Đã chia sẻ đến cho các bạn một bài mẫu Hydroxyurea trong điều trị bệnh hồng cầu hình liềm hoàn toàn miễn phí. Nếu các bạn muốn tải bài mẫu này vui lòng nhắn tin qua zalo : 0934.573.149 để được hỗ trợ tải nhé.

1. 1
HYDROXYUREA TRONG ĐIỀU TRỊ
BỆNH HỒNG CẦU HÌNH LIỀM
Tham khảo thêm tài liệu tại Luanvantot.com
Dịch Vụ Hỗ Trợ Viết Thuê Tiểu Luận,Báo Cáo
Khoá Luận, Luận Văn
Zalo Hỗ Trợ : 0934.573.149

2. 2
1. GIỚITHIỆU
Bệnh hồng cầu hình liềm là một trong những bệnh di truyền phổ biến
nhất trên thế giới. Nó ảnh hưởng hơn 300.000 trẻ sơ sinh mỗi năm trên toàn
cầu, và các dựbáo dịch tễ học cho thấy xu hướng ngày càng tăng của căn bệnh
này trong nhiều năm tới (có thể tăng lên 30% vào năm 2050) (1). Bệnh hồng
cầu hình liềm được gây ra do huyết sắc tố bị biến đổi, vai trò của protein này là
mang O2 đến các mô cơ quan. Ở những người bị mắc bệnh hồng cầu hình liềm,
các tế bào hồng cầu sẽcó hình dạng như chiếc lưỡi liềm (hay hình trăng khuyết)
và điều này khiến nó dễ dàng bị hủy hoại, dẫn đến bệnh thiếu máu do tan máu,
tắc mạch máu và cuối cùng là tổn thương các cơ quan. Những người mắc căn
bệnh này phải truyền máu thường xuyên, do đó họ có nguy cơ cao bị rối loạn
chức năng cơ quan và nhiễm trùng. Bệnh nhân thiếu máu do hồng cầu hình liềm
có rất nhiều biểu hiện lâm sàng khác nhau. Các biến chứng của bệnh hồng cầu
hình liềm rất đa dạng, từ các cơn đau có thể được điều trị tại nhà cho đến con
đau ngực cấp tính, các tiểu cầu bị giam hãm trong lá lách. Một số biến chứng
có thể đe dọa tính mạng. Nhồi máu vi mạch ở các cơ quan khác nhau có thể
dẫn đến rối loạn chức năng các cơ quan như tăng áp phổi, nhồi máu não, đột
quỵ (2).
2. SINH LÝ BÌNH THƯỜNG CỦA TẾ BÀO HỒNG CẦU
Chức năng chính của tế bào hồng cầu là vận chuyển O2 từ phổiđến khắp
các mô tế bào trong cơ thể, chủ yếu là cho phép quá trình hô hấp ở ti thể (2).
Trong tế bào hồng cầu, nhiệm vụ vận chuyển O2 được thực hiện thông qua
protein có tên gọi là huyết sắc tố. Protein này được tạo thành từ bốn chuỗi
peptide và chúng kết hợp với nhau thông qua một nhóm heme. Khi huyết sắc
tố gắn O2 lên nhóm heme này, ái lực của nó với oxy tăng lên do sựthay đổicấu
trúc của phân tử huyết sắc tố. Tuy nhiên, chức năng của huyết sắc tố không chỉ
có như vậy, CO2 từ các cơ quan được vận chuyển về phổi dưới dạng kết hợp
với huyết sắc tố (carbaminohaemoglobin) thông qua phản ứng với carbamoyl
anhydrase trong tế bào hồng cầu (2).
Sự kết hợp của bốn chuỗi peptide khác nhau sẽ tạo nên những loại huyết
sắc tố khác nhau. Loại protein huyết sắc tố bình thường ở người trưởng thành
là huyết sắc tố A (HbA) được tạo thành từ hai chuỗi peptide α-globin và hai
chuỗi peptide β-globin. Ngoài ra, một loại huyết sắc tố trưởng thành khác là
huyết sắc tố A2 (HbA2) tạo thành từ hai chuỗi α-globin và hai chuỗi δ-globin.
Gen HBA1 nằm trên nhiễm sắc thể số 16 mã hóa cho chuỗi α với 141 axit
amin. Trong khi đó, chuỗi β bao gồm 146 axit amin và được mã hóa bởi gen
HBB trên nhiễm sắc thể số 11 (3).

