1. Б Ъ Л Г А Р С К А Х Е П А Т О Г А С Т Р О Е Н Т Е Л О Л О Г И Я Г.2014 - КН. 1 СТР.3
ХЕПАТОЛОГИЧНИ АСПЕКТИ НА ТРАНСПЛАНТАЦИЯ НА ЧЕРЕН ДРОБ
– 10 ГОДИНИ ЛИЧЕН ОПИТ
Василев, М
Клиника по вътрешни болести, Болница Лозенец, Медицински факултет,
Софийски университет „Свети Климент Охридски”.
Първият трансплантиран пациент на Болница
Лозенец (БЛ) беше идентифициран от мен в края
на 2003 година и беше трансплатиран в универси-
тетската клиника в гр. Есен от екип с участието
на лекари от БЛ. Това постави началото на сътруд-
ничество между екипите и пренос на знания и know
how. По-късно в края на 2004 година бяха извършени
серия от трансплантации на деца с вродена атре-
зия на жлъчните пътища от жив донор, а през 2005
година и първата ортотопна трансплантация на
български пациент с терминална чернодробна не-
достатъчност.
Целта на настоящето проучванебе да се
представи и анализира хепатологичния аспект на
първата успешна програма за трансплантация за
черен дроб в България на база собствени данни.
Материал и методи:
Съобщават се резултатите от скринингова-
та програма, преживяемостта на болните включени
в националната листа на чакащите и ранните, и
късни резултати от ортотопната чернодробна
трансплантация при възрастни пациенти, които лич-
но съм характеризирал и подал за чернодробна транс-
плантация. Включените в листата на чакащите
пациенти са изследвани от мен и трансплантирани в
БЛ, освен един във ВМА и двама в Германия. Тук съоб-
щавам само пациенти за които аз съм бил отговорен
за целия процес от индицирането на чернодробната
трансплантация, грижите в ранния пост-трансплан-
тационен период и продължителното наблюдение в
късния след-трансплантационен период.
Предтрансплантационната оценка или скри-
нинга на болните за включване в националната листа
на чакащите се извършваше съгласно съществува-
щите ръководства[9, 13].
В скрининга за бяха включвани пациенти от
цялата страна. Индикация за включване в скрининга
беше наличие на диагностицирана цироза на черния
дроб поставена в друго лечебно заведение и насочени
към болницата за предтрансплантационна оценка,
както и пациенти на болницата. За периода от
септември 2003 до началото на 2014 години бяха
изследвани общо 160 болни, от които в списъка на
чакащите бяха включени 65 (фиг. 1).
Средната възраст на отхвърлените пациенти
беше 52.99± 12.60 г., средния Child-Pugh скор беше
8.4±2.45, а средният MDELM�ELD� с�кор 15.96±9.56. Етиоло-
гичната структура на тази група болни е показана в
таблица 1. Както се вижда основните причини за ХЧЗ
в групата на не включените са алкохолно чернодроб-
но увреждане и хроничните вирусни хепатити В и С.
Оценката на донорския орган за годност ста-
ваше въз основа на инструментални лабораторни
изследвания, като окончателното решение за използ-
ването на органа се взимаше от трансплантацион-
ния хирург. За периода от 2003 до края на 2013 г на
БЛ бяха предоставени около една четвърт (23.43%)
от наличните донори фигура 2.(цитата сайта на
ИАЛ) С тези органи бяха извършени от екипа на проф.
Л.Спасов 1 psspl�it�t-�l�ierv�ver �трансплантация и 25 ортотоп-
ни чернодробни трансплантации. Останалите бяха
извършени във ВМА -1 и в Есен – 2 (split-liver и adult
living related).
Средната възраст на пациентите включени
в списъка на чакащите беше 44,69± 11.73, средния
Child-Pugh скор беше 10.1±2.47, а средният MELD
*2 са трансплантирани в УБ Есен, 1 във ВМА; ** DoL=Death on the List - загинали в очакване на орган.
Фигура 1. Изследвани лица за включване в националния списък на чакащите

2. Б Ъ Л Г А Р С К 4 СТР. КН. 1 - Г.2014 А Х Е П А Т О Г А С Т Р О Е Н Т Е Л О Л О Г И Я
скор 18.97±9.16. Етиологичната структура на тази
група болни е показана в таблица 1. Както се вижда
основните причини за ХЧЗ са отново алкохолно чер-
нодробно увреждане и хроничните вирусни хепатити
В и С. Делът на хепатит В е по-висок, тъй като тук
са включени и двама пациенти с остра чернодробна
недостатъчност с HBV етиология. Холестатичните
чернодробни увреждания – първична билиарна циро-
за, първичен склерозиращ холангит - се нареждат
на следващи място, следвани от хепатоцелуларния
карцином.
