1. Senyawa 2-metilalilamin hidroklorida disintesis dari 3-kloro-2-metil-1-propena melalui reaksi amonolisis dalam metanol untuk digunakan sebagai bahan dasar pembuatan ligan MIBI. 2. Hasil sintesis berupa kristal tidak berwarna dengan titik leleh 179°C-181°C yang memberikan hasil positif dalam uji spektroskopi inframerah dan kromatografi lapis tipis. 3. Sintesis ini men

1. Sintesisl-Metilalilamin-HCI SebagaiBahanDasar
PembuatanLigan MIBI (RatnalvatiKukuh) /SSN/4//-348/
SINTESIS 2-METILALILAMIN-HCI SEDAGAI DAHAN DASAR
PEMDUATAN LIGAN MIDI
Ratnawati Kukuh
PuslitbangTeknik Nuklir-BATAN, Bandung
ABSTRAK
SINTESIS 2-METILALILAMIN HIDROKLORIDA SEBAGAI BAHAN
DASAR PEMBUATAN LIGAN MIBI. Ligan 2-Metoksiisobutilisonitril (MIBI)
digunakan sebagai suatu bahan dasar pembuatan 99mTc-MIBI. Senyawa kationik ini
banyak digunakan secaraklinis sebagaisediaanpenyidik perfusi miokardiak. Beberapa
metodetelah dikemukakan untuk mensintesisMIBI. Padatahun 1994G.Ferro Flores
clan kawan-kawan berhasil mensintesis ligan MIBI dengan rendemen yang cukup
tinggi menggunakanbahandasar2-metilalilamin hidroklorida hanya dalam dua tahap
reaksi. Mengingat 2-metilalilamin hidroklorida yang digunakan sebagai bahan dasar
tidak terdapat dipasaran,maka untuk memenuhi kebutuhan tersebut di[akukan sintesis
metilalilamin hidroklorida. Sebagaibahan dasardigunakan 3-kJoro-2-metil-l-propena
yang diubah ke dalam bentuk garam amin hidroklorida dengan amonia dalam larutan
alkoholik. Reaksi amonolisis menghasilkan kristal tidak berwarna dengan titik lel~h
]79DC -18] DC. Kristal memberikan hasil negatif dengan pereaksi ,ninhidrin , yang
berarti senyawatidak mengandung gugus NH2, clanmemberikan hasi.l positif dengan
CCI4-Br2, berarti senyawa mengandung ikatan rangkap. Analisis dengan
spektrofotometri infra metah memberikan resapanpada panjang gelombang 2700 cm-l
-3000 cm-1yang ditimbulkan o[eh vibrasi ulur NH dari NH3+, 1140 cm-1oleh vibrasi
ulur C-N, clan 3070 cm-1 oleh vibrasi ulur =C-H. Dari data yang diperoleh dapat
disimputkan bahwa senyawa hasil reaksi amonolisis adalah 2-metilalilamin
hidroklorida.
Kata kunci : sintesis,2-metilalilamin hidroklorida, 2-metoksiisobutilisonitri
(MIBI).
ABSTRACT
SYNTHESIS OF 2-METHYLALLYLAMINE HYDROCHLORIDE AS A
STARTING MATERIAL FOR THE PREPARATION OF 2-METHOXY-
ISOBUTYLISONITRILE LIGAND. 2-Methoxyisobutylisonitrle (MIBI) was usedas
a starting material in the preparation of 99mTc-MIBI. This cationIc complex has been
reported to be clinically useful asa myocardial perfusion agent. Severalmethods have