3. 3
Một loại huyết sắc tố quan trọng khác ở thai nhi có tên HbF_là loại vận
chuyển O2 chủ yếu từ người mẹ sang các mô cơ quan của thai nhi. HbF là sản
phẩm của sự kết hợp giữa hai chuỗi α-globin và hai chuỗi γ-globin (4). Các
nghiên cứu cho thấy sau 6 tháng, HbF bắt đầu xuất hiện ít dần trong máu của
trẻ sơ sinh, tuy nhiên cơ chế của quá trình này vẫn chưa được hiểu rõ. Huyết
sắc tố HbF đóng vai trò quan trọng trong điều trị bệnh hồng cầu hinh liềm.
3. SINH LÝ BỆNH HỌC
Bệnh hồng cầu hình liềm là bệnh do đột biến đồng hợp lặn ở nhiễm sắc
thể thường trên hai bản sao của gen HBB. Nếu một người chỉ mang một bản
sao bị đột biến và một bản sao bình thường của gen HBB thì được gọi là người
mang tế bào bệnh. Những người này không gặp phải các vấn đề nghiêm trọng
về sức khỏe nếu họ không phơi nhiễm ở những điều kiện khắc nghiệt như ở quá
cao so với mực nước biển hoặc bị mất nước (5). Tuy nhiên, một tác dụng tích
cực từ nhóm người mang kiểu hình này là họ có khả năng giảm mức độ nghiêm
trọng gây ra do bệnh sốt rét. Ở hầu hết các nơi trên thế giới đang hứng chịu
gánh nặng do bệnh sốtrét như Ấn Độ, Đông Nam Á, và châu Phi, những người
mang tế bào bệnh này thực sự có lợi thế về mặt tiến hóa. Hiện tượng này được
gọi là ưu thế dị hợp tử. Tuy nhiên, nó lại dẫn đến một hậu quả đáng tiếc là làm
tỷ lệ người mắc bệnh hồng cầu hình liềm tăng cao ở những nơi này (6).
Ở bệnh hồng cầu hình liềm, cấu trúc của chuỗi β-globin bị thay đổi do
đột biến điểm. Đây là loại đột biến sai nghĩa không bảo toàn xảy ra tại vị trí
axit amin thứ 6 của chuỗi β này. Nó là đột biến sai nghĩa vì sự thay thế
nucleotide T sang nucleotide A dẫn đến sự thay thế axit amin glutamic bằng
axit amin valine (7). Ngoài ra, nó được gọi là đột biến không bảo toàn vì axit
amin valine có tính kỵ nước, trong khi đó axit amin glutamic lại mang tính ưa
nước. Protein huyết sắc tố được tạo ra từ hai chuỗi α bình thường và hai chuỗi
β bị đột biến được gọi là huyết sắc tố hình liềm hay HbS. Nó vẫn có khả năng
mang O2 nhưng khi loại oxy đi rồi axit amin valine sẽ bị lộ ra ngoài bề mặt và
chúng sẽ kết hợp với nhau thông qua tương tác kỵ nước, dẫn đến nhiều HbS
liên kết với nhau tạo thành một chuỗi dài, hay còn gọi là phản ứng trùng hợp.
Một lượng lớn chuỗi HbS trong tế bào hồng cầu sẽ làm thương tổn và phá hủy
hồng cầu thành hình dạng trăng khuyết. Ngoài ra, nó còn làm giảm sự biến đổi
hình dáng linh động và cản trở khả năng lưu thông của các tế bào hồng cầu
trong các mạch máu hẹp. Quá trình của phản ứng trùng hợp còn dẫn đến sự
nhiễm axit và điều này làm giảm tính ái lực của huyết sắc tố đối với O2. Sự
trầm trọng của bệnh phụ thuộc vào mức độ trùng hợp hóa chuỗi HbS.
Các dấu hiệu và triệu chứng của bệnh hồng cầu hình liềm có thể được
hiểu thông qua ba cơ chế chính: tắc nghẽn mạch máu, thiếu máu do tan máu và
tăng xu hướng xâm nhiễm.

4. 4
Bề mặt bị biến dạng của các tế bào hồng cầu làm tăng tính bám dính của
chúng vào nội mạc mạch máu, tăng cường tắc mạch cấp tính (8,9). Tắc nghẽn
mạch máu thường xảy ra nhiều nhất ở xương, nhưng cũng có thể ở bất cứ đâu,
và điều này là hậu quả của việc các tế bào hình liềm cản trở lưu thông trong
mạch máu. Các rối loạn và các cơn đau xuất hiện sau đó do tắc nghẽn, thiếu
máu cục bộ dẫn đến hoại tử và rối loạn các chức năng cơ quan (10–12). Thuyên
tắc mỡ có thể xảy ra thứ phát sau thiếu máu ở tủy xương, làm trầm trọng thêm
vấn đề tắc mạch máu, đặc biệt là ở hệ hô hấp và thần kinh (13).
