Séminaire de Formation continue en Hépatologie : Bétabloquants non sélectifs: indications et contre-indications dans la cirrhose hépatique.

1. Richard Moreau
Inserm U1149, Centre de Recherche sur l’Inflammation (CRI), Paris
UMR S_1149, Université Paris Diderot-Paris 7
DHU UNITY, Service d’Hépatologie, Hôpital Beaujon, APHP, Clichy
Laboratoire d’Excellence Inflamex, ComUE Sorbonne Paris Cité, Paris
Beta-bloquants non-sélectifs :
Indications et contre-indications
dans la cirrhose
Centre Hépato-Biliaire
Hôpital Paul-Brousse
Villejuif, 4 février 2015

2. Dr. Lebrec
We know that ... five
percent of [patients
admitted for variceal
bleeding] develop
hepatorenal syndrome.
Following total
paracentesis,
approximately 10
percent develop
hepatorenal syndrome.

3. AN INCREASE IN PORTAL VENOUS INFLOW SUSTAINS PORTAL HYPERTENSION
Vasodilatation
splanchnique
Distortion de
l’angio-
architechure
hépatique
Veine
porte
Dans la cirrhose, une augmentation du débit
sanguin dans le territoire de la veine porte
maintient l’hypertension portale
Débit sanguin
augmenté
Blanchet et Lebrec. Eur J Clin Invest 1982.

5. Découverte du propranolol comme premier traitement
pharmacologique de l’hypertension portale
Lebrec et al. Lancet 1980;2:180-2.

7. Spontaneous
Bacterial
Peritonitis
Portal Hypertension
Intrahepatic Vascular
Resistance
Splanchnic Blood Flow
Variceal Bleeding
Pulmonary Hypertension
Hepatopulmonary
Syndrome
Hepatic Encephalopathy
Ascites
Activation of Neurohumoral
Factors
Systemic Hyperkinetic
Circulation and Hypotension
Portosystemic
Shunts
Sodium and Water
Retention
Courtesy Dr. D. Lebrec

8. • Prophylaxie pré-primaire
• Prévention d’une première
hémorragie digestive
• Prévention de la récidive
hémorragique
• Effet sur la translocation
bactérienne
• Complications des β-bloquants
Sommaire

9. •All patients with cirrhosis should be
screened for varices at diagnosis
•No indication to use β-blockers to
prevent the formation of varices
•Underlying cause of liver disease should
be treated when possible
•HVPG measurement in the context of
RCTs
•Unmet need: non invasive biomarkers
Pre-primary Prophylaxis
Baveno V Recommendations
de Franchis and Baveno V Faculty. J Hepatol 2010; 53:762-8.

10. • Prophylaxie pré-primaire
• Prévention d’une première
hémorragie digestive
• Prévention de la récidive
hémorragique
• Effet sur la translocation
bactérienne
• Complications des β-bloquants
Sommaire

11. Estimated 1 Year Percentage
Probability of Bleeding
Class A Class B Class C
Red wale
marking Small Large Small Large Small Large
Absent 6 15 10 26 20 42
Mild 8 79 15 33 28 54
Severe 16 34 28 52 44 76
From NIEC. N Engl J Med 1988;319:983-9.

12. •Patients with small varices:
‒ Patients with red wale marks or CP class C
should be treated with nonselective
β-blockers.
‒ Patients without signs of increased risk may
be treated with nonselective β-blockers to
prevent progression of varices and bleeding.
Further studies are required to confirm their
benefit.
Prevention of the First Bleeding Episode
Baveno V Recommendations
de Franchis and Baveno V Faculty. J Hepatol 2010;53:762-8.

13. •Patients with medium-large varices:
‒ Use: either nonselective β-blockers or
endoscopic band ligation (EBL)
‒ Carvedilol is a promising alternative (TBC).
‒ Not recommended: shunt therapy, endoscopic
sclerotherapy, isosorbide mononitrate alone.
‒ Not recommended: nonselective β-blockers in
combination with Isosorbide-5-mononitrate,
spironolactone, or EBL.
Prevention of the First Bleeding Episode
Baveno V Recommendations
de Franchis and Baveno V Faculty. J Hepatol 2010; 53:762-8.

14. •Patients with gastric varices:
‒ No available data
‒ May be treated with
nonselective β-blockers.
Prevention of the First
Bleeding Episode
Baveno V Recommendations
de Franchis and Baveno V Faculty. J Hepatol 2010; 53:762-8.

15. • Prophylaxie pré-primaire
• Prévention d’une première
hémorragie digestive
• Prévention de la récidive
hémorragique
• Effet sur la translocation
bactérienne
• Complications des β-bloquants
Sommaire

16. •Secondary prophylaxis should
start ASAP from day 6 of the index
variceal episode.
•The start time of secondary
prophylaxis should be
documented.
Prevention of Re-bleeding
Baveno V Statement
de Franchis and Baveno V Faculty. J Hepatol 2010; 53:762-8.

17. •Best option: combination of nonselective
β-blockers & band ligation; results in lower
re-bleeding compared to either therapy alone.
•Patients with contra-indications or intolerance
to nonselective β-blockers:
‒ Use EBL
•Patients unable or unwilling to be treated with
EBL:
‒ Use nonselective β-blockers + isosorbide
mononitrate
Prevention of Re-bleeding
Baveno V Recommendations
de Franchis and Baveno V Faculty. J Hepatol 2010; 53:762-8.

