This document summarizes the process of association mapping through local genealogies to locate disease-affecting polymorphisms. It discusses how markers that are locally correlated within cases and controls can be used to search for indirect signals and perform multi-marker indirect association mapping. The ancestral recombination graph is used to determine a local tree for each point on the chromosome, showing how local phylogenies can connect genetic variations to disease phenotypes through ancestral relationships.

1. Association Mapping
Through local genealogies
Thomas Mailund
Bioinformatics Research Center
http://www.birc.au.dk/

2. Gunshot wounds
Car accidents
Smoking induced
lung cancer “Genetic” Diseases
Cardiovascular
disease
Obesity
Diabetes 2
Alzheimer
Schizophrenia
BRCA1
breast cancer
Cystic fibrosis
Haemophilia

3. Disease Mapping...
Locate disease-affecting polymorphism
Cases (affected)
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------G--------A----G---X----C---C---A----
--A--------G--------G----G---X----C---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----T---X----T---A---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---G----
--T--------C--------A----T---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------G----T---X----C---A---A----
--A--------C--------A----G---X----C---C---G----
Controls (unaffected)

4. Disease Mapping...
Markers are locally correlated
Cases (affected)
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------G--------A----G---X----C---C---A----
--A--------G--------G----G---X----C---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----T---X----T---A---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---G----
--T--------C--------A----T---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------G----T---X----C---A---A----
--A--------C--------A----G---X----C---C---G----
Controls (unaffected)

5. Disease Mapping...
Search for indirect signals
Cases (affected)
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------G--------A----G---X----C---C---A----
--A--------G--------G----G---X----C---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----T---X----T---A---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---G----
--T--------C--------A----T---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------G----T---X----C---A---A----
--A--------C--------A----G---X----C---C---G----
Controls (unaffected)

6. Indirect Association
“Tag” markers Unobserved marker
Cases (affected)
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------G--------A----G---X----C---C---A----
--A--------G--------G----G---X----C---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----T---X----T---A---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---G----
--T--------C--------A----T---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------G----T---X----C---A---A----
--A--------C--------A----G---X----C---C---G----
Controls (unaffected)

7. Indirect Association
Cases (affected)
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------G--------A----G---X----C---C---A----
--A--------G--------G----G---X----C---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----T---X----T---A---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---G----
--T--------C--------A----T---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------G----T---X----C---A---A----
--A--------C--------A----G---X----C---C---G----
Controls (unaffected)

8. Indirect Association
Cases (affected)
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------G--------A----G---X----C---C---A----
--A--------G--------G----G---X----C---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----T---X----T---A---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---G----
--T--------C--------A----T---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------G----T---X----C---A---A----
--A--------C--------A----G---X----C---C---G----
Controls (unaffected)

9. Indirect Association
Cases (affected)
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------G--------A----G---X----C---C---A----
--A--------G--------G----G---X----C---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----T---X----T---A---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---G----
--T--------C--------A----T---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------G----T---X----C---A---A----
--A--------C--------A----G---X----C---C---G----
Controls (unaffected)

10. Indirect Association
Cases (affected)
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------G--------A----G---X----C---C---A----
--A--------G--------G----G---X----C---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----T---X----T---A---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---G----
--T--------C--------A----T---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------G----T---X----C---A---A----
--A--------C--------A----G---X----C---C---G----
Controls (unaffected)

11. Indirect
Multi-Marker
Association
Cases (affected)
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------G--------A----G---X----C---C---A----
--A--------G--------G----G---X----C---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----G---X----T---C---A----
--T--------C--------A----T---X----T---A---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---G----
--T--------C--------A----T---X----T---C---A----
--A--------C--------A----G---X----T---C---A----
--A--------C--------G----T---X----C---A---A----
--A--------C--------A----G---X----C---C---G----
Controls (unaffected)

12. The Ancestral
Recombination Graph
Hudson 1990, Griffith and Marjoram 1996

13. Local Phylogenies
For each “point” on the chromosome, the ARG
determines a (local) tree:

14. Local Phylogenies
For each “point” on the chromosome, the ARG
determines a (local) tree:

15. Local Phylogenies
For each “point” on the chromosome, the ARG
determines a (local) tree:

16. Local Phylogenies
For each “point” on the chromosome, the ARG
determines a (local) tree:

17. Clustering on a Tree
Disease affecting mutation

18. Clustering on a Tree
Complete penetrance
Incomplete penetrance
Spurious disease

19. Clustering on a Tree
25%
Case/control clustering
is not random on the tree...
75%
40%
60%

20. Using “Perfect Phylogenies”
Use the four-gamete test to find regions that
can be explained by a tree with no recurrent mutations
Mailund, Besenbacher & Schierup 2006

21. Using “Perfect Phylogenies”
Build trees for each such region
Mailund, Besenbacher & Schierup 2006

22. Using “Perfect Phylogenies”
Each marker splits a sub-tree in two
Mailund, Besenbacher & Schierup 2006

23. Using “Perfect Phylogenies”
Each marker splits a sub-tree in two
Mailund, Besenbacher & Schierup 2006

24. Using “Perfect Phylogenies”
Each marker splits a sub-tree in two
Mailund, Besenbacher & Schierup 2006

25. Scoring the Clustering
Red=cases
Green=controls
Are the case chromosomes significantly
over-represented in some clusters?

27. Wild-types
Mutation
Mutants
We can place “mutations” on the tree edges
and partition chromosomes into “mutants”
and “wild-types” and test for different
distributions of cases and controls

28. Wild-types
Mutation
Mutants
Use average or maximum to score the tree
Average is kosher Bayesian stats; maximum
needs to be corrected for over-fitting.

31. Whole genome breast cancer

32. Localisation Accuracy
A single causal mutation
Max BF / min p-value used as point estimate

33. Localisation Accuracy
Two causal mutations
Max BF / min p-value used as point estimate

34. Power to detect
association
power
100
80
Percentage
60
40
20
QBlossoc
Student's t−test
0
0.05 0.10 0.15
Susceptibility allelle frequency

35. Blossoc
(BLOck aSSOCiation)
Homepage: www.birc.au.dk/~mailund/Blossoc
Command line and
graphical user interface
(with limited functionality)

36. Blossoc
(BLOck aSSOCiation)
Homepage: www.birc.au.dk/~mailund/Blossoc
Fast enough to analyse
tens of thousands of
individuals in hundred of
thousands of markers in a
few days on a desktop
computer...

37. Thank you!
More information at
http://www.birc.au.dk/~mailund/association-mapping/