Nguyên nhân dẫn đến tắc nghẽn mạch máu không chỉ do phản ứng trùng hợp
HbS. Quá trình này còn có sự đóng góp của những tương tác trong mạch máu
kéo theo sự xuất hiện của những phân tử kết dính, chẳng hạn như integrin. Sự
gia tăng của các phân tử khác như cytokine, bạch cầu và tiểu cầu sẽ gây ra phản
ứng viêm. Việc này tạo ra đáp ứng viêm, sự kết dính các hồng cầu và bạch cầu
vào thành mạch cũng như tổn thương ở mô khiến bệnh nhân dễ bị tắc mạch
máu (14). Tắc nghẽn mạch gây gián đoạn dòngmáu, hình thành máu đông, đột
quỵ và nguy cơ thiếu máu cục bộ trầm trọng. Rối loạn chức năng nội mô xảy
ra do lượng NO giảm gây co mạch, cũng góp phần vào tình trạng tắc mạch nguy
hiểm này (15).
Thiếu máu do tan huyết cũng là một biểu hiện bệnh lý rõ rệt khác trong
bệnh hồng cầu hình liềm và cũng được thúc đẩy bởi quá trình trùng hợp hóa
các huyết sắc tố HbS. Các tế bào hồng cầu bất thường có tuổi thọ rất ngắn do
màng tế bào đã bị phá hủy và hiện tượng này gọi là sự tan máu. Thiếu máu dẫn
đến mệt mỏi, sỏiđường mật và cònliên quan đến sự tiến triển của các bệnh về
mạch máu. Khi bệnh nhân càng lớn tuổi, nguy cơ mắc các bệnh về mạch máu
tăng cao, chủ yếu do tăng huyết áp phổicũng như các biến đổităng sinh cơ trơn
và nội mạch mạch máu (16).
Một trong những nguyên nhân cơ bản của tăng áp động mạch phổi ở
bệnh nhân hồng cầu hình liềm là do ảnh hưởng của các tế bào tan huyết đến
nồng độ NO và enzyme arginase. NO điều chỉnh sự dãn mạch thông qua sự
kíchthíchcủa các protein kinase phụ thuộc cGMP. Nó làm giảm sự kết hợp tiểu
cầu và ức chế sự giải phóng endothelin-1, chất co mạch. Sự tan máu tạo ra các
huyết sắc tố và enzyme arginase tự do dichuyển trong mạch máu. Những huyết
sắc tố tự do này có khả năng kết hợp với NO tự do, do đó cản trở chức năng
sinh học củaNO. Các huyết sắc tố phản ứng với NO sảnsinh ra methemoglobin
và nitrate, trong khi enzyme arginase tiêu thụ L-arginine_ chất nền cần thiết
cho sự tổng hợp NO (17). Ngoài ra, việc giảm chức năng sinh học của NO dẫn
đến sự hoạt hóa tiểu cầu, giải phóng endothelin-1, và tăng áp động mạch phổi.
Sựchuyển hóa arginase cònlàm tăng sựtăng sinh mạch, gây viêm và cuốicùng
là rối loạn chức năng nội mô. Những thay đổi nội mô này sẽ tạo ra sự tái cấu
trúc và co thắt nội mô mạch máu phổi, do đó dẫn đến tăng áp động mạch phổi.

5. 5
Một mối nguy hiểm khác đối với bệnh nhân hồng cầu hình liềm là tính
nhạy cảm của họ tăng lên đối với nhiều bệnh nhiễm trùng do vi khuẩn và là
nguyên nhân chính gây tử vong. Các yếu tố chính gây ra sự nhạy cảm này là
khả năng thực bào không cònhoạt động bình thường và sự thiếu hụt các kháng
thể lưu chuyển tuần hoàn. Các bệnh nhiễm trùng phổ biến ở bệnh nhân hồng
cầu hình liềm là Haemophilus influenza, non-typhi Salmonella, và
Streptococcus pneumoniae (18–20). Vỏ capsule của những vi khuẩn này ngăn
cản các thành phần tínhiệu gắn với thụ thể của các đại thực bào và nhờ đó thoát
khỏi hàng rào bảo vệ này.
4. ĐIỀU TRỊVỚI HYDROXYUREA
Như đã phân tíchở trên, cơ chế của bệnh hồng cầu hình liềm là phản ứng
trùng hợp của các huyết sắc tố HbS, và nguyên nhân sâu xa là do đột biến một
nucleotide trên gen β-globin.