2. Jurnal SainsdanTeknologiNuklir Indonesia
IndonesianJOI/mal ofNuclearScienceand Technology
Vol.I. No.I. Februari1000..1-11
/SSN/4/ /.348/
been recently reported for synthesis of 2-methoxyisobutylisonitrile. In 1994G. Ferro
Flores et al have designed a procedure for synthesis of MIBI from 2-methylallylamine
hydrochloride in a two step process with a high chemical yield. Since the 2-
methylallylamine hydrochloride is not available commercially, in order to achieve the
objective above, it is necessaryto acquire expect in its synthesis.As a starting material
is used 3 Chloro-2-methyl-l-propene , and then converted into the amine salt by
treatment with alcoholic solution of ammonia. The ammonolysis reaction yielded
colorlesscrystaline product having a melting point of 179°C-181oC. It ga'ie a negative
reaction with ninhydrin showing absenceof a NH2 group, and gave a positive reaction
with CCI4-Br2 showing a characteristic of compound containing the carbon-carbon
double bond. Infrared spectrophotometry showed the presenceof absorption between
270Ocm--300Ocm-1 due to stretching vibration of NH from NH3+, 1140cm-1due to
stretching vibration of C-N, and 3070 cm-1due to stretching vibration of =C-H. From
the dataobtained it can be concluded that the product of the ammonolysis rea.:::tionis
2-methylallylamine hydrochloride.
Key words: synthesis,2-methylallylamine hydrochloride, 2-methoxyisobutyl-
isonitrile.
PENDAHULUAN
Senyawa 2-Metoksi isobutilisonitril ataulebih dikenal dengan singkatan MIBI
merupakan suatu ligan dalam pembuatan99mTc-MIBI.Senyawa komplek kationik ini
banyak digunakan secara klinis sebagai sediaan penyidik perfusi miokardiak.
Mengingat kebutuhanrumah sakit bagian kedokterannuklir akan sediaanradiofarmaka
penyidik otak yang harus diimport dari luar negeri denganharga yang sangatmahal,
maka hat ini merupakan tantangan bagi BATAN untuk mengembangkan pembuatan
,sediaanini.
Beberapametode telah dikemukakan untuk mensintesis ligan MIBI. Pada tahun
1987, Angelberger dan kawan-kawan melakukan sintesis MIBI melalui 6 lahar reaksi.
Ramalingham berhasil mensintesis 2-metoksi isobutil isonitril menggunakan bahan
dasar2- hidroksi isobutironitril melalui 4tahap reaksi (1). Selanjutnya pada tahun 1990
Wyk dan kawan-kawan juga melakukan sintesis MIBI dengan bahan dasar 2-
2

3. Sintesis2-Metilalilamin-HCI Sebagai Bahan Dasar
Pembuatan Ligan MIBI (Ratnawati Kukuh) /SSN14/1-3481
rnetilalilarnin hidroklorida rnelalui 3 tahap reak~i (2). Hal yang sarna dilakukan pula
oleh peneliti Thonghyoi pada tahun 1994 (3). Pada tahun yang sarna (1994) FI)/TO
Flores clan kawan-kawan berhasil rnensintesis ligan tersebut rnenggunakan bahan dasar
2-rnetilalilarnin hidroklorida hanya rnelalui 2 tahap reaksi (I).
Dengan diketernukannya jalur sintesis yang lebih pendek clan basil rendernen
yang cukup tinggi, rnerupakan tantangan bagi penulis untuk rnencoba rnengernbangkan
rnetode sintesis ligan MIBI ini di Indonesia. Tetapi sangat disayangkan bahwa senyawa
2-rnetilalilarnin hidroklorida yang rnerupakan bahan dasar tidak terdapat di pasaran,
sehingga untuk rnernenuhi kebutuhandi atas perlu dilakukan sintesis senyawa tersebut.
Mengingat prosedur baku untuk pernbuatan senyawa tersebut belurn diternukan dalarn
literatur rnaka tujuan penelitian ini adalah rnengernbangkan pernbuatan senyawa 2-
rnetilalilarnin hidroklorida sebagai bahan dasar untuk pernbuatan ligan MmI, dengan
rnetode Ferro Flores.
Dalam penelitian ini, 2-metilalilamin hidroklorida disintesis dari senyawa 3-
kloro-2 metil-l-propena, suatu senyawa alii halida yang diubah ke dalam bentuk
garamamin hidroklorida denganamonia dalam larutanalkoholik.
TATA KERJA
Bahan dan peralatan
Bahan yang digunakan adalah 3-kloro-2-metil-l-propena, diperoleh dari TCI., metanol
anhidrous, dietil eter, CCI4, ninhidrin; brom dari E. Merk yang mem:punyaitingkat
kemurnian analitik, clangas amoniak dari Aneka Gas.
Peralatan yang digunakan untuk sintesis 2-metilalilamin hidroklorida dapat
dilihat pada Gambar I, yang terdiri dari labu leher tiga berukuran 250 mL clan
diperlengkapi dengan tabung pengering sodalime serta corong pemisah. Untuk
menganalisis hasil sintesis digunakan alat penentuan titik leleh Fisher John, clan alat
spektrofotometerIR Perkin Elmer 1310.
3

