HLA antistoffen en antistof-gemedieerde rejectie zijn de belangrijkste oorzaken van het falen van transplantnieren. In deze presentatie wordt een moeilijk onderwerp eenvoudig uitgelegd.

1. HLA antistoffen en
niertransplantatie:
van theorie naar praktijk
Maarten Naesens
LSGN meeting 16/02/2017

2. Na een succesvolle transplantatie
is transplantnierfalen een majeur probleem
Death-censored graft survival
for patients transplanted at UZ Leuven
5 10 20 30
0
20
40
60
80
100
Time after transplantation (years)
Percentsurvival(%)
'80-'90 (N=747)
'90-'00 (N=1192)
'00-'05 (N=530)
'05-'10 (N=629)
Transplant era
'10-'15 (N=618)

3. Antistof-gemedieerde afstoting (ABMR)
is de belangrijkste oorzaak voor falen
30.6% No specific disease
23.6% T-cell mediated rejection
10.4% Mixed T-cell and acute antibody-mediated rejection
2.08% Acute antibody-mediated rejection
16.7% Chronic antibody-mediated rejection
11.8% De novo/recurrent glomerular disease
4.86% Polyomavirus nephropathy*
Histological diagnosis
as cause of renal graft loss in UZ Leuven
Naesens et al Transplantation 2014

4. Antistof-gemedieerde afstoting (ABMR)
is de belangrijkste oorzaak voor falen
Sellares et al Am J Transplant 2012

5. Het ontstaan van HLA antistoffen
leidt tot transplantnierfalen
De novo DSA
No de novo DSA
Wiebe et al Am J Transplant 2012

6. Nankivell and Alexander New Engl J Med 2010
Macrophages = neutroph.
De pathofysiologie van antistof-gemedieerde
rejectie wordt steeds duidelijker

7. Nankivell and Alexander New Engl J Med 2010
Macrophages = neutroph.
De pathofysiologie van antistof-gemedieerde
rejectie wordt steeds duidelijker
NK cells
Yazdani et al in preparation

8. Nankivell and Alexander New Engl J Med 2010
De pathofysiologie van antistof-gemedieerde
rejectie geeft het specifieke fenotype

9. ABMR is een progressieve chronische ziekte
met heel specifieke pathofysiologie
Loupy et al Nat Rev Nephrol 2012

10. ABMR is een progressieve chronische ziekte
met heel specifieke pathofysiologie
Loupy et al Nat Rev Nephrol 2012

11. ABMR is een progressieve chronische ziekte
met heel specifieke pathofysiologie
Loupy et al Nat Rev Nephrol 2012

12. Met ABMR bereikt de Banff classificatie haar limieten
Racusen et al Kidney Int 1999
Loupy et al Am J Transplant 2017
ABMR
2015
TCMR
1997-2013

13. De behandeling van ABMR is
niet evidence-based en frustrerend
vii
Plasma-
exchange
vii
Plasma-exchange
Knechtle et al. J Clin Invest 2010
lucatumumab
rituximab
(Mabthera®)
obinutuzumab?
Bortezomib
(Velcade®)
eculizumab (Soliris®)
belimumab
(Benlista®)
abatacept (Orencia®)
belatacept (Nulojix®)

14. Patients with graft failure are
listed for a repeat transplant
Percentage of Belgian patients
on the active ET wait list
for a repeat transplant
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
0
10
20
30
40
50
%
Percentage

15. More than 1 in 4 patients on the wait list
are sensitized with HLA antibodies
14
Percentage of Belgian patients
on the active ET wait list
with PRA >5%
2005
2006
2007
2008
2009
2010
2011
2012
2013
2014
0
10
20
30
40
50
%
B
Percentage

16. Sensitized patients wait longer in dialysis
than patients without HLA antibodies
Transplanted patients in UZ Leuven
2010 2011 2012 2013 2014
0
2
4
6
8
10
12
Waitingtimeindialysis(years)
vPRA <5%
vPRA 5-85%
vPRA >85%
2011 2012 2013 2014 2015
0
2Waitingt
B

17. A. Virtuele PRA%
B. Donor-specificiteit van HLA antistoffen
C. Donor-recipient HLA-DR mismatch
Wat bepaalt het risico
op transplantnierfalen
het meest?

18. A. Virtuele PRA%
B. Donor-specificiteit van HLA antistoffen
C. Donor-recipient HLA-DR mismatch
Wat bepaalt het risico
op transplantnierfalen
het meest?