Rất nhiều lựa chọn trong quản lý và điều trị căn bệnh này được mô tả
trong các tài liệu y khoa. Vào những năm thập niên 1980, liệu pháp điều trị duy
nhất cho bệnh nhân hồng cầu hình liềm là truyền máu, thường được dành cho
các biến chứng cấp tính đe dọa tính mạng. Vào những năm thập niên 1990,
hydroxyurea nổi lên như một liệu pháp dược lý đầy hứa hẹn, chủ yếu do khả
năng kíchthíchsản sinh ra HbF (21). Cho đến bây giờ thì hydroxyurea vẫn còn
là thuốc điều trị chính cho bệnh hồng cầu hình liềm và được Cục quản lý Thực
phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ thông qua. Hydroxyurea được nghiên cứu và cho
thấy liên quan đến việc cải thiện khả năng sống sót ở cả người lớn và trẻ em
(22).
4.1. Cơ chế hoạt động
Hydroxyurea là một hợp chất hóahọc (côngthức CH4N2O2)lần đầuđược
tổng hợp vào năm 1869 bởi Dresler và Stein trong nỗ lực tách chiết các dẫn
xuất của urea. Một thế kỉ sau đó, hydroxyurea lần đầu được giới thiệu như là
tác nhân hóa trị để điều trị các khối u và ung thư máu (23). Trong vài thập kỷ
tiếp theo, việc sử dụng hydroxyurea đã được mở rộng với hiệu quả trong điều
trị bệnh bạchcầu nguyên bào tủy mạn tính, bệnh vẩy nến, ung thư buồng trứng,
bệnh đa hồng cầu và thậm chí cả HIV (24,25). Vào giữa những năm 1980,
nghiên cứu hydroxyurea trên hồng cầu hình liềm cho thấy khả năng thúc đẩy
sản sinh HbF, tiếp theo các nhà khoa học đã tiến hành các nghiên cứu giai đoạn
I/II trên người trưởng thành và một thử nghiệm quan trọng ở giai đoạn III một
thập kỷ sau đó (26,27).

6. 6
Hầu hết các tác dụng có lợi mà hydroxyurea mang lại đều liên qua đến
việc thúc đẩy tạo ra HbF, tuy nhiên, những cải thiện lâm sàng đã được quan sát
trước khi có sựtăng lên rõ rệt của HbF lưu thông trong máu. Điều này là do các
cơ chế bổ sung bao gồm giảm kết dính giữa các tế bào làm tăng lưu thông máu
và sự gia tăng hoạt động sinh học của NO. Sự chuyển hóa hydroxyurea là
nguyên nhân làm tăng hàm lượng NO.
Chúng ta đều biết ảnh hưởng chính của hydroxyurea là làm tăng HbF và
có thể cải thiện bệnh hồng cầu hình liềm. Điều này diễn ra là nhờ HbF thay thế
đột biến ở chuỗi β-globin bằng chuỗi γ-globin, dẫn đến giảm lượng hồng cầu
bất thường do HbS và nhờ đó giảm tắc nghẽn mạch máu cũng như các tế bào
chết do thiếu oxy. Thậm chí ngay cả khi có sựtắc nghẽn xảy ra, lượng bạchcầu
trung tính giảm đi nhờ sự điều chỉnh hydroxyurea có thể điều hòa mức độ tổn
thương mô và cảm giác đau. Cũng có bằng chứng cho thấy hydroxyurea giúp
tạo ra NO và tăng lượng cGMP nhờ đó thúc đẩy sự tạo ra các mRNA cho γ-
globin và HbF protein (28,29). Hydroxyurea bị oxy hóa bởi nhóm heme để tạo
ra NO in vivo. Sự phóng thích gốc tự do NO* từ hydroxyurea kích thích sản
sinh HbF thông qua con đường guanylyl cyclase (28). Tác dụng tạo ra NO
không chỉ bù lại lượng NO bị mất do tan máu nội mạch, mà còn giúp hoạt hóa
enzyme guanylate cyclase, hỗ trợ sản sinh ra nhiều HbF. Hydroxyurea được
chứng minh là có khả năng ức chế quá trình peroxy hóa lipid gây ra từ butyl
hydroperoxide bậc batrong tế bào hồng cầu hình liềm (30). Một nghiên cứu đã
cho thấy sử dụng axit ascorbic, D-mannitol và α-tocopherolcó thể ngăn những
hư tổn do quá trình oxy hóa gây ra bởi hydroxyurea (31).
