Patogenesi e clinica dell'ipofosfatasia: imaging e fratture

1. Ipofosfatasia:
presentazione clinica
nell’età adulta
Ambulatorio di Endocrinologia Oncologica
IRCCS Ospedale San Raffaele, Milano
UO di Medicina Generale ad Indirizzo Endocrino-Metabolico
Dipartimento di Medicina Interna e Specialistica
Resp. Prof. Emanuele Bosi
Ambulatorio di Patologia Osteo-Metabolica
IRCCS Istituto Ortopedico Galeazzi, Milano
U.O. Reumatologia
Resp. Dott. Matteo Longhi
Dott Gregorio Guabello
Milano, 20 Gennaio 2018

2. OP primitive: classificazione
GENETICHE
Osteogenesi imperfetta
Ipofosfatasia (osteomalacia su base genetica)
Sd osteoporosi/pseudoglioma
IDIOPATICHE
Osteoporosi giovanile idiopatica

3. Ipofosfatasia:
definizione
Difetto di mineralizzazione delle ossa e/o dei denti
per un errore congenito del metabolismo → deficit ALP
sierica e ossea
Calcemia N/elevata, fosforo N/elevato
(il calcio e il fosforo non utilizzati per la minera-
lizzazione della matrice non sono più stoccati nell’
osso)
Difetti scheletrici con spettro clinico variabile

4. Maschi e femmine in tutte le età
Presente in tutto il mondo
Maggiore frequenza in alcune zone del Canada
Reale prevalenza e incidenza non note
Ipofosfatasia:
epidemiologia

5. Malattia autosomica recessiva/dominante
Note 280 mutazioni
10% casi da mutazione non nota
Ipofosfatasia:
trasmissione genetica

6. Ipofosfatasia:
patogenesi
Ridotta attività enzimatica della ALP
non tessuto specifica (ossea/renale/epatica)
ALP tessuto specifica (intestinale/placentare)
non è deficitaria

7. Ipofosfatasia:
ruolo fisiologico della ALP
ALP è un enzima adeso sulla superficie extracellulare della membrana
plasmatica degli OB: idrolizza il pirofosfato inorganico PPI, costituito
da 2 molecole di fosfato inorganico, rendendo disponibile il fosfato in-
organico che può quindi legarsi al calcio permettendo la deposizione di
cristalli di idrossi-apatite (PO4 + Ca++)
(Rockman-Greenberg C, Pediatr Endocrinol Rev 2013)

8. Ipofosfatasia:
ruolo fisiologico della ALP
ALP idrolizza il PLP in piridossale che passa la BEE ed entra nella
cellula nervosa ove viene riconvertito in PLP che è coenzima della
glutammato-decarbossilasi, enzima necessario per la sintesi del
GABA; ne consegue un deficit di GABA nel SNC con comparsa di
epilessia
(Rockman-Greenberg C, Pediatr Endocrinol Rev 2013)

9. Ipofosfatasia:
accumulo dei substrati
Difetto della ALP non tessuto-specifica
Accumulo endogeno dei 3 composti del fosfato
(substrati della ALP)
Pirofosfato inorganico PPI
(potente inibitore della mineralizzazione
della matrice osteoide)
Piridossal-5’-fosfato (vitamina B6) PLP
Fosfoetanolamina PEA

10. Colpisce scheletro e dentizione
(difetto di mineralizzazione)
Altamente variabile
(dalla morte in utero a meri problemi
della dentizione in età adulta)
Ipofosfatasia: clinica

11. Ipofosfatasia: 4 forme cliniche
(Rockman-Greenberg C, Pediatr Endocrinol Rev 2013)

12. Clinica ipofosfatasia:
aspetti ossei e odonto
Rachitismo/osteomalacia
Osteopenia/osteoporosi
Ritardo di consolidamento delle fratture
Perdita prematura della dentizione decidua
Estrazione prematura della dentizione adulta
Malattia del periodonto

13. Clinica ipofosfatasia: altri apparati
APPARATO MUSCOLARE
Astenia, miopatia, dolore cronico (DD con fibromialgia!!)
RENI
Nefrocalcinosi, litiasi renale, ipercalciuria (secondaria)
APPARATO RESPIRATORIO
Insufficienza respiratoria (età neonatale e pediatrica)
MANIFESTAZIONI REUMATICHE
Pseudo-gotta (deposito di pirofosfato diidrato)
Periartrite calcifica/ossificazione dei legamenti
(deposito peri-articolare di calcio fosfato)
Condro-calcinosi
SNC
Convulsioni, ritardo dello sviluppo motorio

