Điều chỉnh liều kháng sinh trong crrt

1. ĐIỀU CHỈNH LIỀU KHÁNG SINH
TRONG CRRT
BS Mai Anh Tuấn
Bộ môn Hồi sức – Cấp cứu – Chống độc
ĐHYD TPHCM

2. GIỚI THIỆU
• NKH  suy đa tạng (kèm TTTC)
– TTTC do NKH:  suy cơ quan,  tử vong so với TTTC
không do NKH.
– TTTC: 35% trong ICU, trong đó 50% TTTC do NKH
– TTTC: tử vong 45%, TTTC do NKH: tử vong 70%
• Điều trị kháng sinh:
– Càng sớm càng tốt
– Kháng sinh phổ rộng
– Tối ưu hiệu quả diệt khuẩn, song song với tránh kháng
thuốc và ngộ độc
Indian Journal of Critical Care Medicine, Feb 2015, Vol 19, Issue 2

3. GIỚI THIỆU
Đặc tính
dược lực
dễ thay đổi
Khó chỉnh
liều hiệu
quả
Không đủ
liều hoặc
quá liều
Điều trị
kháng
sinh
Nhiễm
khuẩn huyết
Suy thận
cấp
CRRT
PK/PD
kháng
sinh
SJ. Blot et al. Advanced Drug Delivery Reviews 77 (2014) 3-11

4. NỘI DUNG
I. Những yếu tố ảnh hưởng đến dược lực của
kháng sinh trong ICU
II. Nguyên tắc chỉnh liều kháng sinh trong CRRT
III. Một số kháng sinh thường dùng trong ICU trên
bệnh nhân CRRT

6. DƯỢC LỰC HỌC – DƯỢC ĐỘNG HỌC
Dược lực học
• Nồng độ # thời gian
• PPB, Vd, Cl, T1/2, Cmax,
Cmin, AUC
Dược động học
• Nồng độ # hiệu quả θ
• T>MIC, Cmax/MIC,
AUC24h/MIC, TD hậu KS
Indian Journal of Critical Care Medicine, Feb 2015, Vol 19, Issue 2

7. DƯỢC LỰC HỌC
• Vd: thể tích tượng trưng chứa toàn bộ lượng thuốc đã đưa
vào cơ thể để có nồng độ bằng nồng độ trong huyết tương.
• PPB: tỉ lệ thuốc gắn kết protein huyết tương
• Cl: tính toán lượng thuốc mất khỏi cơ thể do chuyển hóa
hoặc thải trừ.
• T1/2: thời gian cần để nồng độ thuốc trong huyết tương giảm
một nửa
• Cmax: nồng độ đỉnh sau 1 liều thuốc
• Cmin: nồng độ đáy (trũng) ngay trước liều kế tiếp
• AUC: tổng diện tích dưới đường cong nồng độ - thời gian

8. PHÂN LOẠI KHÁNG SINH
SJ. Blot et al. Advanced Drug Delivery Reviews 77 (2014) 3-11

9. PHÂN LOẠI KHÁNG SINH
Gordon Choi et al. Blood Purif 2010; 30: 195 - 212

10. DƯỢC LỰC KHÁNG SINH – BN ICU
JICS 2008, vol 9, 2: 160 - 165 10
1. Hấp thu kháng sinh
2. Mức độ gắn kết protein HT
3. Thể tích phân bố
4. Sự thanh thải: gan, thận
A. Yếu tố liên quan đến
bệnh nhân
9. Trọng lượng phân tử
10. Mức độ gắn kết protein
11. Mức độ lọc qua thận
C. Yếu tố liên quan đến
thuốc
5. Hệ số lọc (Sc)
6. % dịch thay thế trước màng
7. Tốc độ siêu lọc (liều)
8. Đặc tính màng lọc
B. Yếu tố liên quan đến lọc
máu

11. YẾU TỐ LIÊN QUAN BỆNH NHÂN
1. Hấp thu: giảm hấp thu đường tiêu hóa
2. Gắn kết protein: giảm
–  Albumin huyết tương,  pH
–  Ure huyết tương (giảm ái tính với albumin), 
Bilirubin huyết tương,  a-xít béo tự do
– Xơ gan, hội chứng thận hư, bỏng nặng
– Salicylate, sulfonamide: gắn kết cạnh tranh
1. JICS 2008, vol 9, 2: 160-165
2. D.Kuang, C.Ronco. Yearbook of intensive care and emergency medicine 2007

