prezentare infertilitate

2. Actualităţi în patogenia relaţiei
sindrom metabolic-infertilitate
Elena Popa, Andrei Popa, Raluca Avram
Adorata Coman

3. Sindromul metabolic (SM)
, sindrom de rezistenta la insulina
“CLUSTER” DE ALTERARI METABOLICE SI FACTORI DE RISC
CARDIOVASCULARI
- La nivel mondial, se estimeaza ca aproximativ 20-25% din
populatia adulta poate fi incadrata in SM (www.idf.org ).
Infertilitate:
Incapacitatea de a concepe dupa 12 luni de activitate
sexuala neprotejata (< 35 ani)
*>35 ani- dupa 6 luni
- afecteaza 1 din 6 cupluri

4. Introducere
Sindromul metabolic (SM)
X metabolic, sindrom de rezistenta la insulina
1. obezitate de tip central
2. diabet zaharat/ scaderea tolerantei la glucoza
3. dislipidemie aterogena (scaderea HDL-col, cresterea
TG)
4. hipertensiune arteriala

5. Criteriile de diagnostic ale SM
IDF
Criteriu obligatoriu: -Obezitate abdominală (CA ≥ 80
cm la femei, respectiv ≥ 94 cm la bărbaţi sau IMC≥30 kg/m2
+ minim două criterii din următoarele:
 TAS ≥ 130 mmHg şi/ sau TAD ≥85 mmHg sau tratament
antihipertensiv instituit anterior;
Glicemie ≥ 100mg/dl sau DZ diagnosticat anterior;
Trigliceride ≥150 mg/dl sau tratament specific pentru
hiperTG;
HDL-col <40 mg/dl la bărbaţi, respectiv < 50 mg/dl la femei
sau tratament specific pentru această dislipidemie.
NCEP ATP III
Asocierea a minimum trei din următoarele
criterii:
Obezitate abdominală:
(CA ≥ 102 cm la bărbaţi, respectiv 88 cm la femei);
TAS ≥ 130 mmHg şi/ sau TAD ≥85 mmHg sau
tratament antihipertensiv instituit anterior
Glicemie ≥ 100 mg/dl sau tratament specific
pentru hiperglicemie;
Trigliceride ≥150 mg/dl sau tratament specific
pentru hiperTG;;
HDL-col < 40 mg/dl la bărbaţi, respectiv < 50
mg/dl la femei sau tratament specific hipo-HDL-col

6. SINDROM METABOLIC - comorbiditati
Steatoza hepatica
Reflux
gastroesofagian
Insuficienta
respiratorie
restrictiva
Apnee de somn
Artroze
Incontinenta
urinara
Tulburari de glicoreglare
HTADislipidemia
PCOS
CardiometaboliceBiomecanice Alte afectiuni
.
Pi-Sunyer X. Postgrad Med. 2009;121:1-33.
Hipogonadism
Cancer
Litiaza biliara
Depresie
6

7. • condiție clinică prediabetică
 risc cardiovascular crescut prin inițierea
 perpetuarea procesului aterosclerotic și degenerativ inflamator
insulinorezistenta și hiperinsulinemia compensatorie reprezintă
elementul patogenic central
SM

8. Sindrom metabolic – status proinflamator
Adipocitokinele in sindromul metabolic*
*adaptat după Jung, U J.; Choi, M S (
• Cresterea nivelului plasmatic al AGL cu efect
lipotoxic, modificarea functiilor celulei β pancreatice
• Dislipidemie aterogena
• Cresterea nivelului mediatorilor proinflamatori :
• Modificari ale secretiei adipokinelor: cresterea
secretiei de leptina (implicata in reglarea apetitului),
scaderea secretiei de adiponectina (care creste
utilizarea glucozei la nivel muscular si diminueaza
secretia hepatica de glucoza) si visfatina (actiune
insuline-like)
• Scaderea /alterarea numarului de mitocondrii cu rol in
oxidarea AGL(cu efect de imbatranire celulara

9. Fiziopatologia rezistentei la insulina
Silvestris E, de Pergola G, Rosania R, Loverro G. Obesity as disruptor of the
female fertility. Reprod Biol Endocrinol. 2018;16(1):22.

10. Adaptat dupa Sharpe RM and Franks S. Environment, lifestyle and infertility — an inter-generational issue .
Relatia obezitate- infertilitate la femei
Secreția de gonadotropină este afectată datorită
aromatizării periferice sporite a androgenilor in
estrogeni.
Creștere preferențială a nivelurilor de LH,
dar nu și FSH
Rezistența la insulină /hiperinsulinemia
determina hiperandrogenemie
Scade globulina care leagă hormonii sexuali -
SHBG
Dezvoltarea parțială a foliculilor care
secretă niveluri supranormale de T, dar care
ovulează rar - progesteron scăzut
Leptina este crescuta.