14. Ipofosfatasia: clinica
(Rockman-Greenberg C, Pediatr Endocrinol Rev 2013)

15. Ipofosfatasia:
aspetti clinici/istomorfometrici
nell’età adulta
Istomorfometria
di 8 pazienti (6 donne,
2 maschi, età 24-66 anni),
affetti da ipofosfatasia
(biopsia cresta iliaca non
de-calcificata)

16. Maschio di 32 anni:
imaging
RX RMN
Pseudo-frattura del collo del femore sx

17. C. Pseudo-frattura della
fibula distale dx
D. Incurvamento del femore
sx
Maschio di 32 anni:
imaging

18. Maschio di 32 anni:
parametri DEXA e biochimici

19. Focus ecogeno corrispondente
a calcificazione del parenchima
Maschio di 32 anni:
ecografia renale

20. Ipofosfatasia:
aspetti istologici nell’età adulta
Maggiore quantità di matrice
osteoide (in rosso) non minera-
lizzata nei pazienti affetti ris-
petto ai sani (ridotto contenuto
di calcio)

21. Ipofosfatasia:
aspetti istologici nell’età adulta
Matrice osteoide (frecce rosse)
più spessa rispetto ai controlli
con un numero maggiore di OB
lungo la superficie
Controlli Ipofosfatasia

22. Ipofosfatasia:
aspetti istologici nell’età adulta
Le strutture lamellari osservate
nei controlli (frecce bianche)
sono difettose nei pazienti con
ipofosfatasia (alterazione della
microarchitettura trabecolare)
Controlli Ipofosfatasia

23. Ipofosfatasia:
aspetti clinici nell’età adulta
22 pazienti di età > 18 anni (età media 49 anni), 68% sesso femminile,
con bassi valori di ALP (in assenza di terapia con BS) + uno dei seguenti
criteri: aumento di PLP sierico o PEA urinaria, evidenza di osteomalacia,
storia familiare (non eseguita indagine genetica)

24. Caratteristiche cliniche e biochimiche

25. Imaging
A. Frattura da stress
del IV metatarso con
lento consolidamento
B. Pseudofrattura della
diafisi femorale

26. Caratteristiche cliniche e
biochimiche nei pazienti
sintomatici vs asintomatici
Pazienti sintomatici hanno
maggiore frequenza di frat-
ture e condrocalcinosi
valori più bassi di ALP e PLP
e più elevati di PEA

27. Caratteristiche cliniche nei pazienti
fratturati vs non fratturati
I pazienti fratturati hanno più frequentemente: sintomi alla presenta-
zione, storia di rachitismo infantile, anomalie dentali, valore più basso
di ALP e PLP e più elavato di PEA

28. Caso clinico
Paziente maschio di 48 anni inviato all’Ambulatorio
di Endocrinologia per FU dopo chirurgia surrenalica
(asportazione di voluminosa massa surrenalica dx
non secernente, EI CA surrenalico ad incerto poten-
ziale di malignità)
Paziente libero da malattia (PET TC TB negativa)

29. Caso clinico
Agli esami ematochimici richiesti per il FU oncologico
ALP 29 U/L vn 43-128

30. Anamnesi
Anamnesi negativa per artro-mialgie, fratture,
malattie renali
Anamnesi negativa per storia di rachitismo infantile
e convulsioni in età pediatrica
Anamnesi familiare negativa per fratture
MA POSITIVA PER STORIA ODONTOIATRICA
(perdita prematura della dentizione decidua, estra-
zione prematura della dentizione adulta, carie ricor-
renti, malattia del periodonto)

31. ALP e precursori
ALP 32 U/L vn 43-128
ALP ossea 7 ug/L vn 5,7-32,9
PLP 65,1 ng/ml vn 4,3-17,9
PEA urinaria 6,6 mmol/mol cnn vn<3

32. Metabolismo fosfo-calcico
PTH 46 pg/ml
Calcio corretto 9,1 mg/dl
Fosforo 3,1 mg/dl
25OHD3 20 ng/ml
CTX sierico 0,226 ng/ml
Calciuria 24 ore 136 mg/24 ore

33. DEXA
lombare

34. DEXA
femorale

35. Indagine genetica
Conclusione: ODONTO-IPOFOSFATASIA?

36. Indagine genetica

37. gregorio.guabello@gmail.com
guabello.gregorio@hsr.it