4. Jurnal Sainsdan TeknologiNuklir Indonesia
IndonesianJournal ofNuclearScienceandTechnology
Vol./, No.1,Februari2000: 1-12
/SSN/4/ /.348/
Gambar Rnngkoinn oint pndo sintesis metil alii nmin HCI
Sintesis2-metilalilamin hidroklorida
Sintesis yang menggunakan amon
dilengkapi decngansuatu sistem exhaust
peralatandipersiapkan dalam lemari asam,
kran tangki amoniak dibuka, ke dalam
Senyawa 3-kloro-2-metil-l-propena yang
dimurnikan terlebih dahulu dengancarades
Mula-mula ke dalam labu leher tiga di
dialiri gas amoniak untuk mendapatkan
pengaliran lebih kurang 15 menit, clan
4
iak
dilakukan dalam lemari asam yang
yang memadai. Sebelum reaksi dimu.lai,
clan untuk mengusir udara maka sebelum
sistem peralatan dialirkan gas nitrogen.
digunakan sebagai bahan dasar reaksitilasi.imas
150 mL metanol anhidrous clan
larutan metanol jenuh amoniak. Lama
kecepatan pengaliran disesuaikan dengan

5. Sintesisl-Metilalilamin-HCI SebagaiBahanDasar
PembuatanLiganMIBI (RalnawatiKukuh) /SSN /4//.348/
kebutuhan. Ke dalam corong pemisahdimasukkan 50 mL senyawa 3-kloro-2-metil -1-
propena. Selanjutnya ke dal"ro larutan metanol jenuh amoniak ditambahkan tet'.'s
demi tetes senyawa 3-kloro-2-metil-l-propena. Waktu penambahanlebih kurang 60
menit, sambil terus dialiri gas amoniak. Agar terjadi monoalkilasi pengaliran gas
amoniak dilanjutkan selama 15 menit setelahseluruhjumlah senyawa3-kloro-2-metil-
I-propena ditambahkan. Reaksi dilakukan pada temperatur kamar selama semalam.
Hasil reaksi kemudian disaring, lalu filtrat diuapkan hingga kering. Pemumian
senyawa 2-metilalilamin hidroklorida dilakukan dengan pengendapanmenggunakan
eter.
Optimasi reaksi 'dilakukan denganmemvariasijumlah pereaksi yang diguilakan,
yaitu senyawa3-kloro-2-metil-l-propena clan metanol anhirlrous denganperbandingan
volume 1 : 1; 1 : 3; I : 4; clan1 : 7.
Analisis daft uji kemurnian basil sintesis dengan kromatografi lapis tipis
Hasil sintesis 2-metilalilamin hidroklorida diuji kemurniann~a dengan
kromatografi lapis tipi~ (KL T). Sebagai pelat KL T digunakan pelat metil selulosa
dengan ukuran 2,5 x 12 em, dan dielusi dengan campuran pelarut n-butanol : asam
asetat : air dengan perbandingan 4 : 1 : 5. Untuk mendeteksi noda digunakan uap
iodium.
Analisis basil sintesis dengan spektrometer infra merah
Pengujian dilakukan dengan teknik lempeng KBr. Cuplikan yang akan
dianalisis digerus halus dan dicampur homogen dengan 1 mg serbuk KBr kering.
Campuran kemudian ditekan dengan alat penekan hidrolik pada tekanan I0.000 ~
15.000 pon/inci2 sehingga terbentuk suatu lempeng KBr yang bulat, tipis dan
transparan. Lempeng KBr ini kemudian dipasang dalam set dan ditempatkan dalam
jalan berkas sinar cuplikan untuk dibuat spektrumnya.
5