12. 3. Thể tích phân bố
• Nhiểm khuẩn huyết 
hóa chất trung gian  tổn
thương nội mô  rối loạn
vi tuần hoàn, dãn mạch,
tăng tính thấm  hội
chứng rò rỉ mao mạch
• Hồi sức dịch truyền 
thoát dịch
• Thông khí cơ học
• Tuần hoàn ngoài cơ thể
• Dẫn lưu sau mổ
• Bệnh gan tiến triển
• Tràn dịch màng phổi
• Viêm trung thất
• Bỏng nặng
• Đa chấn thương
SJ. Blot et al. Advanced Drug Delivery Reviews 77 (2014) 3-11

13. 3. Thể tích phân bố
• Meronem, ciprofloxacin:
không tăng Vd
• Ceftriaxone, amikacin,
neltimicin: tăng Vd
• Ceftazidime: phụ thuộc
mức độ suy thận

14. 4. Tăng thải qua thận
• Tăng thải qua thận:
– Tăng thải sản phẩm chuyển hóa và độc chất
– GFR tăng > 10% ULP (>160ml/p/1,73m2 nam;
>150ml/p/1,73m2 nữ)
– >130ml/p/1,73m2  Cmin(betalactam)<ngưỡng điều trị
– Nhiễm khuẩn huyết, chấn thương, bỏng nặng, viêm
tụy cấp, bệnh lý tự miễn, đại phẫu thuật
–  Vd và  lọc cầu thận   nồng độ thuốc
SJ. Blot et al. Advanced Drug Delivery Reviews 77 (2014) 3-11

15. 4. Tăng thải qua thận
• KS phụ thuộc thời gian
(betalactam): rất dễ bị ảnh
hưởng  truyền liên tục
• KS phụ thuộc nồng độ
(amikacin): ít ảnh hưởng,
tăng liều vẫn có lợi
• KS phụ thuộc nồng độ, thời
gian (ciprofloxacin): ảnh
hưởng trên KS thải qua
thận
SJ. Blot et al. Advanced Drug Delivery Reviews 77 (2014) 3-11

16. 4. Suy thận cấp
• Suy thận cấp  kéo dài T1/2   nồng độ kháng sinh, ứ
đọng sản phẩm chuyển hóa
• KS phụ thuộc thời gian: giảm liều
• KS phụ thuộc nồng độ: kéo dài khoảng liều
• Mức độ ảnh hưởng # mức độ KS thải qua thận
• Hiện tượng tăng thải ngoài thận bù trừ ( nonrenal
clearance).Vd: ciprofloxacin
• Hiện tượng giảm thải ngoài thận ( nonrenal clearance)
1. JICS 2008, vol 9, 2: 160-165
2. D.Kuang, C.Ronco. Yearbook of intensive care and emergency medicine 2007
3. SJ. Blot et al. Advanced Drug Delivery Reviews 77 (2014) 3-11

17. 4. Suy thận cấp
A Mary Vilay. Critical Care 2008,12:235
• Hiện tượng giảm thải ngoài thận ( nonrenal clearance)
– Độ thanh thải qua gan: tăng, giảm, không đổi (!!!)
–  hoạt tính của P-glycoprotein tại gan, ruột   thải qua
gan những hợp chất tan trong mỡ.
–  hoạt tính của OAT1, OAT3 tại thận   thải qua thận

18. YẾU TỐ LIÊN QUAN BỆNH NHÂN
SJ. Blot et al. Advanced Drug Delivery Reviews 77 (2014) 3-11

19. SJ. Blot et al. Advanced Drug Delivery Reviews 77 (2014) 3-11

20. YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN LỌC MÁU
NEJM 2012; 367: 26

21. 5. Hệ số lọc
• Hệ số lọc:
– Khả năng thuốc có thể lọc qua màng
– Giá trị từ 0 (không lọc) đến 1 (lọc tự do)
– Phụ thuộc vào khả năng gắn protein (PPB), vật liệu
màng lọc, tương tác thuốc-màng lọc, tốc độ dịch
CVVH: Sc = [drug]ultrafiltrate/[drug]plasma
CVVHD: Sd = [drug]dislysate/[drug]plasma
S = 1 - PBB
Blood Purif 2010;30:195 - 212

22. 5. Hệ số lọc
Critical care medicine 2009; 37: 2268
• Tốc độ dòng máu 
• Tốc độ dịch thẩm tách 
• Diện tích màng lọc nhỏ
• Trọng lượng phân tử lớn
  thời gian khuếch tán
  Sd
Qb (150 – 200ml/ph) và Qf <
35 ml/ph : Sd ổn định

