Farmakodinámia gyógyszertana, áttekintés, farmakológia gyakorlat, SZOTE

1. +
Farmakodinámia
Siki Laura (V. OH)

2. 2
+
Mi az a farmakodinámia?
n ~ : kulonboző kemiai szerkezetek (gyógyszerek) es a
szervezetbeli celpontok (pl. receptorok) kolcsonhatasat
vizsgalja → A gyógyszerek hogyan hatnak a szervezetre?

3. 3
+
Gyógyszertámadáspontok
n 1. Receptorok: olyan makromolekulak (lipo- vagy gliko-
proteinek), melyekhez valamilyen gyógyszer kapcsolódni kepes,
es ezaltal beindíthatnak merhető hatast eredmenyező biokemiai
folyamatokat. Receptorok osztalyozasa:
n
n
n
n Gs
→ cAMP ↑ (pl. β1,2,3
, D1
-receptorok)
n Gi
→ cAMP ↓ (pl. α2
-receptor, M2,4
-receptor, D2
-receptor)
n Gq
→ PLC ↑ → PIP2
→ IP3
+ DAG → PKC akt. (pl. α1
-receptor, M1,3,5
-receptor)

4. 4
+
Gyógyszertámadáspontok
n 2. Transzport rendszerek (ioncsatornak) – nincs
endogen ligand! (pl. Na+
-csatorna gatlók, Ca2+
-csatorna
gatlók)
n 3. Enzimek (pl. enzimgatlók)
●
AChE-gatkók: neostigmin, edrophonium
●
PDE-gatlók: sildenafil, koffein
●
CA-gatlók: acetazolamid
n 4. Nem specifikus tamadaspontúak (pl. gaznarkotikumok,
antacidum sók, ozmotikusan aktív anyagok)

5. 5
+
A hatóanyagok es celmolekuláik
kemiai kölcsönhatásai, lepesei:
n Specifikus kotődes: a ligand es a makromolekula
komplemeter szerkezeti elemeinek a kolcsonhatasai. A
kotőhely lehet:
●
ortoszterikus (primer): endogen ligandot kotő regió
●
alloszterikus (allotróp): tobbi specifikus kotőhely
n A kotődes lehetseges kovetkezmenyei: agonizmus, inverz
agonizmus, kompetitív, non-kompetitív es unkompetitív
antagonizmus.

6. 6
+
n Kovalens kotes: elsődrendű, ritka, erős es stabil kotes
kozos elektron par kozreműkodesevel. Általaban irreverzibilis,
csak enzimatikusan bontható. (pl. citosztatikumok)
n Ionos kotes: gyakori, viszonylag erős, sok ionizalódó csoport altal
letrehozott reverzibilis elektrosztatikus kolcsonhatas, elsődrendű
kotes. (pl. edrophonium)
n Hidrogen-híd kotes: kis energiajú, masodrendű, gyenge,
reverzibilis specialis dipol-dipol kolcsonhatas.
n Van der Waals kolcsonhatas: gyenge, masodrendű kotes ami
csak kozeli proximitasban levő molekulak kozt alakul ki.
Ligand-receptor kötes típusok

7. 7
+
n Kotődesi kinetika: a Langmuir-Hill egyenlet egy rendszerben,
korlatozott szamban előforduló makromolekulak (receptor) es
egy ehhez kepest feleslegben levő kismolekulak (hatóanyag) reverzibilis
kolcsonhatasait írja le. A reakció a tomeghatas torvenye alapjan zajlik,
ami azt jelenti, hogy egyensúly van a ligandot kotő es szabad
receptorok koncentraciója, illetve a ligandok koncentraciója kozott.
n → A torveny ertelmeben a gyógyszer hatasa aranyos az elfoglalt
receptorok szamaval. A gyógyszer dózisanak emelesekor a hatas
kezdetben gyorsan, majd egyre lassabban fokozódik, vegul a maximum
hatas elerese utan a dózis novelesevel tovabb nem emelkedik (plató).
Dózis-hatás összefüggesek

8. 8
+
n Hatékonyság (efficacy): az anyag milyen mertekben kepes
letrehozni egy biológiai valaszt (a gyógyszer altal kivaltható
maximalis hatas). Ket gyógyszer kozul az a hatekonyabb,amely
ugyanazt a hatast kisebb dózisban fejti ki.
Emax
-szal jeloljuk. (Y-tengelyen jelolendő ↕)
n Hatáserősség (potency): az adott biológiai hatas eleresehez milyen dózis
vagy koncentració szukseges?
ED50
ill. pD2
ertekekkel jeloljuk. (X-tengelyen jelolendő ↔)
n Affinitás: a ligand receptorhoz való kotődesenek a merteke.
– Kd
: (disszociaciós konstans) = az a koncentració, ami a receptorok felet elfoglalja.
Szamszerűleg egyenlő az ED50
ertekkel (ha nincs receptorfelesleg), avagy az a ligand
mennyiseg aminel a receptorok 50%-a foglalt.
– EC50
: koncentració, ami a max hatas 50%-at valtja ki (minel kisebb, annal erősebb).
– pD2
: max. hatas felet letrehozó gyógyszerkonc. -10-es alapú logaritmusa. -log10[EC50
]
Alapfogalmak