Както се вижда от таблица 1 етиологичната
структура на трансплантираните болни е сходна
с тази в групата на невключените в списъка на
чакащите. Основните разлики касаят възрастта
и тежестта на чернодробното заболяване. Паци-
ентите включени в списъка на чакащите са с по-
ниска възраст и по-тежко чернодробно заболяване,
в сравнения с групата на отхвърлените, преценено
по Child-Pugh и MELD скор, като изброените разлики
са статистически значими (таблица 1). В групата
на алкохолно чернодробно увреждане около 40% са
anti-HBcAg(+) и вероятно става дума за комбинирано
увреждане от минала HBV инфекция и алкохол.
За този период към болницата бяха насочени
6 болни с остра чернодробна недостатъчност, от
тях бяха трансплантирани двама възрастни паци-
енти с фулимнатна хепатит В вирусне инфекция
диагностицирани и преведени от други болници.
Единият пациент загина от мозъчен оток, а другият
от пренесена от донора инфекция, и двамата повече
от 30 дни след трансплатацията.
възраст
Child-
Pugh скор
MELD
скор
Етиология
ALF HCC HCV HBV HDV EtOH1 NASH Cholest AIH
Включени в
списъка на
чакащите
44.69±
11.73*
10.1±
2,47*
4 6 11 21 8 15 1 9 3
2 2 4 6 1 7 1 6 3
41.14±
13.13
0 2 3 8 1 6 0 5 3
40±
11.84
11.8±
2.3
2 0 1 3 0 1 1 1 0
Отхвърлени 8,4±2,45* 0 13 26 33 2 100 7 4 0
Резултати:
Не разполагам с данни за преживяемостта в
групата на не включените в списъка на чакащите,
тъй като те не се проследявани от мен след сесията
на скриниране за включване в списъка на чакащите.
Общата преживяемост на трансплантирани-
те в БЛ, като тук не са включени трансплантирани
от други екипи в други болници пациенти, за цялата
група трансплантарани, включително тези с остра
чернодробна недостатъчност е 74% след първата
година. Няма статистически достоверна разликата
в преживяемостта на болните с MELD > 15 и MELD <
15, макар тези MELD < 15 да имат очевидно по-добра
преживяемост. Преживямостта на болните с хро-
нични чернодробни заболявания след първата година
е 80%. Най-дългата преживяемост е 3830 дни, като
всички трансплантирани пациенти след първата
година работят на пълен работен ден.
Таблица 1. Eтиология, скор на Child- Pugh и MELD в трансплантираната група болни.
* P<0.0001; **P=0.0186; ***P=0.0069; 1anti-HBcIgG (+) - 5
Легенда: ALF – алкохолна цироза на черния дроб, HCC –
хепатоцелуларен карцином, HCV - хроничен хепатит С,
HBV-хроничен хепатит В, HDV- хроничен хепатит делта,
NASH – неалкохолен стеатохепатит, Cholest - холеста-
тично чернодробно заболяване, AIH – автоимунен хроничен
хепати,.
Фигура 2. Предложени на БЛ донори от Изпълнителната
агенция по трансплантация
Фигура 3. Преживяемост за цялата група, включва
и остри и хронични чернодробни заболявания
Дни след трансплантацията
Процент преживяемост
0 1000 2000 3000 4000
0
50
100
MELD < MELD > за цялата 74
88
67
365
Дни след трансплантацията
Процент преживяемост
0 1000 2000 3000 4000
0
50
100
MELD < 15
MELD > 15
за цялата група
74
88
67
365

3. Б Ъ Л Г А Р С К А Х Е П А Т О Г А С Т Р О Е Н Т Е Л О Л О Г И Я Г.2014 - КН. 1 СТР.5
В имуносупресивната стратегия се придър-
жахме към режими спестяващи използването на
кортикостероиди, като при всички пациенти корти-
костероидът беше спрян в рамките на 6 месеца след
трансплантацията, при пациентите с хепатит С – в
първите 45-60 дни. Имуносупресията ни се базираше
основно на калиневринови инхибитори (таблица 2)
и беше комбинирана с микофенолат и по-рядко мо-
ноимунусупресия с калциневринов инхибитор - 1 или
само с кортикостероид – 1 (при пациент на диализа).