Dù đã hơn 30 năm nghiên cứu, cơ chế chính xác mà hydroxyurea có thể
giúp tăng lượng HbF vẫn chưa hoàn toàn được hiểu rõ. Cơ chế chính và được
hiểu rõ nhất của hydroxyurea khi nghiên cứu in vivo là sự ức chế enzyme
ribonucleotide reductase bởi vì nhóm hydroxamic axit của nó có thể gắn lên
phân tử sắt của enzyme này, và kết quả là giảm sự sao chép DNA (32). Đây là
enzyme quan trọng giúp biến đổi ribonucleoside thành deoxyribonucleoside,
thành phần quan trọng trong việc tổng hợp và sửa chữa DNA. Sự ức chế các
enzyme này làm giảm nguồn deoxyribonucleotide triphosphate và cản trở tiến
trình phân chia tế bào qua pha S (33). Sự ngưng tạo máu tạm thời dẫn đến thay
đổi của hồng cầu, việc tạo hồng cầu bị ức chế bởi hydroxyurea sẽ khiến cơ thể
thúc đẩy quá trình tạo HbF trở lại bằng cách tập hợp các tiền thân của tế bào
máu_những tế bào vẫn còn duy trình khả năng sản xuất HbF (34). Ngoài ra,
gen mã hóa cho chuỗi γ được biểu hiện cao hơn ở những bệnh nhân điều trị với
hydroxyurea. Những ảnh hưởng này sẽ làm giảm đi số lượng tế bào hồng cầu
chứa HbS và tăng lượng hồng cầu chứa HbF. Những tế bào hồng cầu có HbF
sẽ dễ dàng biến dạng hơn, nhờ đó lưu thông trong thành mạch tốt hơn). Quá
trình tạo tủy cũng bị ảnh hưởng, dẫn đến giảm bạch cầu trung tính. Các lợi ích
khác bao gồm giảm biểu hiện các phân tử bề mặt bám vào nội mạc, giảm mức

7. 7
độ viêm mạn tính do lượng bạch cầu và tiểu cầu giảm, tăng mức độ NO có thể
tạo điều kiện giãn nở mạch máu và cũng tạo ra HbF.
Hydroxyurea đã được chứng minh là có khả năng điều chỉnh giảm sự
biểu hiện của các phân tử kết dính trong nội mô mạch máu. Hiện tượng này rõ
ràng không phụ thuộc vào bất kỳ tác động nào của gen β-globin. Xem xét mức
độ quan trọng của các sự kiện tắc nghẽn mạch máu, việc giảm sự kết dính giữa
các tế bào hồng cầu hình liềm có thể đem lại nhiều hiệu quả (35).
4.2. Bằng chứng lâm sàng
Các nghiên cứu về hiệu quả của hydroxyurea trong điều trị bệnh hồng
cầuhình liềm có cỡ mẫu từ44 đến299 người tham gia. Kết quảtừ những nghiên
cứu này cho thấy giảm thiểu tắc nghẽn mạch máu, các bệnh lý liên quan đến
phổivà tần suấttruyền máu ở những người mang bệnh điều trị với hydroxyurea.
Trong nghiên cứu của Charache và cộng sự đã chứng minh hiệu quả của
hydroxyurea trong việc giảm tỷ lệ tử vong ở người trường thành bị bệnh hồng
cầu hình liềm. Tổng cộng có 299 người trưởng thành và mỗi người trong số họ
có ít nhất ba đợt đau định kỳ được chỉ định ngẫu nhiên là điều trị với
hydroxyurea hoặc với giả dược. Số lần xảy ra các cơn đau định kỳ đã giảm từ
4.5 lần mỗi năm xuống còn 2.5 lần mỗi năm. Tỷ lệ các cơn đau ngực cấp và
truyền máu cũng giảm đi một cách đáng kể. Những quan sát sau đó trên 233
người trong số 299 người tham gia trong suốt 9 năm và cho thấy giảm 40% tỷ
lệ tử vong giữa nhóm dùng hydroxyurea và nhóm dùng giả dược (26,36).
Những nghiên cứu với cỡ mẫu lớn như vậy chưa được tiến hành trên trẻ
em nhưng những dữ liệu được lưu lại trong quá trình điều trị đã cho thấy
hydroxyurea không hề bị ảnh hưởng tác dụng, và có thể thực sự cải thiện sự
phát triển và trưởng thành của trẻ em. Điều trị bệnh với hydroxyurea ở nhóm
tuổi này có thể ngăn rối loạn chức năng lá lách, đứt động mạch não và đột quỵ
(37–39). Thử nghiệm đối chứng ngẫu nhiên trên trẻ em ở Bỉ cho thấy điều trị
bằng hydroxyurea làm tăng nồng độ HbF có ý nghĩa thống kê và giảm cảsố lần
nhập viện và các biến cố tắc mạch khi so sánh với nhóm sử dụng giả dược (40).
