truyền
Hướng xử trí sớm
Tham vấn về bệnh
Điều trị sớm
Giảm số bé chậm phát triển
Thể chất, tâm thần
Giảm số lượng thai kỳ DTBS
Và rối loạn di truyền
Cho ra các công dân khỏe mạnh nền tản phát triển quốc gia
Sàng lọc trước sinh Sàng lọc sơ sinh
Quy trình cơ bản

6. Tỷ lệ
Mỗi năm ở việt nam có khoảng 1.000.000 em bé sinh ra
22.000 – 30.000 trẻ bị dị tật bẩm sinh
1200 - 1428 trẻ bị bệnh Down (Trisomy 21)
143 - 160 trẻ bị hội chứng Edwards (Trisomy 18)
500 - 1000 trẻ bị dị tật ống thần kinh
200 - 300 trẻ bị suy giáp bẩm sinh
10.000 – 20.000 trẻ bị thiếu men G6PD
100 - 400 trẻ bị tăng sản tuyến thượng thận bẩm sinh
1700 trẻ bị Thalassemia thể nặng sinh ra
Các bệnh lý di truyền- dị tật bẩm sinh khác…

7. Chẩn đoán tiền sản – phối hợp đa ngành
• Vì vậy, sàng lọc trước sinh và sơ sinh nhằm chủ động phát hiện, can thiệp và điều trị các
dị tật, các rối loạn chuyển hóa, di truyền ngay trong giai đoạn bào thai và sơ sinh giúp cho
trẻ sinh ra phát triển bình thường hoặc tránh những hậu quả nặng nề về thể chất và trí
tuệ, giảm thiểu số người tàn tật, thiểu năng trí tuệ trong cộng đồng, góp phần nâng cao
chất lượng dân số.
• Nghị quyết số 21-NQ/TW ngày 25/10/2017 nêu rõ: “Công tác dân số phải chú trọng toàn
diện… đặc biệt là chất lượng dân số” và “Phát triển mạng lưới cung cấp các dịch vụ tầm
soát, chẩn đoán sớm bệnh, tật trước sinh, sơ sinh”.
• Đặt mục tiêu đến năm 2030 có 70% phụ nữ mang thai được tầm soát ít nhất 4 loại bệnh
tật bẩm sinh phổ biến nhất, 90% trẻ sơ sinh được tầm soát ít nhất 5 bệnh bẩm sinh phổ
biến nhất

8. • Bệnh viện đa khoa Trung ương Huế là bệnh viện đa khoa hoàn chỉnh
hạng đặc biệt do Bộ Y tế trực tiếp quản lý, là bệnh viện đầu ngành của hệ
thống y tế miền Trung
• Dựa trên nền tảng cơ bản cùng với nhu cầu phát triển của Bệnh viện trở
thành trung tâm chuyên sâu của Miền trung, bệnh viện đã thành lập Trung
tâm sàng lọc, chẩn đoán, điều trị trước sinh và sơ sinh tạo điều kiện phát
hiện, can thiệp sớm bệnh, tật ở thai nhi và trẻ sơ sinh,
• Hoạt động theo mô hình Trung tâm chẩn đoán tiền sản đa ngành
Mô hình trung tâm tiền sản phối hợp đa ngành

9. Mô hình trung tâm tiền sản phối hợp đa ngành
Chẩn đoán
tiền sản
TT Sản
phụ sản
TT Nhi
khoa
Ngoại (
thần kinh,
cấp cứu
bụng, cơ
xương
khớp)
Phục hồi
chức năng
Di truyền
Chẩn đoán
hình ảnh

11. • Cho phép các hoạt động chẩn đoán tiền sản công khai
• Đảm bảo tiến hành kỹ thuật có chất lượng, đặc biệt là tạo một đầu mối về
cả bệnh nhân và bác sĩ và tổ chức xử trí
• Có cách thức tiếp cận đa chuyên khoa
• Đưa ra ý kiến và tham vấn (về chẩn đoán, điều trị và tiên lượng) trong
trường hợp nghi ngờ về bất thường phôi hoặc thai
• Tổ chức các hoạt động đào tạo về lý thuyết và thực hành cho các bác sĩ
liên quan
• Tổ chức, thực hiện chỉ đạo tuyến.
Mô hình trung tâm tiền sản phối hợp đa ngành