Таблица 2. Имуносупресори използавни за профилактика на
отхвърлянето на пнрисадката.
Имуносупресор Брой пациенти
Такролимус 11
Циклоспорин 7
Такролимус (пролонгиран) 2
Микофенолат мофетил 16
Сиролимус 2
Еверолимус 1
Даклизумаб 1
Странични ефекти от имуносупресията бяха
наблюдавани при практически всички болни и нало-
жиха намаляване на дозата или замяна на имуносу-
пресора. Замяна на такролимус се наложи при четири
пациенти поради, липса на адекватна имунусупресия
- 2, поява на хипербиирубинемия-1 и невротоксични
странични ефекти - 2. Пациентите на сиролимус
показаха тежки странични ефекти с едно събитие
на EBV инфекция и едно на тежък дерматит поради
което беше спрян или заменен с еверолимус. Основ-
ните странични ефекти, който наблюдавахме при
такролимус бяха невротоксичност и нарушаване на
глюкозния толеранс, но без поява на инсулинозависим
захарен диабетр въпреки използваният от нас алго-
ритъм за минимизиране на дозата.
Ранните усложнения са посочени в таблица 3.
Прави впечатление относително ниската честота
на жлъчни и съдови усложнения.
Таблица �3�. Ранни усложнения след чернодробна трансплан-
тация.
Усложнения Брой събития
Първична дисфункция на присадката 1
Остро отхвърляне 3
Остра CMV инфекция 2
Ранна тромбоза на хепаталната вена 0
Жлъчни усложнения 0
Хирургическо кървене с нужда от
ревизия
2
Кървене налагащо кръвопреливане 9
Сепсис с позитивна хемокултура 6
Пневмония 6
Гъбична инфекция 3
Ранна клинично проявена CMV инфекция 3
Ранна тромбоза на хепаталните вени 0
Ранна тромбоза на порталната вена 0
Причините за смърт на пациентите са по-
сочени в таблица �4�. Както се вижда от таблица-
та основен проблем са бактериалните инфекции,
отговорни за съмртта на повече от половината
трансплантирани.
Таблица 4. Причини за смъртта при трансплантираните
болни с ХЧЗ и ОЧН.
Причина
Брой ХЗЧ ОЧН
Първична дисфункция на графта 1 1
Сепсис 2 2
Кървене (хирургическо) 1
Инфекция пренесена от донора 1 1 1
Too sick to transplant 1 1
Фиброхолестатичен хепатит 1 1
общо 7 5 2
Легенда: ХЧЗ- хронично чернодробно заболяване; ОЧН остра
чернодробна недостатъчност
Късните усложнения са посочени в таблица 5 и фигура 4.
Основен дял имат хроничното отхварляне на присадката,
резицивът на основното заболяване ( автоимунно и вирус-
но) и метаболитните усложнения.
Таблица 5. Късни усложнения след ортотопна чернодробна
трансплантация.
Усложнения
Брой събития/
пациенти
Хронично отхвърляне 7
Фиброхолестатичен хепатит 1
Стеноза и тромбоза на
чернодробната артерия, късна
1
Късна тромбоза на порталната вена 1
Жлъчни усложнения (стенози),
налагащи стентиране
0
Рецидив на основното заболяване,
автоимунно или вирусно
8
Захарен диабет, инсулин зависим 0
Метаболитен синдром 8
Реинфекция с хепатит С 3
Късна EBV инфекция 1
Депресия 3
Тробоцитопенична пурпура 1
Дисхидроза 2
Индиректна хипербилирубинемия 4
Дислипидемия 7
Хиперурикемия 8
Неоплазии 0
Артериална хипертония 2
Рецидив на основното заболяване наблюда-
вахме при всички трансплантирани с автоимунни
заболявания: автоимунен хепатит, първична билиарна
цироза, пръвичен склерозиращ холантит средно 3,5
години след трансплантацията. Всички пациенти с
хроничен хепатит С са реинфектирани в рамките на
първите три месеца. Не наблюдавахме картина на
остър хепатит. При един от пациентите се постиг-
на ерадикация с модифицирано лечение с рибавирин
и пегилиран интерферон.
Бъбречното увреждане при трансплантира-
ните пациенти е по-често поради наличието на
увреждане на бъбречната функция преди транс-
плантацията от чернодробната цироза и след
трансплантацията поради нефротоксичния ефект
на калциневриновите инхибитори.

