Introduction
History
Types of immunity
Tissues of immunity
Cells of immunity
Basic aspects of immunology
Major histocompatibility complex
Cytokines
Disorders of immune system
Immune responses in periodontal pathogenesis
Periodontal vaccine
Host modulation
Conclusion
References
Antibodies are specialized, Y-shaped proteins that bind like a lock-and-key to the body's foreign invaders — whether they are viruses, bacteria, fungi or parasites. They are the "search" battalion of the immune system's search-and-destroy system, tasked with finding an enemy and marking it for destruction.
Through this presentation you will be able to learn detailed information about hypersensitivity reactions, its type and clinical manifestation of all types of hypersensitivity reactions and related diseases.
Introduction
History
Types of immunity
Tissues of immunity
Cells of immunity
Basic aspects of immunology
Major histocompatibility complex
Cytokines
Disorders of immune system
Immune responses in periodontal pathogenesis
Periodontal vaccine
Host modulation
Conclusion
References
Antibodies are specialized, Y-shaped proteins that bind like a lock-and-key to the body's foreign invaders — whether they are viruses, bacteria, fungi or parasites. They are the "search" battalion of the immune system's search-and-destroy system, tasked with finding an enemy and marking it for destruction.
Through this presentation you will be able to learn detailed information about hypersensitivity reactions, its type and clinical manifestation of all types of hypersensitivity reactions and related diseases.
2. • Az immunológiai reakciók súlyos szövetkárosodással
(nekrózis) járó kóros túlműködése .
• A háttérben egymástól lényegesen eltérő
mechanizmusok állnak.
• Gell és Coombs négy hyperszenzitivitás típus
elkülönítését javasolta (1963). Újabban szokás
immunglobulin- és citokin mediálta formákról beszélni.
Hyperszenzitivitás
3. Hyperszenzitív reakciók
Immunglobulin közvetítette hyperszenzitivitás
Type I. azonnali forma (allergiák)
Type II. cytotoxikus forma (szérum betegség)
Type III. immunkomplex betegség
Sejt (cytokin) közvetítette hyperszenzitivitás
Type IV. Delayed Type Hypersensitivity
12. Pharmacologic Mediators of Immediate Hypersensitivity
Preformed mediators in granules
histamine
bronchoconstriction, mucus secretion, vasodilatation, vascular
permeability
tryptase proteolysis
kininogenase kinins and vasodilatation, vascular permeability, edema
ECF-A
(tetrapeptides)
attract eosinophil and neutrophils
Newly formed mediators
leukotriene B4 basophil attractant
leukotriene C4, D4 same as histamine but 1000x more potent
prostaglandins D2 edema and pain
PAF platelet aggregation and heparin release: microthrombi
13.
14. Az allergiás reakciók klinikai
megjelenési formái
• Akut allergia – anafilaxia
• Légúti és táplálkozási allergének okozta szubakut és
krónikus allergia
• A krónikus allergia következtében kialakult
másodlagos szervkárosodások
29. Makrofág aktiváció fázisai
Nyugvó Aktivált Hyperaktivált
--------------------->IFNgamma---------------------->LPS, Immuncomplex
double stranded RNA
Phagocytosis Antigen presentation
Tumor cell and
parasite killing
Chemotaxis Tumor cell binding
Proliferation decreased prolif. No proliferation.
No cytotoxicity No APC
MHC II -, MHC II+, O2 high MHCII -, O2high
O2 low TNF,cytotoxic
Protease
secretion
30. A DTH fázisai I.
• Szenzitizálódás: 1-2 hét az antigénnel történt elő találkozás után. Antigén
bemutató sejtek (Langerhans sejtek, érfali endothél sejtek, vagy
makrofágok) által termelt IL-12 indukált Th sejtek.
• Aktiváció: Th1 aktiváció, proliferáció, esetleg CD8+ CTL aktiváció.
• Effektor fázis: a második antigén behatás Th sejt aktiválást vált ki, ami
cytokin termelést indít el (24h), makrofágok és nem-specifikus gyulladásos
sejtek toborzását és aktiválását indítja el (a csúcs 48-72 óra között van).
Csak 5%-a az infiltráló sejteknek T sejt, a 95% nem-specifikus sejt.
31. A késői típusú hyperszenzitív reakció
(DTH) fázisai
I. Szenzitizáció:
35. • Granulomatózus reakció: ha a kórokozót men sikerül
elpusztítani, akkor az túlél a sejten belül, antigénjei
megjelennek a sejt cytoplazmájában: CD8+ CTL
aktiváció, majd elhúzódó DTH válasz alakul ki,
folyamatos makrofág aktivációval, következményes
epiteloid és óriás sejt formákkal, következményes
szövetkárosodással és nekrózissal, majd fibrózissal.