12. Các lựa chọn tầm soát trước sinh thông dụng

13. Phương pháp
• Siêu âm đo độ mờ da gáy (NT)
• Thời điểm: 11 tuần – 13 tuần 6 ngày
• Đánh giá nguy cơ: trisomy 13,18 và
21
• Tỷ lệ phát hiện 70-80% khi kết hợp
với tuổi mẹ
• Tỷ lệ dương tính giả 5%
• Chuẩn hoá kỹ thuật + sử dụng phần
mềm FMF

14. Phương pháp
• Siêu âm chẩn đoán hình thái
• Dị tật đầu: giãn não thất, não úng thuỷ, DTOTK (thoát vị não, màng
não), thai vô sọ
• DT tim: thiểu sản thất trái, đảo gốc động mạch, thiểu sản vách ngăn,
HC Ebstein, tứ chứng Fallot, Đm chủ cưỡi ngựa.
• DT lồng ngực: thoát vị hoành, phổi tuyến nang
• DT tiêu hoá: teo thực quản, thoát vị rốn, khe hở thành bụng
• DT thận-tiết niệu: thận ứ nước, thận đa nang, u buồng trứng
• Khác: loạn sản sụn xương, thiểu sản sụn xương, khe hở đốt sống

15. Phương pháp
• Sàng lọc sinh hóa máu
• Kết quả sàng lọc được đánh giá là nguy cơ Thấp và nguy cơ Cao.
• Thai thuộc nhóm nguy cơ thấp đối với các dị tật bẩm sinh và rối loạn
nhiễm sắc thể 18, 21. Tuy nhiên, không loại trừ hoàn toàn khả năng trẻ
có thể bị dị tật.
• Thai thuộc nhóm nguy cơ cao, dẫn đến có khả năng thai đang mắc 1 dị
tật bẩm sinh nào đó. Có khả năng chứ không phải tất cả các trường
hợp dương tính đều sinh con bị di tật.

16. Tầm soát sinh hóa

17. Phương pháp
Các xét nghiệm tiếp theo cần tham vấn lựa chọn
thực hiện khi kết quả sàng lọc là nguy cơ cao
Chọc ối
Sinh thiết gai nhau
Siêu âm/ MRI thai

18. Phương pháp
Siêu âm:
• Do các bác sĩ có kinh nghiệm thực hiện.
• Qua siêu âm, các Bác sĩ có thể phát hiện thai có các dị tật như: vô sọ, hở
thành bụng, nứt đốt sống, …
• Khảo sát các soft-marker của lệch bội: nếp gấp da gáy dày, thiểu sản hay bất
sản xương mũi, giãn bể thận….Tuy nhiên, siêu âm không thể kết luận chẩn
đoán các hội chứng DOWN hoặc EDWARDS một cách chắc chắn.

19. MRI thai
• Ứng dụng MRI thai trong chẩn đoán bất
thường thai nhi
• Cho hình ảnh của nhiều mặt cắt,
trường cắt rộng
• Thai nhi đa dị tật hoặc khi cần đánh
giá tổn thương với mối tương quan
toàn cơ thể
• Hạn chế: tuổi thai nhỏ do sự di động
của thai nhi

20. MRI thai: chỉ định
Cơ quan Chỉ định
Não Bất thường bẩm sinh
Gia đình có tiền sử bất thường não
Bất thường mạch máu
Cột sống Bất thường bẩm sinh
Đầu, mặt cổ Khối bất thường vùng mặt, cổ
Tắc nghẽn đường hô hấp
Ngực Khối bất thường
Đánh giá thể tích phổi
Bụng, vùng chậu Khối bất thường
Biến chứng trong song thai một nhau

21. Phương pháp
• Sinh thiết gai nhau (Chorionic Villus Sampling (CVS))
 Thực hiện khi bào thai 10 – 13 tuần dưới hướng dẫn siêu âm
 Qua thành bụng hoặc qua ngã âm đạo
 Khối lượng gai nhau lấy # 25mg
 Ưu điểm: có thể làm ở giai đoạn sớm, cho phép các thầy thuốc có nhiều thời gian để
tiên lượng thai kỳ và nếu phải kết thúc thai kỳ sẽ an toàn hơn.
 Hạn chế: 2 kết quả nhiễm sắc thể dạng khảm
 Thời gian trả kết quả
• FISH: 1 – 2 ngày
• Cấy ngắn: 3 ngày
• Cấy dài: 14 ngày