4. 6 СТР. КН. 1 - Г.2014 Б Ъ Л Г А Р С К А Х Е П А Т О Г А С Т Р О Е Н Т Е Л О Л О Г И Я
Наблюдавахме само един епизод на тежко бъ-
бречно увреждане довело до хемодиализа при пациент
с хронична хепатит в вирусна инфекция, при който
се наблюдавахме изчезване на HBsAg, съпроводено
тежък мемранозен гломерулонефрит и бъбречна
недостатъчност (CDK - 5). В близо една трета от
пациентите наблюдаваме хронично увреждане на
бъбреците (CDK - Chronic kidney disease) от първа и
втора степен.
Фигура 4.� �Хронично бъбречно заболяване след трансплан-
тация на черен дроб
CKD - 1,
20.83%
CKD - 2,
8.33%
CKD - 5,
4.17%
Легенда: CDK - Chronic kidney disease, хронично заболяване
на бъбреците
До сега има две родени здрави деца на мъже
с трансплантиран черен дроб.
Всички трансплантирани са се върнали на
работа в рамките на 8-12 м след трансплантацията
на пълен работен ден.
Обсъждане:
Основните етиологична причини за развитие
на чернодробна недостатъчност, довела до чер-
нодробна трансплантация в нашата група е HBV,
алкохолно увреждане на черния дроб, холестатични
автоимунни заболявания и хепатит С. При групата
с алкохолни уврежнания вероятно участие има и ми-
нала инфекция с хепатитния В вирус. Тези, задено с
острата чернодробна недостатъчност са и основ-
ните причини за трансплантация в Европа[1, 3, 4,
6]. Разликата в характеристиките на включените в
списъка на чакащите болни и тези, които не са вклю-
чени е във възрастта и индексите за чернодробно
увреждане Child-Pugh и MELD.
Честотата на билиарнитезаболявания в ана-
лизираната група болни е по-ниска съобщаваните в
литературата данни�[2]�, вероято поради използва-
ната хирургическа техника[8, 10]. Честотата на
съдовите усложнения, на тромбозата на артерия
хепатика ниска и е сходна на събощаваната в ли-
тературата[12].
Пациентите получили split-liver (2) или living
donor трансплантация (десни дялове - 1) не показаха
различна честота и характеристики на усложнени-
ята.
Резултатите оттрансплантацията на паци-
енти с хроничен хепатит В и С показаха много добри
резултати, вероятно поради изплазваните методи
за профилактика на реинефекцията с хепатит В [3]
Холестатични чернодробни заболявания са
типична индикация за чернодробна трансплантация в
европа с много добър резултат, но и висока честота
на рецидивиране на основното заболяване [11]. При
алкохолните чернодробни заболявания, подобно на ре-
зултатите в Европа се наблюдават много добри ре-
зултати [4]. Двамата пациенти с остра чернодробна
недостатъчност, които бяха трансплантирани заги-
наха, което отговаря на относително по-високата
смъртност в сравнение с трансплантацията при
хроничните чернодробни заболявания [6].
Инфекциите са основен проблем след черно-
дробна трансплантация за всички транспланта-
ционни центрове [7], включително и тези пренесени
от донора [5]. В нашата група бактерииалните или
вирусни инфекции са отговорни за смъртта на повече
от половината от загиналите след трансплантация.
Резултатите от трансплантационната
програма в Болница Лозенец са много добри, като
смъртността и честотата на усложненията е сход-
на с тази в другите трансплантационни центворе в
Европа. Късната преживяемост, пове от 3 години и
изключително добра, като няма загинал пациент след
първата година, което смятам за свой принос към
трансплантационната програма на Болница Лозенец.
Книгопис:
1. Adam R, Karam V, Delvart V, O’Grady J, Mirza
D, Klempnauer J, Castaing D, Neuhaus P, Jamieson N,
Salizzoni M, Pollard S, Lerut J, Paul A, Garcia-Valdecasas
JC, Rodriguez FS, Burroughs A. Evolution of indications
and results of liver transplantation in Europe. A report from
the European Liver Transplant Registry (ELTR). J.Hepatol.
2012; 57:675-688
2. Buck DG, Zajko AB. Biliary complications after
orthotopic liver transplantation. Tech.Vasc.Interv.Radiol.