11. Leptina Amplitudinea pulsatilității LH a fost semnificativ
mai mică la femeile obeze eumenoreice,
sugerând astfel un defect central.
 Nivelurile serice mai mari de leptină la femeile
obeze se corelează cu niveluri mai ridicate de
leptină în lichidul folicular.
Studiile in vitro au arătat că leptina afectează
căile steroidogene în celulele granuloase și
scade producția de estrogen și progesteron
într-o manieră dependentă de doză
 Acest efect negativ al obezității asupra
fiziologiei ovocitelor ar putea avea efecte în
aval asupra receptivității endometriale și a
implantului embrionar.
Silvestris E, de Pergola G, Rosania R, Loverro G. Obesity as
disruptor of the female fertility. Reprod Biol Endocrinol. 2018;16(1):22.

12. Fritz, M.A. and Speroff, L. (2011)
Clinical Gynecologic Endocrinology
Adaptat dupa Fritz, M.A. and Speroff, L. (2011) Clinical Gynecologic Endocrinology and Infertility. 8th Edition, Lippincott
Williams & Wilkins, Philadelphia.

13. PCOS Oligo-anovulatie (oligo- sau amenoree )1
Semne clinice (hirsutism, acnee, seboree,
alopecie şi hiperhidroză) si/sau biochimice
de hiperandrogenism (↑testosteronului)
2
Ovare polichistice (volumul > 10 cm sau
prezentând minimum 12 foliculi cu
diametrul cuprins între 2-9 mm)
3
Sindrom metabolic
13

14. Adaptat dupa Sharpe RM and Franks S. Environment, lifestyle and infertility — an inter-generational issue .
Dağ ZÖ, Dilbaz B. Impact of obesity on infertility in women.
Relatia obezitate- infertilitate la femei
Durata de timp necesară pentru a dobandi o sarcină spontană este mai
crescută și rata sarcinii este scăzută la femeile obeze, inclusiv femeile
obeze cu ovulatie normala
Riscul de infertilitate este de 3X mai mare la femeile care suferă de
obezitate decât la normoponderale iar fertilitatea acestora pare să fie
afectată atât în ​​concepția naturale cât și in cea asistata.
S-a demonstrat că probabilitatea de a dobandi o sarcina scade cu 5%
pe unitatea de IMC care depășește 29 kg / m2
Femeile supraponderale și obeze au o incidență mai mare a
oligo/anovulației
Tulburările menstruale au fost de 3- 4X mai frecvente la femeile obeze

15. Adapta dupa Robinson Julia, THe Pharmaceutical Journal vol 299 no 7907 nov 2017
15
Relatia obezitate- infertilitate la femei

16. Riscul de malformatii congenitale la gravida obeza
Chandrasekaran S, Neal-Perry G. Long-term consequences of obesity on female fertility and the health of the offspring. Curr Opin Obstet Gynecol.
2017;29(3):180–187
Malformatia congenitala Odds-ratio
Defect tub neural 1.871
Malformatii cardio-vasculare 1.301
Cheiloschizis/palatoschizis. 1.201
Atrezie esofagiana 1.270
Atrezie ano-rectala 1.481
Hernii diafragmatice 1.280
Hidrocefalie 1.681
Malformatii ale membrelor 1.341

17. Relatia dislipidemie - infertilitate feminina
• Anomaliile metabolismului colesteroluui in special
cele legate de SR-B1 au potențial de a contribui la
infertilitatea feminină de etiologie necunoscuta
(Yesilaltay A et al, 2014).
• In aceste cazuri, scăderea farmacologica a excesului
de colesterol din ovocit sau zigot) s-ar putea dovedi
benefica pentru imbunatatirea fertilitatii. (Yesilaltay
A et al, 2014).
• HDLc scazut si TG crescute preconceptual au fost
asociate independent cu un risc crescut de
preeclampsie și / sau de DZ gestational (Baunfeld et
al, 2015)
Zulma Tatiana Ruiz-Cortés . Gonadal Sex Steroids: Production, Action and
Interactions in Mammals, Steroids - From Physiology to Clinical Medicine, Sergej M.
Ostojic, IntechOpen,

18. Multi-system reproductive metabolic disorder
Yan Li et al. Multi-system reproductive metabolic disorder: significance for the pathogenesis and therapy of polycystic ovary
syndrome (PCOS) (2019)

19. SM - in raport cu varsta la sexul feminin
Tulburari ale pubertatii
Tulburari ale dinamicii sexuale
Infertilitate
Tulburari metabolice: STG/diabet zaharat,
dislipidemie, hiperuricemie)
Boli cardio-vasculare
Adolescenta Femeie fertila Menopauza Postpenopauza

20. Management PCOS
Teede H, Deeks A, Moran L. Polycystic ovary syndrome: a complex condition with psychological, reproductive
and metabolic manifestations that impacts on health across the lifespan. BMC Med. 2010;8:41

21. Management SM
Medic de familie
Bates, Gordon Wright and Richard S Legro. “Longterm management of Polycystic Ovarian Syndrome (PCOS).” Molecular and Cellular
Endocrinology 373 (2013): 91-97.