22. Phương pháp
Chọc ối
 Là một thủ thuật xâm nhập
 Thực hiện từ 16 – 20 tuần dưới hướng dẫn siêu âm, một số trường hợp có thể
thực hiện muộn hơn
 Qua thành bụng bằng kim gây tê tủy sống số 20
 Tỷ lệ sẩy thai chung ~1%
 Nguy cơ sẩy thai liên quan thủ thuật 0.5%
 Thời gian trả kết quả
FISH: 1 – 2 ngày
Karyotype: 10 – 14 ngày

23. Sinh thiết gai nhau – chọc ối
Sinh thiết gai nhau Chọc ối

24. FPR: 5%
Tần suất:
1/500-1000
Tỷ lệ bất thường
nhóm sinh hóa
nguy cơ cao: 1/40
Tăng số case chọc ối
49 thai phụ
Chọc ối

26. Xét nghiệm sàng lọc không xâm lấn - NIPT
(Non – invase prenatal testing)
- 1997: phát hiện DNA thai tự do (cell –
free DNA) của con trong máu mẹ từ
tuần thứ 7 của thai kỳ
- Hơn 90 quốc gia đã sử dụng NIPT
- NIPT là xét nghiệm sàng lọc : thường
chỉ sàng lọc 3 dạng lệch bội thường
gặp nhất và NST giới tính thai mà
không cung cấp thông tin về các dạng
lệch bội khác

27. So sánh NIPT và xét nghiệm sàng lọc trước sinh truyền thống
Theo ACMG và ACOG, NIPT cho trisomy 21, 18 và 13 có ưu điểm vượt trội nhất.

28. NIPT: Giảm chẩn đoán xâm lấn

29. NIPT: Giảm chẩn đoán xâm lấn
Hui and Bianchi. Annu. Rev. Med. 2017

30. Ưu điểm vượt trội của NIPT
• Thực hiện sớm (từ tuần 9)
• Không xâm lấm
• Chính xác cao (>99%)
• Dương tính giả thấp (0.1%)
• Giảm số thai phụ phải chẩn đoán xâm lấn

31. Hạn chế của NIPT
• Test tầm soát, chưa phải chẩn đoán
• Trường hợp nguy cơ cao vẫn phải sinh thiết gai nhau hoặc chọc ối
• Cell-free DNA không cung cấp thông tin về nguy cơ dị tật ống thần kinh
• Tiềm ẩn nguy cơ do chẩn đoán xâm lấn

32. Thách thức của NIPT
• Phát triển nóng, cần nhiều phân tích đa trung tâm
• Nhận biết giới tính
• Phá thai (TQ, Ấn Độ, một số nước Đông Nam Âu, VN,…)
• Chi phí trả cao
• Tư vấn di truyền chuẩn mực không thể thiếu

33. NIPT ở nước ta
• Chưa có khảo sát → chưa thể nhận định
• Rất nhiều cơ sở tầm soát bằng sinh hóa
• Khoảng 20 cơ sở triển khai NIPT tự phát (tư>>công)
• Giá cao, kết quả chậm

34. NIPT ở nước ta
• Các cơ sở xét nghiệm chưa công bố guidelines
• Quy trình kỹ thuật chưa cụ thể
• Tư vấn di truyền chưa phát triển
• Chưa có báo cáo phân tích (hay nghiên cứu meta) về NIPT
• Các cơ quan lãnh đạo chưa có chỉ đạo cụ thể

35. Xét nghiệm gen CHẨN ĐOÁN DI TRUYỀN
CNV sure
G4500

36. CNV-seq
• Là công nghệ giải trình tự gen để xác định các CNV (copy number
variations).
• CNV bao gồm bất thường số lượng NST và các vi mất đoạn, vi lập
đoạn trên NST. Các nghiên cứu cho thấy 90-95% các CNV lành tính
(không gây bệnh) có kích thước <500k (500,000bp).
• Vì vậy, theo khuyến cáo của Hiệp hội di truyền người của Hoa Kì, để
có được giá trị lâm sàng, các CNV nên được khảo sát ở độ phân giải
lớn hơn 400kb (400,000bp)