19. HLA antistoffen zijn belangrijk voor
outcome na transplantatie
vPRA% at me of transplanta on
Pa ents transplanted in UZ Leuven
2004-2014

20. DSA zijn belangrijk voor
outcome na transplantatie
Dunn et al Am J Transplant 2011
No HLA Abs
HLA Abs, no DSA, PRA=0%
HLA Abs, no DSA, PRA>0%
HLA Abs, DSA

21. 1 2 3 40 5
0
50
100
Years after transplantation
Survivalprobability(%)
(death-censored)
Transplanted in UZ Leuven
01/01/2011 - 01/09/2016
No HLAAbs (N=508)
Non-DSA HLAAbs (N=110)
DSA (N=58)
Log-rank P = 1.9E-05
DSA zijn belangrijk voor
outcome na transplantatie
N=508
N=58
N=110

22. HLA antistofscreening en -identificatie
(Luminex) worden routinematig uitgevoerd
Number of HLA antibody tests in Flanders (/6 months)
2nd
2010
1st2011
2nd
2011
1st2012
2nd
2012
1st2013
2nd
2013
1st2014
2nd
2014
0
1000
2000
3000
4000
5000
Numberoftestsper6months
HLA class I
HLA class II

23. HLA antistofscreening en -identificatie
(Luminex) worden routinematig uitgevoerd

24. Unacceptable antigens in ENIS

25. Unacceptable antigens in ENIS
+/- 12 donoren per jaar in ET

26. Acceptable mismatch (AM) programma
o vPRA >85%
o Door duidelijk immuniserend event (ZWS, eerder
transplant)
o Minstens 2 jaar in dialyse
AM = Zoeken naar “gaten” in het HLA antibody-repertoire, grotendeels
gebaseerd op eigen epitopen (= acceptable epitopen, kan op antigen-
niveau gemismatched zijn= acceptable mismatches).
=> Zo goed als afwezigheid van nood aan desensitisatie in ET regio
(itt Frankrijk, Verenigde Staten, Scandinavië)

27. HLA antigenen weerspiegelen niet het
polymorfisme van het HLA genoom

28. Technologie Field Resolutie TAT Toepassing
CDC Complement
dependent
cytotoxicy
Serologische equivalent 1 dag 8 mL ACD volbloed
LR-SSP Lage Resolutie-
Sequence
Specific Primer
1st field Lage resolutie
(LR)
1 dag Orgaan TX STAT donor
typering
SSO Sequence
Specific
Oligonucleotide
1st – 2nd
field
Intermediate
resolutie (LR)
1 week Orgaan TX patiënt
typering
HR-SSP Hoge-Resolutie
Sequence
Specific Primer
2nd field Hoge resolutie
(HR)
1 dag Stamcel,
navelstrengbloed TX
STAT donor typering
SBT Sequence based
typing
2nd field Hoge resolutie
(HR)
1 week Stamcel,
navelstrengbloed TX
routien donor en
patient typering
HLA typeringstechnologieën in HILA

29. HLA antigenen weerspiegelen niet het
polymorfisme van het HLA genoom

30. HLA molecules are highly polymorphic

31. HLA molecules are highly polymorphic

32. HLA molecules are highly polymorphic,
but immunogenicity depends on self-epitopes

33. Conventional HLA mismatch
can be misleading in some cases.
Wiebe and Nickerson Transplantation 2016

34. Epitope mismatching associates with
graft outcome = suggestion of clinical impact
Wiebe et al AJT 2015
N=195

35. Outcome in het AM programma is
beter dan buiten het AM programma
Courtesy of Heidt et al( confidential)

36. Outcome in het AM programma is even goed
als bij niet-gesensitiseerde patiënten
Courtesy of Heidt et al (confidential)

37. TEMPLATE
for
improvement
Epitope
matching
HLA
antibody
profiling
Innovative
DNA
typing
TEMPLATE
“The Epitope Mismatch Project for human Leukocyte Antigens
in kidney Transplant Evaluation”

38. TEMPLATE project
PI
Marie-Paule Emonds
PI
Maarten Naesens
PI
Joris Vermeesch
HILA laboratory L-BIOSTAT
Laboratory for
Cytogenetics and
Genome Research
TGS coordination
Vicky Van Sandt
Statistics
Maarten Coemans
TGS practical work
Alek Senev
Lab coordination
Jetty de Loor
Histology
Evelyne Lerut
HLA antibodies
Liesbeth Daniels
Lab work
Wim Meert
Matthew Hestand
Bioinformatics
Johan Kerkhofs
Antibody identification
Alek Senev
Molecular
diagnostics
Saleh Yazdani
Laboratory of
Nephrology
PI
Geert Verbeke
External advisory
board
Frans Claas
Jean-Louis Bosmans
Veerle Compernolle

39. Dank U wel