23. 6. Dịch thay thế trước màng
ClCRRT(post) = Qf x Sc
ClCRRT(post) = Qf x Sc x Qb/(Qb + Qrep)
 ClCRRT(post) tỉ lệ nghịch Qrep
Critical care medicine 2009; 37: 2268

24. 7. Tốc độ siêu lọc
Q càng lớn  Clearance càng cao
Mức độ ảnh hưởng Q >>> S
Blood Purif 2010;30:195 - 212

25. 8. Đặc tính màng lọc
• Diện tích màng
• Kích thước lỗ lọc
– Vật liệu tự nhiên (cellulose, cuprophane): < 500 Da
– Vật liệu sinh tổng hợp (polysulfone, polyacrylonitrile,
polyamide): 5000 – 20000 Da
• Hiệu ứng Gibbs-Donnan: những phân tử lớn (albumin)
tích điện âm khó qua màng  tạo lực hút KS tích điện
dương (aminoglycosides, levofloxacin) và đẩy Ks tích
điện âm (ceftazidime, cefotaxim).
Blood Purif 2010;30:195 – 212
D.Kuang, C.Ronco. Yearbook of intensive care and emergency medicine 2007

26. YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN THUỐC
• Trọng lượng phân tử: vancomycin (1440 Da),
Teicoplanin (2000 Da) khó qua màng bằng chất liệu
tự nhiên.
• Gắn kết protein: tỉ lệ gắn kết cao  tỉ lệ lọc thấp (S
= 1 – PPB).
• Thể tích phân bố: Vd cao (> 0,8L/kg)  nồng độ
trong máu thấp  mức độ lọc thấp. Tùy thuộc tỉ lệ
thải qua thận (ciprofloxacin, levofloxacin)
Blood Purif 2010;30:195 – 212
D.Kuang, C.Ronco. Yearbook of intensive care and emergency medicine 2007

27. NỘI DUNG
I. Những yếu tố ảnh hưởng đến dược lực của kháng
sinh trong ICU
II. Nguyên tắc chỉnh liều kháng sinh trong CRRT
III. Một số kháng sinh thường dùng trong ICU trên
bệnh nhân CRRT

28. NGUYÊN TẮC CƠ BẢN
• Nguyên tắc 1:
– Liều tải phụ thuộc thể tích phân bố của thuốc
– Liều duy trì phụ thuộc độ thanh thải tổng cộng của
thuốc
• Nguyên tắc 2:
– FrEC > 25%-30% thì cần chỉnh liều thuốc khi lọc máu
FrEC: tỉ lệ thanh thải ngoài cơ thể
ClEC: độ thanh thải ngoài cơ thể
ClNR: độ thanh thải không do thận
ClR: độ thanh thải tại thận
Curr Opin Crit Care 13: 645-651

29. NGUYÊN TẮC CƠ BẢN
• FrEC = ClEC/ (ClEC + ClNR + ClR)
– ClEC thấp (PPB cao, Q thấp)
– ClNR cao (chuyển hóa qua gan)
– Chức năng thận tồn lưu
Levofloxacin: PPB 25-40%, thải qua gan 20%, ClEC 12
ml/p, Qf 40 ml/p  FrEC = 40%
Moxifloxacin: PPB 54%, thải qua gan 80%, ClEC 18
ml/p, Qf 40 ml/p  FrEC = 11%
Curr Opin Crit Care 13: 645-651
 FrEC

30. CÔNG THỨC CHỈNH LIỀU
• Bệnh nhân vô niệu: D = DN x ClANUR/ClN
• Bệnh nhân CRRT: D = DN x (ClANUR + ClCRRT)/ClN
– Độ thanh thải qua CRRT: ClCRRT = QE x CE/CP
– Hệ số lọc: S = CE/CP = 1 - PPB

31. CÔNG THỨC CHỈNH LIỀU
Blood Purif 2010;30:195 - 212

32. KHUYẾN CÁO CHỈNH LIỀU THUỐC (1)
1. ESRD dosing recommendations should be used only
as an initial guide for the initiation of therapy in an AKI
patient receiving CRRT when no other information is
available
2. The existing maintenance dosing recommendations for
ESRD patients receiving HD often result in the
achievement of subtherapeutic concentrations and
treatment failures for patients with severe AKI
requiring RRT
Kidney international (2011) 80, 1122-1137

33. 3. The most effective dosing optimization strategy
is to use therapeutic drug monitoring for drugs
like aminoglycosides and vancomycin to achieve
the desired therapeutic goals. However, very few
drugs have clinically useful (quick turnaround time,
FDA/EMA approved) assays available
KHUYẾN CÁO CHỈNH LIỀU THUỐC (2)
Kidney international (2011) 80, 1122-1137