6. Jurnal Sains dan Teknologi ,Vuklir Indonesia
Indonesian Journal oj,Vl/clear Science and Technolog,,'
"01. I. No I Februari 2000 1-/2
fSSN/4f f-J48f
Pengujian dilakukan masing-masing pada senyawa 3-kloro-2-metil-l-propena
sebagaisenyawa asalclan2-metilalilamin hidroklorida basil sintesis.
HASIL DAN PEMBAHASAN
Dalam penelitian ini 2-metilalilamin hidroklorida disintesis dari senyawa alii
halida (3-kloro-2-metil-l-propena) dengan amonia dalam larutan alkoholik Pertukaran
gugus halogen dengan NH3 menghasilkan garam amina. Amonolisis halida ini
merupakan reaksi substitusi nukleofilik SN2.
Amonia mempunyai pasangan elektron bebas clan dapat bertindak sebagai suatu
nukleofil dalam reaksi substitusi dengan alii halida. Pro,iuk reaksi dengan amonia
adalah suatu garam amina. Mekanisme
hidroklorida adalah sebagaiberikut:
reaksi pembentukan 2-metilalilamin
~
~N + 0-12- Q-t, NH, .HCICI
C-
II
CH,
3-kloro-2-metil-1-propena
t_~ 3
II
~2
garam metilalilamin hidroklorida
Kekurangan reaksi amonolisa ini ialah pembentukangaramamina lebih dari satu
kelas. Garamamina primer yang terbentuk dari reaksi substitusi yang mula-mula dapat
mempertukarkan proton dengan amonia menghasilkan garam amonia clan amina
primer bebas. Reaksiamonolisis selengkapnyadapatdilihat padaGambar2.
Pertukaran proton ini menghasilkan dua nukleofil atau 1ebih, yang bersaing
dengan alkil halida dan seringkali menyebabkan hasi1 yang diperoteh merupakan
campuran mono- , di-, trialkil amin serta garam kuartemer dari suatu reaksi antara
amonia dan suatualkil halida.
CH3

7. Sintesis 2-Metilalilamin-HCI Sebagai Bahan Dasar
Pembuatan Ligan MIBI (RatnaI'ati Kukuh) /SSN/4/ /-348/
Usaha untuk mencegah terjadinya reaksi di atas maka digunakan amonia dalam
jumlah yang berlebih, agar diperoleh monoalkilasi. Dalam hat ini molekul 3-kloro 2-
metil-l-propena lebih mungkin menabrak molekul pereaksi clan bukan molekul produk
alkilasi. Dibandingkan dengan senyawa halida lainnya, bentuk aliI halida dengan
adanya ikatan rangkap akan mempermudah perpindahan gugus tinggal sehingga dapat
mempercepat reaksi (4).
Untuk memperoleh kondisi reaksi yang optimal dilakukan percobaan dengan
memvariasikan volume 3-kloro-2-metil-l-propena dan metanol anhidrous sertawaktu
pengaliran gasamoniak. Hasil yang optimal diperoleh pada perbandingan volume 3-
kloro-2-metil-l-propena dan metanol anhidrous (I : 3), dan lama pengaliran gas
amoniak 1,5 jam yaitu 15 menit sebelum reaksi dimulai, 60 menit selama reaksi
berlangsung, serta 15 menit setelahseluruh jumlah pereaksiditambahkan. Reaksi 3-
kloro-2-metil-l-propena dengan amonia dalam larutan metanol anhidrous menghasil-
kan filtrat dan endapan berwarna putih. Endapan dipisahkan, dan setelah dllakukan
pengujian temyata endapan putih tersebut adalah senyawa NH4CI yang mempunyai
titik leleh >300°C. Filtrat kemudian diuapkan hingga kering dan diperoleh senyawa
yang bersifathigroskopis. Hasil pemumian memberikan kristal tidak berwarna dengan
titik leleh 179°C-181°C, data pustaka 184°C -186°C, dan bersifat sangathigroskopis.
Uji kemurnian dengankromatografi lapis tipis memberikan nodadengan Rf 0,78. Hasil
selengkapnya dapat dilihat pada Gambar 3. Pengujian dengan pereaksi ninhidrin
memberikan hasil negatif, yang berarti senyawatidak mengandunggugus amina bebas,
clanmemberikan hasil positif setelahditambahi larutan NaOH. Hal ini menunjukkan
bahwa senyawa adalah suatu garam amina. Senyawa tersebut juga dapat
menghilangkan warna CCI4 -Br2 yang berarti senyawa mengandung ikatan rangkap.
Analisis dengan spektrometer infra merah memberikan resapan pada panjang
gelombang2700 cm-l- 3000 cm -I yang ditimbulkan oleh vibrasi ulur NH dari -NH3+,
1140cm- oleh vibrasi ulur C-N, dan 3070 cm-1oleh vibrasi ulur =C-H. Hasil seleng-
~
7