Wang và các cộngsự đãkhám phá ra rằng mặc dù những thay đổivề chức năng
ở thận và lá lách không đáng kể, vẫn có sự giảm xuống các biến cố tắc mạch,
nhập viện, số lần truyền máu và đều có ý nghĩa thống kê (41). Một nghiên cứu
với cỡ mẫu nhỏ ở Ấn Độ cũng báo cáo rằng trẻ em được điều trị bằng
hydroxyurea đã giảm số lượng các biến cố tắc mạch, nhập viện và truyền máu,
mặc dù sử dụng liều lượng thuốc thấp (42).
4.3. Tác dụng phụ

8. 8
Hydroxyurea là một tác nhân ức chế tủy, và ảnh hưởng của nó đến tủy
xương có thể được kiểm tra bằng cách đếm số tế bào máu ngoại vi. Để tránh
việc bệnh nhân sử dụng thuốc dẫn đến số lượng tế bào máu giảm xuống mức
quá thấp cần phải có sự ngưng tạm thời trong giai đoạn điều trị kèm theo sự
điều chỉnh nồng độ thuốc.
Hydroxyurea chống chỉ định dành cho phụ nữ mang thai vì nó được biết
đến là tác nhân gây đột biến, ung thư và quái thai ở động vật. Tuy nhiên, mối
tương quan này vẫn chưa được quan sát thấy ở người khi nghiên cứu trên 94
phụ nữ mang thai mắc bệnh hồng cầu hình liềm và sử dụng thuốc hydroxyurea.
Điều này cho thấy thai nhi tiếp xúc với hydroxyurea có thể không gây quái thai
(43). Ngược lại, một nghiên cứu khác chỉ ra các thông số tinh trùng bất thường
ở nam giới dùng hydroxyurea có thể có tác dụng gây quái thai hoặc gây vô sinh
(44). Tuy nhiên, điều quan trọng đáng nói ở đâylà những người tham gia nghiên
cứu này đã mang tinh trùng bất thường trước khi được điều trị với hydroxyurea
nên rất khó thiết lập ảnh hưởng của hydroxyurea một cách chính xác. Vì vậy,
cần tiến hành nhiều nghiên cứu hơn nữa trên các đốitượng mang thai mắc bệnh
hồng cầu hình liềm và có sử dụng hydroxyurea để có thể đưa ra kết luận cuối
cùng.
Bệnh hồng cầu hình liềm là một rối loạn ditruyền phức tạp, trong đó các
bác sĩ muốn điều trị hiệu quả đòi hỏi phải có hiểu biết toàn diện về cả sinh lý
bình thường và sinh lý bệnh của protein huyết sắc tố. Hydroxyurea đã được
xem xét như một lựa chọn điều trị tiềm năng. Hydroxyurea có nhiều cơ chế
hoạt động nhưng quan trọng hơn là phương pháp điều trị nhắm trúng đíchvào
cơ chế bệnh lý của bệnh hồng cầu hình liềm. Cần có nhiều hơn những nghiên
cứu trong tương lai về cảcơ chế hoạt độngchính xác của loại thuốc này ở bệnh
nhân hồng cầu hình liềm, cũng như nghiên cứu đánh giá hiệu quả và nguy hiểm
của hydroxyurea trong điều trị bệnh. Hiện nay có nhiều nghiên cứu đã được
thực hiện ở nhiều quốc gia khác nhau như Mỹ, Ấn Độ, Pháp, ... đánh giá tác
dụng là tìm liều lượng hydroxyurea tối ưu hóa cho bệnh nhân ở những nước
này. Việt Nam cũng cần phải có những nghiên cứu về phác đồ điều trị cho bệnh
hồng cầu hình liềm trên người Việt Nam.
TÀI LIỆU THAM KHẢO
1. Piel FB, Hay SI, Gupta S, Weatherall DJ, Williams TN. Global Burden of
Sickle Cell Anaemia in Children under Five, 2010–2050: Modelling Based
on Demographics, Excess Mortality, and Interventions. PLOS Med. 2013
Jul 16;10(7):e1001484.
2. Fleming AF. The presentation, management and prevention of crisis in
sickle cell disease in Africa. Blood Rev. 1989 Mar;3(1):18–28.

9. 9
3. Thomas C, Lumb AB. Physiology of haemoglobin. Contin EducAnaesth
Crit Care Pain. 2012 Oct1;12(5):251–6.
4. Steinberg MH. Fetal hemoglobin in sickle cell anemia. Blood. 2020 Nov
19;136(21):2392–400.
5. Yusuf HR, Lloyd-Puryear MA, Grant AM, Parker CS, Creary MS, Atrash
HK. Sickle cell disease: the need for a public health agenda. Am J Prev
Med. 2011 Dec;41(6 Suppl4):S376-383.
6. Livingstone FB. Anthropological Implications of Sickle Cell Gene
Distribution in WestAfrica1. Am Anthropol. 1958;60(3):533–62.