A DTH fázisai III.
42. TOLERANCIA & AUTOIMMUNITÁS
• Toleranciáról beszélünk, ha egy antigénnel szemben az
immunrendszer ugyan képes támadó választ elindítani, de ez
nem jön létre.
• Mind a támadó típusú, mind a toleráló immunválasz
azonos sejtes és molekuláris mechanizmusokat használ
fel, a különbség csak az effektor fázisban van.
• A tolerancia és a támadó típusú immunválasz egyensúlya
nagyon precíz szabályozást igényel, mert mind a az elégtelen
immunválasz (fertőzések, daganatok), mind a saját
struktúrákat megtámadó (autoimmun megbetegedések)
katasztrofális következményekkel járnak.
44. Immuntolerancia több okból is kialakulhat
• Nincs közvetlen kontaktus az antigénnel
• Aza embionális áletben, v. közvetlenül a születés utáni találkozás az
antigénnel
• Az antigen extrém magas, v. alacsony koncentrációja esetén
• Besugárzás, kemoterápiás kezelés, v. más, az immunrendszert
kérosító behatások
• Veleszületett immunhiányos állapotok
• Szerzett immunhiányos állapotok (pl. HIV/AIDS)
46. Passzív tolerancia
Válaszképtelenség: nincs MHC felismerés v. gátolt a
limfoid sejtek differenciálódása
• Antigén által kiváltott tolerancia
• A szervezet által kiváltott tolerancia
47. Antigén által kiváltott passzív
tolerancia
• Kémiai természet
• Az antigén dózisa
- kis dózis tolerancia (T sejt mediálta, hosszú
távú)
- nagy dózis tolerancia (B sejt mediálta, rövid
távú)
• Az antigén bejutásának helye
48. A szervezet által kiváltott tolerancia
• Szekvesztrált antigének:
- nincs MHC feilsmerés
- nincs antigén prezentáció
- nincs szisztémás immunválasz
• Veleszületett v. szerzett immundeficiencia
• Klonális anergia
49. T sejtes tolerancia
– Centrális tolerancia: szelekció a thymusban
– Perifériás tolerancia
• A saját antigénekkel történő találkozás
elmaradása
• Az antigén által kiváltott apoptózis
• A kostimuláció hiánya
• Blokkoló típusú adhéziós molekulák
• A regulátor T sejtek hatása
53. Immunologiai „Yin-Yang”
Az IL-12 és a TGFbeta1 citokinek dominanciája alapvetően befolyásolja a SALT és a MALT
immunreaktivitásának irányát. Ugyanazon antigénre a SALT-ban celluláris (Th1) immunválasz és
IgG termelés, a MALT-ban humorális (Th2 által indukált) immunválasz és IgA termelés alakul ki.
54. Aktív tolerancia
Anti-idiotípus hálózat
• Anti-idiotípus ellenanyagok termelése T és B sejt receptorok, ill.
immunglobulinok ellen
• Antigén-specifikus gátlás és aktív memória indukció
Természetes immunrendszer (“Immunológiai
homunculus”)
• alacsony affinitású IgM természetes autoreaktív ellenanyagok
termelése (a CD5+ B sejtek által)
• γ/δ T sejtek hálózata
55. Anti-idiotípus hálózat (N. K. Jerne)
idiotípus
paratop
anti-idiotípus 2
(idiotop-specifikus)
anti-idiotípus 1
(paratop-specifikus)
anti-anti-idiotípus 1 anti-anti-idiotípus 2 anti-anti-idiotípus 1 anti-anti-idiotípus 2
idiotopantigén
• T és B sejt
szupresszió
• Aktív memória
• Biológiai mimikri
(inzulin – anti-
inzulin – anti-anti-
inzulin = inzulin)
56. Természetes (auto)antitestek
Többnyire IgM izotípusú ellenanyagok, amelyek
különböző,nagyfokban konzervált saját antigénekkel
reagálnak, egészséges egyénekben is kimutathatók. Az
antigénnel történő előzetes találkozás nélkül is jelen vannak
(pl. embrióban, baktérium-menetes kísérleti állatokban). A
természetes ellenanyagok jellegzetesen ”multireaktívak”és
nem mennek resztül affinitás érésen. A természetes
ellenanyagok számos biológiai funkcióban vesznek részt,
szabályozzák az immunválaszt, részt vesznek az
immuntolerancia kialakításában, a kórokozók elleni védekezés
korai szakaszában, de módosíthatják különböző biomolekulák
hatását is.