22. Relatia SM- infertilitate masculina
Martins AD, Majzoub A, Agawal A. Metabolic Syndrome and Male Fertility. World J Mens Health. 2018;37(2):113–127.

23. SM – infertilitate masculina
• Scăderea testosteronului total si liber Lotti et al, 2014), Leisegang 2014)
• Hipogonadism (Lotti et al, 2014, Ventimiglia et al 2016),
•Anomalii morfologice ale spermei (Lotti et al, 2014), Leisegang 2014)
•Cresterea fragmentarii ADN-ului spermatozoizilor ((Leisegang 2014)
•Disfunctii erectile ( Lotti et al, 2014), Leisegang 2014)
•Scaderea SHBG, inhibinei B și hormonului anti-mullerian (Ventimiglia 2016)
•S-a aratat o corelație negativă între nr de componente ale SM și
testosteronul total, morfologia normală a spermei , precum si cu ED (Lotti et
al, 2014).
•Corelație pozitivă între SM și interleukina-8, precum si cu volumul
prostatei Lotti et al, 2014
•Somatizare și depresie (Lotti et al, 2014),

24. • Obezitatea la barbatii de varsta reproductiva se coreleaza cu o crestere a
infertilitatii masculine.
• Etiologia infertilitatii este multifactorială, bărbații obezi având un risc mai mare de
afectare a spermatogenezei, niveluri scăzute ale testosteronului circulant,
disfunctie erectila (ED) și libidoul scăzut, împreună cu comorbidități cum ar fi
hipertensiunea și diabetul de tip 2, care influenteaza functia erectila
• Barbatii supraponderali și obezi s-au dovedit a avea o șansă cu 50% mai mare de a avea probleme
de fertilitate . Pentru fiecare creștere de 3 kg / m2 a BMI-ului bărbatului, cuplurile pot avea cu 12%
mai multe șanse să fie infertile.
• Bărbații cu un IMC de peste 28,7 kg / m2 au 30% mai multe șanse de a avea ED (Val Bullen, Simran
Judge, 2015).
• Legătura dintre obezitate și ED nu este clară, se crede că aceasta se datoreaza
efectelor proinflamatorii ale adipozității viscerale si afectarii funcției endoteliului
vascular.
• In patogeneza ED sunt implicate de asemenea nivelurile scăzute de testosteron,
precum și fumatul, consumul de alcool, afectiuni vasculare, diabetul de tip 2 și
factorii psihologici,
Relatia obezitate – infertilitate masculina

25. Relatia obezitate – infertilitate masculina
a. Dezechilibru între raportul testosteron și
estradiol datorită aromatizării excesive în
adipocite;
b. Status-ul proinflamator- stres oxidativ, cresteri
ale adipokinelor și obesogenilor din adipocit
c. Creșterea temperaturii gonadale datorată
acumulării de țesut adipos
d. Modificari hormonale ( ex. leptina ) care poate
modifica axa hipotalamus-hipofiza-gonad (HPG)
25

26. Modificari hormonale in obezitate la barbati
 modificări ale nivelelor și frecvenței pulsului gonadotropinelor
(în special LH);
 scăderea nivelului seric al SHBG
 scaderea testosteronului
 scaderea inhibinei B
 creșterea estradiolului seric
• S-a arătat că valorile serice ale testosteronului au fost cu 25-32% mai scăzute la
bărbații obezi decât la bărbații cu greutate normală, în timp ce concentrațiile de
estrogen au fost cu 6% mai mari (Val Bullen, Simran Judge. 2015).
• Excesul de grăsime viscerală este asociat pozitiv cu creșterea concentrațiilor de
estradiol datorită activității crescute a aromatazei, produsă de țesutul adipos, care
transformă testosteronul în estradiol, deregland astfel axa HPG. (Gautier et al,
2013)
• Scaderea Inhibinei B este asociata cu disfuncție tubulară seminifera (Shukla et
al., 2014).