18. EBL vs. β-Blockers
+ Isosorbide-5-Mononitrate
in the Prevention of Rebleeding
Rebleeding (%) Mortality (%)
β-Blockers EBL
Iso-5-Mm
β-Blockers EBL
Iso-5-Mm
Villanueva 1
33 49* 26 35
Lo 2
57 38* 13 25
Patch3
44 54 32 23
* Significantly different.
1
N Engl J Med 2001;345:647-55; 2
Gastroenterology 2002;
123:728-34; 3
Gastroenterology 2002;123:1013-9.
First authors

19. Prevention of Recurrent Bleeding
My own Conclusions
β-blockers and band ligation must be
used.
The combination of β-blockers and
nitrates cannot be recommended
but more trials are needed.

20. • Prophylaxie pré-primaire
• Prévention d’une première
hémorragie digestive
• Prévention de la récidive
hémorragique
• Effet sur la translocation
bactérienne
• Complications des β-bloquants
Sommaire

21. *Sucrose–lactulose–mannitol test.
Reiberger et al. J Hepatol. 2013;58:911-21.
Non-selective β-blockers Decrease Intestinal
Permeability in Patients with Cirrhosis*

22. • Prophylaxie pré-primaire
• Prévention d’une première
hémorragie digestive
• Prévention de la récidive
hémorragique
• Effet sur la translocation
bactérienne
• Complications des β-bloquants
Sommaire

23. Traitement de l’ascite
Ascite
modérée Ascite
volumineuse
Ascite
réfractaire
• Paracentèses
répétées
+ albumine***
• TIPS
• Transplant. Hép.
Restriction Na
+ Tt Diurétique
progressif
(spironolactone*
+ furosémide**)
Paracentèse
+ Albumine IV***
+ Diurétiques
*Max: 400 mg/j. **Max: 160 mg/j. ***solution à 20 %, 8 g/L d’ascite évacuée.
European Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2010;53:397-417.

24. Sestré et al. Hepatology 2010; 52:1017-22.
Poor Prognosis of Patients with Refractory Ascites

25. Sersté et al. Hepatology 2010; 52:1017-22.
Deleterious Effects of β-Blockers on Survival in
Patients with Cirrhosis and Refractory Ascites

26. Variable HR (95% CI) P value
Child-Pugh Score 1.43 (1.28 to 1.60) <0.0001
Refractory ascites category
Diuretic-resistant 1
Diuretic intractable
Serum sodium <125 mmol/L 2.11 (1.34 to 3.34) 0.001
Serum creatinine > 1.5 mg/dL 1.46 (0.92 to 2.29) 0.1
Beta-blocker therapy 2.04 (1.31 to 3.18) 0.0016
Frequency of large-volume
paracentesis
1.42 (1.25 to 1.61) <0.0001
Independent Predictors of Death in
174 Patients with Refractory Ascites
Sersté et al. J Hepatol 2012;57:274-80.

27. Conséquences de la paracentèse
Paracentèse évacuatrice
Ginès et al. Gastroenterology 1996;111:1002-10.
Dysfonction circulatoire (hypotension)
Récidive d’ascite
Hyponatrémie
Syndrome hépatorénal
Décès

28. Sersté et al. J Hepatol 2011;55 :794-9.
Avant arrêt Après arrêt
Fréquence cardiaque pendant la paracentèse,
avant et après arrêt des β-bloquants

29. Sersté et al. J Hepatol 2011;55 :794-9.
Rénine plasmatique pendant la paracentèse,
avant et après arrêt des β-bloquants
Avant arrêt Après arrêt

30. Nonselective β-Blockers Increase Risk of
Death in Patients with Cirrhosis and SBP
Mandorfer et al. Gastroenterology 2014;146:1680-90.
HR=0.75 (0.581-0.968); P=0.027 HR=1.58 (1.098-2.274); P=0.014

31. Nonselective β-Blockers Increase Risk for HRS
and AKI in Patients with Cirrhosis and SBP
Mandorfer et al. Gastroenterology 2014;146:1680-90.

32. Increased Risk of AKI in Patients with Severe Alcoholic
Hepatitis Receiving β-blockers
Sersté et al.
Liver Int 2015;
in press

33. Deleterious Effects of β-Blockers on
Exercise Capacity in 10 Patients with
Portopulmonary Hypertension
Provencher et al. Gastroenterology 2006;130:120-6
On
β-blockers
2 months
after
cessation of
β-blockers
P value
Heart rate
(beats/min)
66 ± 2 81 ± 10 <0.01
6-min walk
test (m)
338 ± 79 417 ± 54 0.01

34. • Dans le cirrhose, les β-bloquants sont
efficaces pour la prévention des hémorragies
digestives.
• Les β-bloquants pourraient diminuer la
translocation bactérienne intestinale.
• Les β-bloquants semblent avoir des effets
délétères chez les malades avec une ascite
réfractaire, les malades avec une SBP ou une
HAA ou une hypertension artérielle
pulmonaire.
Conclusions

35. Other Approaches

36. Drugs That Decrease Portal Hypertension
Angiotensin Tertatolol Molsidomine Mersalyl
Octapressin Timolol Nitroglycerin Spironolactone
Terlipressin Atenolol Iso-5-Mononitrate Ketanserin
Vasopressin Bexatolol Iso-dinitrate Ritanserin
Endothelin 1 Levomoprolol Phenoxybenzamine Lantreotide
Methoxamine Metoprolol Prazosin Modustatin
Synephrine ICI 118 551 Enapril Octreotide
Clonidine Glibenclamide Anti-glucagon Somatostatin
Reserpine Bay K 8644 Tetandrine Vapreotide
LA propranolol Naftazone Fructus aurantii Parathyroid hormone
Mepindolol L-NAME Pentifylline BN 52021
Nadolol Terbutaline Pentoxyfilline Losartan
Penbutolol Bosentan Canrenoate potassium Irbesartan
Propranolol Tezosentan Chlorotiazide Statins
Sotalol Linsidomine Furosemide