2008; 11:51-59
3. Burra P, Germani G, Adam R, Karam V, Marzano
A, Lampertico P, Salizzoni M, Filiponi F, Klempnauer JL,
Castaing D, Kilic M, Carlis LD, Neuhaus P, Yilmaz S, Paul A,
Pinna AD, Burroughs AK, Ruso FP. Liver transplantation for
HBV-related cirrhosis in Europe: an ELTR study on evolution
and outcomes. J.Hepatol. 2013; 58:287-296
4. Burra P, Senzolo M, Adam R, Delvart V, Karam
V, Germani G, Neuberger J. Liver transplantation for
alcoholic liver disease in Europe: a study from the ELTR
(European Liver Transplant Registry). Am.J.Transplant.
2010; 10:138-148
5. Doucete KE, Al-Saif M, Kneteman N, Chui L,
Tyrrell GJ, Kumar D, Humar A. Donor-derived bacteremia
in liver transplant recipients despite antibiotic prophylaxis.
Am.J.Transplant. 2013; 13:1080-1083
6. Germani G, Theocharidou E, Adam R, Karam
V, Wendon J, O’Grady J, Burra P, Senzolo M, Mirza D,
Castaing D, Klempnauer J, Pollard S, Paul A, Belghiti J,

5. Б Ъ Л Г А Р С К А Х Е П А Т О Г А С Т Р О Е Н Т Е Л О Л О Г И Я Г.2014 - КН. 1 СТР.7
Tsochatzis E, Burroughs AK. Liver transplantation for acute
liver failure in Europe: outcomes over 20 years from the
ELTR database. J.Hepatol. 2012; 57:288-296
7. Kim SI. Bacterial infection after liver transplantation.
World J.Gastroenterol. 2014; 20:6211-6220
8. Kochhar G, Parungao JM, Hanouneh IA, Parsi
MA. Biliary complications following liver transplantation.
World J.Gastroenterol. 2013; 19:2841-2846
9. Murray KF, Carithers RL, Jr. AASLD practice
guidelines: Evaluation of the patient for liver transplantation.
Hepatology 2005; 41:1407-1432
10. Paes-Barbosa FC, Masarollo PC, Bernardo
WM, Ferreira FG, Barbosa FK, Raslan M, Szutan
LA. Systematic rev iew and meta-analysis of biliary
reconstruction techniques in orthotopic deceased donor
liver transplantation. J.Hepatobiliary.Pancreat.Sci. 2011;
18:525-536
11. Patkowski W, Skalski M, Zieniewicz K, Nyckowski
P, Smoter P, Krawczyk M. Orthotopic liver transplantation
for cholestatic diseases. Hepatogastroenterology 2010;
57:605-610
12. Proposito D, Loinaz SC, Garcia G, I, Jimenez
C, Gonzalez P, I, Gomez SR, De La Cruz J, Moreno GE.
[Assesment of risk factors in the incidence of hepatic
artery thrombosis in a consecutive series of 687 liver
transplantations]. Ann.Ital.Chir 2001; 72:187-205
13. Ruso MW. Current concepts in the evaluation of
patients for liver transplantation. Expert.Rev.Gastroenterol.
Hepatol. 2007; 1:307-320
Благодарности:
Данните в тази статия са събрани от мен и
статията е написана изцяло от мен. В нея е вложен
труда на целия екип от БЛ. Във връзка с това тук
изброявам хората на които в огромна степен се дъл-
жи успеха на програмата. Всички пациенти в това
проучване са били хоспитализирани във Вътрешна
клиника на БЛ, ръководена от доц. Ж.Василева и в
диагностиката и лечението им са участвали д-р
Юрукова и д-р Йорданова, както и целия екип съгласно
техните специалности. Образната диагностика е на
д-р Р.Калеонски и доц.Ж.Василева. Всички, пациенти
са били трансплантирани от проф.д-р Л. Спасов и
неговия екип д-р Пъшев, д-р Михайловски, д-р Горнев
и други. Анестезията и ранното пост-транспланта-
ционното наблюдение е извършено от екипа на д-р
г.Мутафов. Д-р Джалева и д-р О.Шаламанов са извър-
шили координацията с другите трансплантационни
екипи и ИАТ. Лабораторните и хемостазеологичните
изследвания са извършени под ръководството на
доц. А.Станчева. Лекарственото мониториране с
извършваше от проф. Свинаров. Вирусологичните
изследвания са извършвани в лабораториите на
д-р Цветанска, имунологичните в лабораторията
на проф. Алтънкова. Всички тестове за вирусни
нуклеинови киселини за извършени в Лаборатория по
молекулна диагностика на УМБАЛ св.Иван Рилски под
ръководството на проф. Антонов.