Tarceva®  ( erlotinib ) Indicated for :the treatment of locally advanced or metastatic non-small cell lung cancer that has failed prior chemotherapy Human Epidermal Growth Factor Receptor Type 1/Epidermal Growth Factor Receptor (HER1/EGFR) tyrosine kinase inhibitor

1. Tarceva®
( erlotinib )
Tarceva®
( erlotinib )
By Sirinoot Jantharangkul
4827038

2. Tarceva
 Generic name: Erlotinib
 Brand name: Tarceva®
 FDA Approval Date: November 18,
2004

3. Tarceva
 Indicated for :the treatment of locally
advanced or metastatic non-small cell
lung cancer that has failed prior
chemotherapy
 Human Epidermal Growth Factor
Receptor Type 1/Epidermal Growth
Factor Receptor (HER1/EGFR) tyrosine
kinase inhibitor
Introduction

4. Lung Cancer
 Two general types of lung cancer exist:
• Non-small cell lung cancer (NSCLC)
• Small cell lung cancer
 The most common type of lung
cancer is NSCLC. Approximately
147,000 new cases of NSCLC
were reported in the United
States in 2004.
Introduction

5. Non-small cell lung cancer (NSCLC)
 Comprises 85% of lung cancer
 High mortality
 Most patients present with
advanced disease:
• ~20% stage IIIA/IIIB
(poor prognosis)
• >50% stage IV disease
(limited to treatment option)
Introduction

6. Tumors with HER1/EGFR Dysregulation
• Many solid tumors have
dysregulated HER1/EGFR
• This association of
HER1/EGFR and tumor
development has been
shown in hormone-
sensitive tumors
(breast and prostate),and also in tumors that
are not hormone-dependent (e.g. head and
neck,
NSCLC, colon, ovarian, and glioma).
Introduction

7. HER1/EGFR Expression in Lung
Normal lung tissue
Low/no HER1/EGFR
Small-cell lung cancer
Low/no HER1/EGFRNSCLC
50-90%
Introduction

8. Epidermal growth factor receptor
(EGFR)
HER2
HER1/EGFR
HER3
HER4
 A receptor tyrosine
kinase
 Four members in its
family
 ทำำหน้ำที่เป็น receptorต่อ
growth factor ligand
 อยู่บนผิวของ cell ปกติ
และพบมำกที่ cellมะเร็ง
Introduction

9. HER1/EGFR
HER1/EGFR is made up of 3 parts
•intracellular tyrosine kinase domain
•short transmembrane domain
•extracellular ligand-binding domain
Introduction

10. Effects of HER1/EGFR Activation
cell proliferationCell growth
Various cellular effect
Ligand binding
Receptor
dimerization
Activated
tyrosine kinase
Induce
phosphorylation
Signal
transduction
P P
Introduction

11. HER family of receptors
and the role of HER1/EGFR
Introduction

12. Dysregulation of HER1/EGFR
 Inhibition of
apoptosis
 Proliferation
 Invasion/metastasis
 Angiogenesis
(development of tumor
vascular)
Introduction

13. Dysregulation of HER1/EGFR
Introduction

14. Dysregulation of HER1/EGFR
Introduction

15. Chemotherapeutic agents
 ออกฤทธิ์ยับยั้งการเจริญเติบโต หรือทำาลายเซลล์ของสิ่ง
มีชีวิตโดยไม่มีมีความจำาเพาะ
• ทำาลายเซลล์มะเร็ง
• ทำาลายเซลล์ปกติของร่างกาย
 Solid tumor หลายชนิดตอบสนองไม่ดีต่อยา และเกิด
อาการไม่พึงประสงค์ ที่เกิดจากการออกฤทธิ์ของยา
ทำาลายเซลล์ปกติ
“พัฒนาความรู้ด้านพยาธิกำาเนิด
ของเซลล์มะเร็ง
โมเลกุลและกระบวนการทั้ง
Introduction

16. Molecularly targeted therapy
 วิวัฒนาการในการรักษาโรคมะเร็งชนิด Solid tumor
 ยับยั้งโมเลกุล หรือกระบวนการทางชีวภาพที่มีความสำาคัญ
ต่อการเกิดและการเติบโตของเซลล์มะเร็ง
• มีความจำาเพาะต่อเซลล์มะเร็งแต่ละชนิด
• มีผลข้างเคียงต่อเซลล์ปกติของร่างกายน้อยมาก
“ผลการต้านเซลล์มะเร็งสูง
ในขณะที่ผลไม่พึงประสงค์ต่อเซลล์ปกติ
น้อย
ต่างจากการให้ยาเคมีบำาบัด ที่ไม่สามารถ
Introduction

17. Tarceva
O
O
H3C
H3C
O
O
NH
N
N
• Small-molecule inhibitor
of HER1/EGFR
• Molecular wight 429.90
• Orally available
Tarceva (erlotinib)

18. Mechanism of inhibition

19. Mechanism of inhibition

20. Pharmacokinetics
 A: bioavailability ≈ 60%; food ↑
bioavailability to almost 100%
 D: ≈ 93% protein bound to albumin
and alpha-1 acid glycoprotein
 M: primarily by CYP3A4 and to a
lesser extent by CYP1A2
 E: mainly fecal (> 80%); t½= 36h

21. Drug Interactions
 CYP3A4 inhibitors expected to
increase exposure to erlotinib:
ketoconazole increased AUC by
67%
 CYP3A4 inducers expected to
decrease exposure to erlotinib:
rifampicin increased clearance by
3-fold and reduced AUC by 67%

22. Adverse Effects
 Common adverse effects
• Rash (75) [17]
• Diarrhea (54) [18]
• Anorexia (52) [38]
• Dyspnea (41) [35]
• Infection (24) [15]
• Stomatitis (17) [3]
• Pruritus (13) [5]
*(treatment) [placebo]

23. Monitoring
 Monitor for acute onset of new or
progressive pulmonary symptoms
such as dyspnea, cough, or fever
 If interstitial lung disease is
diagnosed, discontinue erlotinib
 Consider dose adjustment with
severe LFT changes (AST,ALT, Bili,
Alk Phos)

24. Prescription Information
 Standard dose is 150 mg po daily taken
at least one hour before or two hours
after the ingestion of food
 Cost: #30 150 mg tablets $2125.02

25. Summary
 Tarceva™, erlotinib, is a Human Epidermal
Growth Receptor Type 1/ Epidermal growth
Factor Receptor (HER1/EGFR) tyrosine
kinase inhibitor.
 Tarceva™ is indicated for the treatment of
patients with locally advanced or metastatic
non small cell lung cancer (NSCLC) after
failure of at least one prior chemotherapy
regimen.

26. Summary
 Dermatologic and GI side effects are common.
 The incidence of Interstitial Lung Disease was
the same as the placebo group (0.8%) in one
trial.

27. THANK
YOU

28. Mechanism of action