34. 4. When CRRT or EDD clearance data are available, the
current literature recommendations should be the
logical starting dose for therapy. Different treatment
intensities for CRRT or EDD result in marked
variability in drug removal and thus this literature
may not be generalizable across the multiple CRRT
and EDD prescriptions that are used in practice
KHUYẾN CÁO CHỈNH LIỀU THUỐC (3)
Kidney international (2011) 80, 1122-1137

35. 5. Another alternative is to calculate the 'total creatinine
clearance' (CLcr) based on the addition of the
patient's residual renal clearance and expected
extracorporeal clearance. This value can then be
used to estimate a maintenance dosing regimen based
on medication dosing guidelines specified for that
resultant total CLcr range. Using this method, most
drugs will fall in the CLcr 25–50 ml/min range
KHUYẾN CÁO CHỈNH LIỀU THUỐC (4)
Kidney international (2011) 80, 1122-1137

36. 6. A fourth method starts with the dose and dosing
interval for a patient with a GFR <10 ml/min
(anuric dose), and makes dosage adaptations
based on the drug fraction expected to be removed
by extracorporeal therapy (FrEC)
– Maintenance dose=anuric dose/[1−FrEC]
– Dosing interval=anuric dosing interval × [1−FrEC]
KHUYẾN CÁO CHỈNH LIỀU THUỐC (5)
Kidney international (2011) 80, 1122-1137

37. 7. A fifth method starts with a normal dose (Dn) and
reduces dose based on normal clearance (Clnorm),
non-renal clearance (Clnonrenal), effluent rate (Qeff),
and sieving coefficient (SC)
– Dose =Dosen × [Clnonrenal+(Qeff × SC)]/Clnorm
KHUYẾN CÁO CHỈNH LIỀU THUỐC (6)
Kidney international (2011) 80, 1122-1137

38. TIẾP CẬN CHỈNH LIỀU THUỐC (1)
• CID 2005;41:1159 - 66
• Blood Purif 2010;30:195 - 212
1. Dựa vào dữ
liệu có sẵn
• ClCR = ClEC + endogenous ClCR
• ClEC = Qf hoặc Qd
2. Dựa vào thanh
thải creatinin
• DCVVH = Dn x [ClNR + (Qf X Sc)]/ClN
3. Dựa vào công
thức ước đoán
• Liều duy trì＝anuric dose /(1-FrEC)
• Khoảng liều ＝anuric dosing interval /
(1-FrEC)
4. Tính liều duy
trì và khoảng liều
• D = C đích x Cl x timing
• D = (C đích – C thực) x Cl x timing
5. Theo dõi nồng
độ thuốc điều trị

39. TIẾP CẬN CHỈNH LIỀU THUỐC (2)
CID 2005;41:1159 - 66

40. TIẾP CẬN CHỈNH LIỀU THUỐC (3)
Blood Purif 2010;30:195 - 212

41. TIẾP CẬN CHỈNH LIỀU THUỐC (4)
Blood Purif 2010;30:195 - 212

42. TIẾP CẬN CHỈNH LIỀU THUỐC (5)
• Tính liều kháng sinh Amikacin điều trị nhiễm khuẩn
huyết bệnh viện theo kinh nghiệm cho bệnh nhân 70
kg, có chức năng thận tồn lưu 15ml/ph, đang lọc
máu CVVHDF, màng lọc AN 69, tốc độ dịch thải
35ml/kg/giờ.
 Vd 33L, QE 35x70 ml/h, Sd 0,62, non CRRT
clearance 23ml/p
Blood Purif 2010;30:195 - 212

43. TIẾP CẬN CHỈNH LIỀU THUỐC
• Tính liều meropenem điều trị nhiễm khuẩn huyết
bệnh viện theo kinh nghiệm cho bệnh nhân 70kg, có
chức năng thận tồn lưu 20ml/ph, đang lọc máu
CVVH, màng lọc AN69 0,9m2, tốc độ siêu lọc (Qf) 35
ml/kg/giờ.
 Vd 28L, MIC 4, QE 35x70 ml/h, Sc 0,95, non CRRT
clearance 60ml/p
Blood Purif 2010;30:195 - 212

44. NỘI DUNG
I. Những yếu tố ảnh hưởng đến dược lực của kháng
sinh trong ICU
II. Nguyên tắc chỉnh liều kháng sinh trong CRRT
III. Một số kháng sinh thường dùng trong ICU trên
bệnh nhân CRRT