57. A természtes autoantitestek által felismert
néhány konzervatív saját antigén
Hőshock
fehérjék
hsp65, hsp70, hsp90, ubiquitin
Enzimek aldolase, citockrom c, SOD,
NAPDH, citrate synthase,
topoisomarase I.
Sejtmembrán
komponensek
2-microglobulin, spectrin,
acetylcholin receptor
Citoplazma
komponensek
actin, myosin, tubulin, myoglobin,
myelin basic protein
Sejtmag
komponensek
DNS, histones
Plazma fehérjék albumin, IgG, transferrin
Citokinek,
hormonok
IL-1, TNF, IFN, insulin,
thyreoglobin
58.
59. AUTOIMMUNITÁS
• Fiziológiás autoimmunitás: a normál
immunreguláció része
• Patológiás autoimmunitás: a saját
struktúrákat támadó immunválasz által
kiváltott betegséeg, melyekre a
folyamatos szövet/szerv károsodás a
jellemző
61. • Gyulladás és szövetelhalás
- Sejtes komponensek:
(T sejtek CD8 és Th1, NK, Mf, DC, Ne, Eo, Ba, Mc)
- Humorális komponensek:
(Ig+complement, ADCC, cytokinek, kemokinek,
szöveti hormonok és mediátorok)
Az autoimmunitás
patomechanizmusa
62. Az autoimmunitás multifaktoriális
mechanizmusa
A bio-regulácó – külső és belső okok által
kiváltott - általános katasztrófája
- Autoimmun “steady state”
(dinamikus egyensúly a saját struktúrák
toleranciája és az autoimmunitás között)
- A fertőzések szerepe (molekuláris
mimikri v. a természetes (auto)antitest hálózat
elégtelensége)
66. Az autoimmun betegségek
kórokai
• Antigén által kiváltott autoimmunitás
• Az immunredszer szabályozási hibája
(hibás limfocita szelekció és
differenciálódfás)
• A genetikai háttér szerepe
67. Antigén indukálta autoimmunitás
- Szekvesztrált antigének felszabadulása
- Saját antigének strukturális módosulása
- A szöveti APC-ek által kiváltott fokozott
kostimuláció (pl. paraneoplasticus syndróma)
68.
69. • A limfociták hibás szelekciója
• Az anergiás autoreaktív klónok poliklonális
aktivációja
• A saját struktúrákkal keresztreagáló külső
antigének által kiváltott stimuláció (molekuláris
mimikri)
A saját struktúrák
toleranciájának meghibásodása
78. Grave-kór
Jellegzetes klinikai tünet a kidülledt
szem, a pajzsmirigy egyenletes
megnagyobbodása, fogyás,
érzékenység a hőmérséklet
változásokra, alvászavar,
ingerlékenység
Normál pajzsmirigy
Megnagyobbodott
pajzsmirigy
79. A Grave kór hátterében a
thyroidea-stimulláló hormon
(TSH) receptor ellen termelődött
autoantitestek állnak. Ezek a
pajzsmirigy hormonok (tiroxin,
trijódtrionin) fokozott termelését
indítják el, ami visszahatva az
agyalapi mirigyre leállítja a TSH
termelést. A pajzsmirigy
hormonok túlzott termelése
számos metabolikus
funkciózavart indít el.
Grave-kór
80. Acetylcholin receptor elleni autoantitestek blokkolják a ideg-izom ingerület átvitelt. Az
autoantitestek komplement aktivációt váltanak ki és így károsítják a receptorokat,
progrediáló izomgyengeséget és bénulásokat okozva.
Myasthenia gravis
83. Systemic Lupus Erythematosus (SLE) jellegzetességei a lázas állapotok, fogyás, ízületi
gyulladás, bőrpír, mellhártyagyulladás, vese-érintettség. A betegek szérumában különböző
szöveti antigénekkel reagáló autoantitestek mutathatók ki (pl. a DNS, hisztonok, VVTk,
trombociták, fehérvérsejtek, és véralvadási faktorok ellen). Az SLE típusosan 20 és 40 év
közti nőkön fordul elő, a nő:férfi arány 10:1. A szövődményeket a kis erek falába történő
immunkomplex lerakódás okozza, ami a komplement aktiváció révén érfal-gyulladást
(vasculitis) indít el (a vesében glomerulonephritist).