9. 9
+
n Intrinsic aktivitás (α): agonistak receptor konformaciót meg-
valtoztató kepessege, amelynek reven kivaltjak a valaszt az
adott biológiai rendszerben, tovabba jeloli, hogy az adott agonista altal
kivaltott hatas hany %-a a biológiailag kivaltható maximum hatasnak.
●
Ha α = 1 (100%) akkor full agonista
●
Ha α < 1 (<100%) akkor parcialis agonista
n Pl: a parcialis agonista affinitasa nagy, de intrinsic aktivitasa kicsi, amíg
az antagonistanak az affinitasa nagy, de intrinsic aktivitasa nulla.
Alapfogalmak

10. 10
+
n Agonizmus:
●
parciális agonizmus (α <100%)
pl. (clonidin α1
-receptorra gyakorolt hatasa)
●
full agonizmus (α = 100%)
pl. (fenilefrin α1
-receptorra gyakorolt hatasa)
n Inverz agonizmus: csak konstitutív/bazalis aktivitassal
rendelkező receptorokra ertelmezhető. Az ilyen ligandot, amely a
receptorkonformaciót inaktív allapotba kenyszeríti, ezzel
megakadalyozva a spontan aktivaciót hívjuk inverz agonistanak.
pl. (ribonabant/taranabant hatasa a CB1
receptoron)
Kölcsönhatások formái

11. 11
+
n Kompetitív antagonizmus:
•
Reverzibilis: az antagonista es az endogen ligand mindketten az
ortoszterikus kotőhelyert, így egymassal versengenek. Nagyobb
koncentraciójú agonista adasa eseten ugyanaz a Emax
erhető el, de a
gorbet jobbra tolja.
pl. prazosin α1
-, tolazolin α2
-blokkoló hatasa
•
Irreverzibilis: az antagonista es az endogen ligand mindketten az
ortoszterikus kotőhelyert, így egymassal versengenek, am az
irreverzibilis kompetitív antagonista nem tavolítható el nagyobb
koncentraciójú agonista adasa mellett sem. Így nagyobb
koncentraciójú agonista adasa eseten SEM erhető el ugyanaz a Emax
Oka: az antagonista lassan, vagy egyaltalan nem disszocial a
receptorról. Kovalens koteseket kialakító csoportokat tartalmazó
gyógyszerek eseten gyakoribb.
pl. fenoxibenzamin α-blokkolasa, szerves foszforsaveszterek
Kölcsönhatások formái

12. 12
+
n Reverzibilis es irreverzibilis kompetitív antagonizmus

13. 13
+
n Nem kompetitív antagonizmus: nem az ortoszterikus
kotőhelyen hatnak, hanem valamely masik alloszterikus
kotőhelyen vagy mas receptoron. Az antagonistanak alapvetően nincs
hatasa a ligand kotődesere, mert azok egymastól fuggetlenul a receptor
kulonboző helyeire kotődnek. Az antagonista modulalja a biológiai
valaszt. Az agonista koncentraciójanak emelese nem kepes eliminalni
az antagonista hatasat így nem erhető el ugyanaz az Emax
.
pl. NA (α1
-rec. → vasoconstrikció) + hisztamin (H1
-rec. → vasodilatació)
n Unkompetitív antagonizmus: mielőtt az ilyen antagonistak hatasukat ki
tudnak fejteni az alloszterikus kotőhelyen, előtte szukseguk van receptor
aktivacióra az agonista altal. Emiatt fellep az a latszólag ellentmondasos
kinetikus profil, melyben tobb agonista jelenleteben kifejezettebb az
antagonista hatas.
pl. memantin hatasa NMDA receptorokra
Kölcsönhatások formái

14. 14
+
n Reverzibilis kompetitív es nem kompetitív antagonizmus
– Figyeljuk az Emax
erteket es a gorbe eltolódasat!

15. 15
+
n Szinergizmus: amikor ket gyógyszer egymas hatasat erősíti.
●
Additív szinergizmus: egyszerű hatasosszegződes
pl. acetilszalicilsav + paracetamol
●
Potencírozó szinergizmus: a kialakuló hatas nagyobb, mint
matematikai hatasosszegződes, kulonboző
hatasmechanizmusú gyógyszerek eseten gyakori
pl: szulfonamid + trimethoprim (folsavszintezis gatlók)
n Enzimindukció: mikroszomalis enzimek termelődese ↑, így az altala
metabolizalt gyógyszer mennyisege es hatasa ↓ (hetek alatt).
pl. phenobarbital, etanol, rifampicin, orbancfű
n Enziminhibíció: a gyógyszert lebontó enzim aktivitasa ↓, így a
gyógyszer hatasa tartósabb (napok alatt).
pl. grapefruit, omeprazol, kinidin, ketoconazol
Kombinatív gyógyszerhatások

16. 16
+
Köszönöm a figyelmet!