45. Carbapenems
• Imipenem-cilastatin
– Imipenem chuyển hóa tại bờ bàn chải thận do men
dehydropetidase 1, bị ức chế bởi cilastatin
– Liều 250mg/6h (Q=1,5L/h)  Cđáy # 2 mg/l
– Liều 500mg/6h (Q=1,5L/h)  Cđáy # 4 mg/l
– Cilastatin tích tụ nhiều hơn imipenem khi suy gan thận
• Meropenem
– TLPT thấp, Vd thấp, PPB thấp  dễ lọc
– Liều 1g/12h (Q=1,6L/h)  Cđáy = 4 mg/l
– Liều 0,5g/12h (Q=1,6L/h) diệt được VK còn nhạy KS
CID 2005;41:1159 – 66
JICS 2008, vol 9, 2: 160 - 165

46. Meropenem

47. Piperacilin-tazobactam
• TLPT 539 Da, PBB 16%, Vd 0,3L/kg, thải 70% qua
thận
• Liều 4,5g/12h (Q=0,8L/h) # liều 4,5g/8h (Q=1,6L/h)
• Tazobactam thải kém hơn Piperacilin
• Tazobactam:Piperacilin tăng gấp đôi sau 3 liều
• Dùng piperacilin sau mỗi 3 liều kết hợp
CID 2005;41:1159 – 66
JICS 2008, vol 9, 2: 160 - 165

48. Aminoglycosides
• Kháng sinh phụ thuộc nồng độ, tác dụng hậu KS
 chiến lược liều cao 1 lần trong ngày, Cmax/MIC
• TLPT, Vd, PPB thấp  thải qua CRRT cao
• Nồng độ đáy (trũng) cao  độc thận, độc tai
• Nồng độ đáy mục tiêu: ≤ 1 mg/L
• Mục tiêu nồng độ đỉnh càng cao  khoảng liều
càng dài
• Qf ≥ 1L/h độ thanh thải tổng cộng # bình thường
CID 2005;41:1159 – 66
JICS 2008, vol 9, 2: 160 - 165

49. Fluoroquinolone
• Ciprofloxacin và Levofloxacin, AUC/MIC
• TLPT 370 Da, Vd 1,2 – 1,8L/kg, PPB 25 – 50%, thải
qua thận 50 – 70%
• Q = 500 – 1500 ml/h
– Ciprofloxacin: 400mg/ngày
– Levofloxacin: 500mg liều tải, duy trì 250mg/ngày
– Ngoại trừ Pseudomonas aeruginosa
• Moxifloxacin: không chỉnh liều
CID 2005;41:1159 – 66
JICS 2008, vol 9, 2: 160 - 165

50. Vancomycin
• TLPT 1440 Da, T1/2 kéo dài khi suy thận
• Liều tải 15-20 mg/kg
• Liều duy trì 1 – 1,5g/ngày (CRRT)
• Nồng độ đáy mục tiêu:
– 5 – 10 mg/L: nhiễm khuẩn da, mô mềm
– 10 – 15 mg/L: viêm tủy xương, nội tâm mạc,
màng não
– 15 – 20 mg/L: viêm phổi
CID 2005;41:1159 – 66
JICS 2008, vol 9, 2: 160 - 165

51. Linezolide
• Vd 40 – 50 L, PPB 30%
• 50% chuyển hóa tại gan, 30% thải qua thận dạng tự
do
• Liều 600mg/12 giờ  Cđáy >4mg/L
• MIC (Staphylococus) 4 mg/L, MIC (Enterococus,
Streptococus) 2 mg/L.
• Không cần chỉnh liều trong CRRT
• Lưu ý tác dụng phụ gây suy tủy.
CID 2005;41:1159 – 66
JICS 2008, vol 9, 2: 160 - 165

52. Colistin
• TLPT 1750 Da, tích điện dương, gắn kết vào màng
lipid của tế bào
• Liều CRRT: 1,5mg/kg/48 giờ
CID 2005;41:1159 – 66
JICS 2008, vol 9, 2: 160 - 165

53. TAKE HOME MESSAGE
• Những khuyến cáo hiện tại về chỉnh liều KS dựa
trên BN ESKD, và ngoài ICU.
• Tình trạng bệnh nặng gây xáo trộn PK/PD của KS
• Phương pháp thay thế thận (Q) làm thay đổi
clearance của KS (inter và intrapatient)
• Nền tảng chỉnh liều KS: nguyên tắc cơ bản