Jellegzetes „pillangószárny"
bőrpír egy fiatal SLE-s lány
arcán
86. Paul Kee rajza saját kezéről
Szisztémás sclerosis
(Scleroderma)
87. Diffuse cutan SSc (dcSSc): diffúz bőr és belső szervi érintettség, rossz prognózis
Limited cutan SSc (lcSSc): csak bőr érintettség az arcon és a végtagok disztális részén,
belszervi érintettség nélkül, jó prognózis
Autoantitestek a DNS topoizomeráz I (Topo I or Scl-70) ellen motathatók ki a betegek
szérumában.
88. Periarteritis nodosa
A középnagy artériák küli zsírszövetben bíborvörös foltok.
Az erek körül és az érfalban szövettanilag gyulladás
mutatható ki (arteritis és periarteritis).
96. Az érintett ízületek tokjában gyulladásos reakció alakul ki, az ízületi üregben
folyadék halmozódik fel, majd heges kötőszövet, ún. pannus tölti ki az ízületi
üreget, ami az ízület mozgásának maradandó korlátozásával jár. A
folyamattal egy időben az ízületet alkotó csontok és azok porcfelszinei is
károsodnak. A gyulladásos reakció az izületek mellett a tüdőt, a szívet borító
savós hártyát, a mellhártyát, a szemet és a bőrt is károsítja.
105. Tumor Specifikus Antigén
TSA – A daganatos transzformáció (spontán, kémiai, v.
sugárhatásra létrejött mutáció, ill. vírus integrálódás)
következtében létrejött, az adott egyén daganatára, az
adott időpontban jellegzetes fehérje/peptid antigén.
Minden daganat a rá individuálisan jellemző TSA-t
expresszálja, amit az immunrendszer – az egyén MHC
haplotípusa által meghatározott mértékben – képes
felismerni.
NINCS általános, minden daganatra jellemző TSA!
106. Tumor Asszociált Antigén
Mind a normál, mind a daganatos sejtek által
termelt, biológiailag aktív molekulák (pl.
hormonok, növekedési és differenciálódási
faktorok).
A TAA-ek termelődése önmagában nem
kizárólagosan jelent daganatos folyamatot,
de expressziós mintázatuk bizonyos daganat
típusokban jellegzetes lehet. Ilyenkor „tumor
marker”-ként szolgálhatnak a gyakorlatban.
107.
108. Gyakoribb tumor markerek
Tumormarker Rövidítés Onkológiai alkalmazás
Alfa-foetoprotein AFP máj- és csírasejtes tumorok
Cancer antigén 125 CA 125 petefészek tumorok
Cancer antigén 15,3 CA 15,3 emlőrák
Cancer antigén 72,4 CA 72,4 gyomorrák
Cancer antigén 19,9 CA 19,9 hasnyálmirigy
Carcinoembrionális antigén CEA emésztőszervi rákok
Neuronspecifikus enoláz NSE kissejtes tüdőrák
Prosztataspecifikus antigén PSA prosztatarák
Squamous cell carcinoma antigén SCC laphámsejtes rákok
Szöveti polipeptid antigén TPA hólyag- és tüdőrák
Szöveti polipeptid-specifikus
antigén
TPS áttétes emlőrák
109.
110. Daganatsejtek elleni immunválasz
• A veleszületett és a természetes immunválasz
komponensei (iNKT, MAIT, iγδT sejtek)
• T sejt közvetített (CD8+, CD4+Th1, γδT sejtek, NK,
NK T sejtek)
• Makrofág közvetített
• immunglobulin közvetített (ADCC)
• citotoxikus cytokinek hálózata
114. Tumor-asszociált cytokinek képesek a daganat elleni
immunválasz gátlására: az IL10, TGFß, és a VEGF gátolják a
dendritikus sejtek érését és antigén bemutatásukat, valamint
aktiválják a regulátor T sejteket.
121. Immunmoduláció fagyöngy lektinnel
Viscum Album Agglutinin-I (VAA-
I) két láncból áll:
• „A lánc” (29 kD) erős riboszóma inaktivátor
N-glikozidáz aktivitással.
• Cukor kötő „B cahian” (34 kD) felelős az
imunomodulációért.
122. Onkolitikus vírusok
• Az onkolitikus vírusokra jellemző, hogy előszeretettel
fertőzik meg és pusztítják el a daganatsejteket, részben
direkt citototxicitással, részben az antigénjeik bemutatásra
kerülnek a sejtfelszínen MHC-I által és így indítanak el CD8+
citotoxikus T sejt aktiválást.
• A jelenleg humán terápiás célra alkalmazott onkolitikus
vírusok génsebészeti úton előállított, daganat
szelektivitásra klónozott mesterséges vírusok. Csak néhány
természetes vírust (pl. Seneca Valley vírus) használnak
terápiás célokra.