37. Đối tượng nên thực hiện CNV
• Trẻ sau sinh hoặc người bệnh: Có các biểu hiện chậm phát triển tâm thần,
vận động, tự kỷ, đa dị tật.
• Xét nghiệm chẩn đoán tiền sinh: Khi thai có bất thường cấu trúc trên siêu
âm hoặc khi xét nghiệm sàng lọc dị tật bẩm sinh (sinh hóa, NIPT) cho kết
quả dương tính/nguy cơ cao.
• Xét nghiệm sàng lọc bệnh di truyền: Tiền hôn nhân, sàng lọc sơ sinh khi
tiền sử gia đình có bệnh lý di truyền.

38. Quy trình xét nghiệm

39. Lấy mẫu CNV
• Có thể lấy DNA bằng 1 trong 4 cách sau
• Lấy mẫu máu
• Phết niêm mạc má (không xâm lấn, không đau bằng que gòn)
• Chọc ối hoặc sinh thiết, gai nhau
• Mô
• Trả kết quả sau 7 ngày và tư vấn kết quả xét nghiệm

40. Kết quả CNV
• Kích thước vi mất/lặp đoạn
• Vị trí vi mất/lặp đoạn
• Hội chứng liên quan
• Vùng gene
• Các ca lâm sàng tương tự

41. Giá trị của CNV
• Giá trị chẩn đoán
• Độ nhạy: 95,2%
• Độ đặc hiệu: 99,9%
• Không thể phát hiện các chuyển đoạn cân bằng, bất thường cấu trúc,
triploidy, các lặp đoạn, mất đoạn tại các vùng lặp (thường là các vùng tại
trung thể và đầu mút NST

42. G4500
• G4500 (còn gọi là CES: Clinical exome sequencing): khảo sát các đột biến
điểm, mất đoạn và lặp đoạn nhỏ (<20bp) trên vùng mã hóa của toàn bộ
4503 gen. Đây là số lượng gen được biết gây bệnh đến hiện nay.

43. Đối tượng nên thực hiện G4500
• Thai có bất thường siêu âm và kết quả CNV âm tính.
• Người nghi ngờ có rối loạn về di truyền, tuy nhiên không xác định rõ gen
gây bệnh.
• Trẻ sau sinh hoặc người bệnh có các biểu hiện chậm phát triển tâm thần,
vận động, đa dị tật.
• Người có nhu cầu làm xét nghiệm sàng lọc bệnh di truyền tiền hôn nhân,
sàng lọc sơ sinh khi tiền sử gia đình có bệnh lý di truyền.

44. Quy trình xét nghiệm

45. Lấy mẫu G4500
• Có thể lấy DNA bằng 1 trong 4 cách sau
• Lấy mẫu máu
• Phết niêm mạc má (không xâm lấn, không đau bằng que gòn)
• Chọc ối hoặc sinh thiết, gai nhau
• Mô
• Trả kết quả sau 15 ngày và tư vấn kết quả xét nghiệm

46. Độ chính xác của G4500
• Độ nhạy và độ đặc hiệu của G4500 được xác định trên chứng dương
Oncospan (Horizon Discovery, Anh). Đây là chứng dương chứa các đột
biến đã biết nhiều nhất hiện nay trên thế giới. Độ nhạy đạt được là 99,5%
và độ đặc hiệu là 99,9%.

47. Kiến nghị
• Tăng cường đào tạo:
- Nhân lực
- Trang thiết bị
• Tăng cường truyền thông cộng đồng: 3 sớm:
- Khám thai sớm.
-Tầm soát và chẩn đoán sớm.
- Xử trí bất thường sớm.
Hình thành trung tâm SLTS, SLSS lớn, tham gia vào hệ thống kiểm định qui trình chất
lượng trong khu vực, châu lục và thế giới
Nghiên cứu về sàng lọc và chẩn đoán các bệnh di truyền để tạo bước đột phá trong phát
triển khoa học di truyền y học ở Việt Nam