7. Rees DC, Williams TN, Gladwin MT. Sickle-cell disease. The Lancet.
2010 Dec 11;376(9757):2018–31.
8. Noguchi CT, SchechterAN, Rodgers GP. 3 Sickle cell disease
pathophysiology. Baillières Clin Haematol. 1993 Mar 1;6(1):57–91.
9. Aslan M, Ryan TM, Adler B, Townes TM, Parks DA, ThompsonJA, et al.
Oxygen radical inhibition of nitric oxide-dependent vascular function in
sickle cell disease. Proc Natl Acad Sci. 2001 Dec 18;98(26):15215–20.
10. Belcher JD, Mahaseth H, Welch TE, Vilback AE, SonbolKM,
Kalambur VS, et al. Critical role of endothelial cell activation in hypoxia-
induced vasoocclusionin transgenic sickle mice. Am J Physiol-Heart Circ
Physiol. 2005 Jun;288(6):H2715–25.
11. Kaul DK, Hebbel RP. Hypoxia/reoxygenation causes inflammatory
responsein transgenic sickle mice but not in normal mice. J Clin Invest.
2000 Aug 1;106(3):411–20.
12. Platt OS. Sickle cell anemia as an inflammatory disease. J Clin Invest.
2000 Aug 1;106(3):337–8.
13. Dang NC, Johnson C, Eslami-Farsani M, Haywood LJ. Bone marrow
embolism in sickle cell disease: A review. Am J Hematol. 2005;79(1):61–
7.
14. Okpala I. The intriguing contribution of white blood cells to sickle cell
disease – a red cell disorder. Blood Rev. 2004 Mar 1;18(1):65–73.
15. Reiter CD, Wang X, Tanus-Santos JE, Hogg N, Cannon RO, Schechter
AN, et al. Cell-free hemoglobin limits nitric oxide bioavailability in
sickle-cell disease. NatMed. 2002 Dec;8(12):1383–9.

10. 10
16. Kato GJ, Hsieh M, Machado R, Taylor VI J, Little J, Butman JA, et al.
Cerebrovascular disease associated with sickle cell pulmonary
hypertension. Am J Hematol. 2006;81(7):503–10.
17. Frei AC, Guo Y, Jones DW, Pritchard KA Jr, Fagan KA, Hogg N, et al.
Vascular dysfunction in a murine model of severe hemolysis. Blood. 2008
Jul 15;112(2):398–405.
18. McGann PT, Nero AC, Ware RE. Current Management of Sickle Cell
Anemia. Cold Spring Harb Perspect Med. 2013 Aug 1;3(8):a011817.
19. Kanter J, Kruse-Jarres R. Management of sickle cell disease from
childhood through adulthood. Blood Rev. 2013 Nov 1;27(6):279–87.
20. John AB, Ramlal A, JacksonH, Maude GH, Sharma AW, Serjeant GR.
Prevention of pneumococcalinfection in children with homozygous sickle
cell disease. Br Med J Clin Res Ed. 1984 May 26;288(6430):1567–70.
21. Yawn BP, Buchanan GR, Afenyi-Annan AN, Ballas SK, Hassell KL,
James AH, et al. Management of Sickle Cell Disease: Summary of the
2014 Evidence-Based Report by Expert Panel Members. JAMA. 2014 Sep
10;312(10):1033–48.
22. Lê PQ, Gulbis B, Dedeken L, Dupont S, Vanderfaeillie A, Heijmans C,
et al. Survival among children and adults with sickle cell disease in
Belgium: Benefit from hydroxyurea treatment. Pediatric Blood Cancer.
2015;62(11):1956–61.
23. Bloedow CE. Phase Ii Studies Of Hydroxyurea (Nsc-32065) In Adults:
Miscellaneous Tumors. Cancer ChemotherapyRep. 1964 Aug;40:39–41.
24. Dahl MGC, Comaish JS. Long-term Effects of Hydroxyurea in
Psoriasis. Br Med J. 1972 Dec 9;4(5840):585–7.
25. Cassileth PA, Hyman GA. Treatment of malignant melanoma with
hydroxyurea. CancerRes. 1967 Oct;27(10):1843–5.
26. Charache S, Terrin ML, Moore RD, Dover GJ, Barton FB, Eckert SV,
et al. Effect of Hydroxyurea on the Frequency of Painful Crises in Sickle
Cell Anemia. N EnglJ Med. 1995 May 18;332(20):1317–22.
27. Charache S, Dover G, Moore R, Eckert S, Ballas S, Koshy M, et al.
Hydroxyurea: effects on hemoglobin F productionin patients with sickle
cell anemia . Blood. 1992 May 15;79(10):2555–65.