27. Kisspeptina • Peptida hipotalamica implicata crucial in
reglarea debutului pubertății, al secreției
gonadotropinelor și in controlul fertilității.
• Acționează direct asupra neuronilor care
exprimă hormonul eliberator de
gonadotrofină (GnRH), determinând
amplitudinea pulsului și frecvența pulsului
LH.
• Secretia sa este inhibata de estrogenii si prin
urmare scade secreția de GnRH, neuronii
kisspeptin fiind sensibili la feedback-ul
steroidului sexual și la indicii metabolici.
• Creșterea estrogenului la bărbații obezi va fi
urmata de scaderea secretiei de GnRH, scaderea
frecvenței pulsatile a LH și, prin urmare de
scaderea producției de testosteron (Fazal Wahab et al,
2014)

28. Adipocitokine • Leptina - responsabilă de sațietate
 S-a dovedit a influența reproducerea masculină atat la nivelul gonadelor cat si
la nivelul axei HPG.
 Prezintă o relație inversă cu nivelurile serice de testosteron la persoanele
supraponderale și obeze
 Afecteaza negativ sinteza de testosteron prin inhibarea conversiei
progesteronului 17-OH în testosteron
 Receptorii de leptină au fost găsiți pe membranele plasmatice ale
spermatozoizilor, sugerând un efect direct endocrin al hormonului asupra
spermatozoizilor
• Prolactina
 Obezii manifestă adesea hiperprolactinemie, care poate inhiba secreția de
GnRH, precum și influența direct spermatogeneza, acționând asupra
receptorilor de prolactină din celulele Sertoli și Leydig
• IL-6
 nivelurile crescute de IL-6 pot diminua capacitatea de penetrare a
spermatozoizilor
 afecteaza endoteliul vascular prin crearea unor niveluri ridicate de ROS
Shukla KK, Chambial S, Dwivedi S, Misra S, Sharma P. Recent scenario of obesity and
male fertility. J Androl. 2014;2:809–18.

29. Relatia diabet zaharat-infertilitate masculina

30. Relatia diabet zaharat-infertilitate masculina
Temidayo S, Du Plessis Stefan. Diabetes mellitus and male infertility. Asian pacific Journal of Reproduction , 2018; 7(1):6-14

31. Relatia dislipidemie – infertilitate masculina

32. Relatia dislipidemie – infertilitate masculina
• La cuplurile cu probleme de fertilitate s-au observat niveluri
mai ridicate de colesterol (Schisterman EF et al; 2014)
• Nivelul trigliceridelor serice a fost asociat cu modificarile
morfologice ale speratozoizilor și o asociere negativă cu
nivelul testosteronului seric (Hagiuda et al, 2014).
• Impactul dislipidemiei asupra fertilitatii s-ar datora stress-ului
oxidativ indus de concentratiile mari de lipide (Martins et al, 2018).
• Tratamentul cu antioxidanti (alfa-tocoferol, simvastatina) a
crescut semnificativ greutatea testiculară și a imbunatatit
indicele de fertilitate(Martins et al, 2018)

33. Relatia HTA- infertlitate masculina
• s-a aratat ca barbatii cu HTA pot avea calitate inferioara a
spermei (volum mai mic al spermei, motilitatea, nt total de
spermatozoizi) (Guo et al, 2017, Eisenberg et al, 2015)
• S-a identificat o corelație negativă între testosteronul total și
tensiunea arterială sistolica (Martins et al, 2018)
• ED este mai prevalentă la bărbații hipertensivi cu un risc crescut
de 2 ori față de populația generală (Thompson 2005;Martins 2018) .
• Cauzele ED sunt legate de modificarile fluxului sanvin arterial din
arterele penisului induse de HTA si ateroscleroza (Martins et al, 2018.)

34. Pubertate - SM
• Pubertate întarziata și / sau diminuarea
funcției gonadale
• Masa crescuta a țesutului adipos este
asociata cu creșterea activității
aromatazei, rezultand o conversie
crescută a estradiolului in testosteron-
“suntul testosteron-estradiol" (Val Bullen, Simran
Judge, 2015)
• Testosteron seric scazut
• Depunerea preferențială a grăsimilor în
depozitele abdominale, în așa-numitul
"ciclu hipogonadic-obezitate“
• Obezitatea suprimă proliferarea celulelor
Sertoli în timpul pubertății, determinand
scăderea producției de spermatozoizi.
Saad F, Aversa A, Isidori AM, Gooren LJ. Testosterone as potential effective
therapy in treatment of obesity in men with testosterone deficiency: a
review. Curr Diabetes Rev. 2012;8(2):131–143.

35. La plus belle fleur de la création...
Prevalenta SM este crescuta in populatia de varsta fertila.
 Din punct de vedere al sanatatii reproductive, SM afecteaza viata
sexuala si diminueaza fertilitatea.
Managementul pacientului cu SM necesita alcatuirea unei echipe
multidisciplinare pentru a reducerea riscului cardiometabolic, dar si a
celui de infertilitate asociat.
Adoptarea unui stil de viaţă sănătos reprezintă cea mai importantă
intervenţie pentru a preveni efectele SM asupra sănătăţii reproductive.
CONCLUZII

36. …Va multumesc!