8. Jurnal Sains don TeknologiNuklir Indonesia
IndonesianJournal ofNuclearScienceand Technology
Vol.I, No.1, Februari1000: 1-11
/SSN/4//-348/
kapnya dapat dilihat pada Gambar 4. Oari data yang diperoleh dapat disimpulkan
bahwa senyawa hasil sintesisadalah 2-meti.Jalilaminhidroklorida.
CH1 3
CH= C-
2
~H3
I + -
C -CH2NH~1 ~+ NH3 CH.fIH2 +CH2
2-metilalilaminHCI metilalilamin
CHU 2
;--- ,f -CH3
NH2 + CH2- C1
<;:H3
CH" 2
CH3 C-CH 31 I
CH2=C-CH2- N -CH2- Ci
H2
garam dali amin sekunder
CH=C-CH-2 2
NH3
CHII 2
CH C-I 3 tt I
CH=C- CH- N-CH2 2 I 2
CH2- Cf
I
C-CH1 3
CH2
garam dari amin tersier
CH2 CH2
If f1
y- CH3 rH3 H Y-CH3
+ CHF C-CH2- N -CH2
/
CH3
NH4CI
~ CI-HC 2 .
"'"
//'"' ~
CH3 CH3
1 I + -
CHFC-C~~-CHrC=~ + NH.O dst
CH2
I
c-
~H2
CH,
trimetilalilamin
Gambar 2. Reaksiamonolisis 3-kloro-2-metil-1-propena denganamonia
8

9. Silllesis 2-Melilalilamill-HCI Sebagai Bahall Dasar
Pemh'lalall Ligall MIDI (Ratnau'Qli Kukuh)
/SSN/4//-348/
~
---~ --0'
Gambar3. Hasil analisis kromatografi lapis tipis menaik menggunakan pelat metil
selulosa, daD eluen campuran pelarut n-butanol : asam asetat: air
dengan perbandingan 4:1:5, serta penampak noda uap iodium
memberikan Rf = 0,78
9

10. Jurnal Sains don Teknologi Nuklir Indonesia
Indonesian Journal of.~'uclear 5cienceand Technolog}'
Vo/./.Nol. Februari2000: 1-12
/SSN/4//-3481
Gambar4. Hasil analisis spektrum infra merah
10

11. Sintesis2-Meti/ali/amin-HC/SebagaiBahanDasar
PembuatanLiganMIBI (Ratnal~tiKukuh) ISS/','14/1-3481
KESIMPULAN
Reaksi amonia dengansenyawa 3-kloro-2-metil-l-propena dalam larutan meta-
nol anhidrous menghasilkan suatu garam 2-metilalilamin hidroklorida, dengan titik
leleh 179°C-181°C. Hasil reaksi yang optimal diperoleh pada perbandingan volume
3-kloro-2-metil-l-propena clan metanol anhidrous (I :3) clan lama pengaliran gas
amoniak 1,5jam.
Hasil sintesis ini diharapkan akan sangatbermanfat bagi pembuatan ligan MIBI,
yangpada akhimya sangatmenunjangbagi pengembangansedlaanradiofarmaka
99mTc-MIBI untuk sidikjantung.
DAFTARPUSTAKA
1. FERRO-FLORES, G., RAMIREZ-GARCIA, L., LEZAMA, J., GARCIA-
GARCIA, P., TENDILLA, J.T., An improved procedure for synthesis of 2-
methoxyisobutylisonltrile: An efficien complexing agent for 99mTc.J. Radioanal.
Nuc. Chem., Letters 188(6) (1994) 409- 415.
2. CHUCHA T THONGYOI, Preparation and quality control of Technetium 99m-
methoxyisobutylisonitrile (M.lBI) for myocardial imaging. IAEA ResearchContract
No. 6708/RB, 1994.
3. VAN WYK, A.J., et al., Synthesis and 99mTc labelling of MMI (MfBf) and its
ethyl analogueEMf. Appr. Radiat. Isot., 11, (7), (1991), 687-689.
4. MORRISON, R.T., BOYD, R.N., Ammonolysis of hatides, "Organic Chemistry",
SecondEdition, Allyn and Bacon, Inc., 1966: 731-733.
5. SILVERSTEIN, R.M., BASSLER, G.C and MORRILL, T.C., "Spectrometric
Identification of Organic Compound", fourth edition, John Willey & Sons, 1981:
109-128.

12. Jumal Sains dan TeknologiNuklir Indonesia
IndonesianJournal ofNuclearScienceand Technology
Vol.l.No.I, Februari2000: 1-12
/SSN/4//-348/
Natalia
UCAPAN TERIMA KASIH
Terima kasih yang sebesar-besamya kami sampaikan kepada Sdri,
Adventini atasbantuannyadalam melaksanakanpenelitian ini.
12Kembali ke Jurnal