11. 11
28. Cokic VP, Smith RD, Beleslin-Cokic BB, Njoroge JM, Miller JL,
Gladwin MT, et al. Hydroxyurea induces fetal hemoglobin by the nitric
oxide–dependent activation of soluble guanylyl cyclase. J Clin Invest.
2003 Jan 15;111(2):231–9.
29. Charache S. Mechanism of action of hydroxyurea in the management
of sickle cell anemia in adults. Semin Hematol. 1997 Jul 1;34(3 Suppl
3):15–21.
30. Agil A, Sadrzadeh SMH. Hydroxy-urea protects erythrocytes against
oxidative damage. Redox Rep. 2000 Feb 1;5(1):29–34.
31. Iyamu EW, Fasold H, Roa D, Aguinaga M del P, Asakura T, Turner EA.
Hydroxyurea-induced oxidative damage of normal and sickle cell
hemoglobins in vitro: Amelioration by radical scavengers. J Clin Lab
Anal. 2001;15(1):1–7.
32. Fathallah H, Atweh GF. Induction of Fetal Hemoglobin in the
Treatment of Sickle Cell Disease. Hematology. 2006 Jan 1;2006(1):58–62.
33. Alvino GM, Collingwood D, Murphy JM, Delrow J, Brewer BJ,
Raghuraman MK. Replication in Hydroxyurea: It’s a Matter of Time. Mol
Cell Biol. 2007 Sep 15;27(18):6396–406.
34. Baliga BS, Pace BS, Chen H-H, Shah AK, Yang Y-M. Mechanism for
fetal hemoglobin induction by hydroxyurea in sickle cell erythroid
progenitors. Am J Hematol. 2000;65(3):227–33.
35. Laurance S, Lansiaux P, Pellay F-X, Hauchecorne M, Benecke A, Elion
J, et al. Differential modulation of adhesion molecule expression by
hydroxycarbamide in human endothelial cells from the micro- and
macrocirculation: potential implications in sickle cell disease
vasoocclusive events. Haematologica. 2011 Apr;96(4):534–42.
36. Steinberg MH, Barton F, Castro O, Pegelow CH, Ballas SK, Kutlar A,
et al. Effect of Hydroxyurea on Mortality and Morbidity in Adult Sickle
Cell AnemiaRisks and Benefits Up to 9 Years of Treatment. JAMA. 2003
Apr 2;289(13):1645–51.
37. Zimmerman SA, Schultz WH, Burgett S, Mortier NA, Ware RE.
Hydroxyurea therapy lowers transcranial Doppler flow velocities in
children with sickle cell anemia. Blood. 2007 Aug 1;110(3):1043–7.
38. Hankins JS, Ware RE, Rogers ZR, Wynn LW, Lane PA, ScottJP, et al.
Long-term hydroxyurea therapy for infants with sickle cell anemia: the
HUSOFT extension study. Blood. 2005 Oct1;106(7):2269–75.

12. 12
39. Ware RE, Zimmerman SA, Sylvestre PB, Mortier NA, Davis JS, Treem
WR, et al. Prevention of secondary stroke and resolution of transfusional
iron overload in children with sickle cell anemia using hydroxyurea and
phlebotomy. J Pediatr. 2004 Sep 1;145(3):346–52.
40. FersterA, Vermylen C, Cornu G, Buyse M, Corazza F, Devalck C, et al.
Hydroxyurea for Treatment of Severe Sickle Cell Anemia: A Pediatric
Clinical Trial. Blood. 1996 Sep 15;88(6):1960–4.
41. Wang WC, Ware RE, Miller ST, Iyer RV, Casella JF, Minniti CP, et al.
Hydroxycarbamide in very young children with sickle-cell anaemia: a
multicentre, randomised, controlled trial (BABY HUG). The Lancet. 2011
May 14;377(9778):1663–72.
42. Jain DL, Sarathi V, Desai S, Bhatnagar M, Lodha A. Low Fixed-Dose
Hydroxyurea in Severely Affected Indian Children with Sickle Cell
Disease. Hemoglobin. 2012 Aug 1;36(4):323–32.
43. Ballas SK, McCarthy WF, Guo N, DeCastro L, Bellevue R, Barton BA,
et al. Exposure to Hydroxyurea and Pregnancy Outcomes in Patients With
Sickle Cell Anemia. J NatlMed Assoc. 2009 Oct1;101(10):1046–51.
44. Berthaut I, Guignedoux G, Kirsch-Noir F, Larouziere V de, Ravel C,
Bachir D, et al. Influence of sickle cell disease and treatment with
hydroxyurea on sperm parameters and fertility of human males.
Haematologica. 2008 Jul 1;93(7):988–93.