Successfully reported this slideshow.
We use your LinkedIn profile and activity data to personalize ads and to show you more relevant ads. You can change your ad preferences anytime.

Сърдечните биомаркери

1,298 views

Published on

Published in: Health & Medicine
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

Сърдечните биомаркери

  1. 1. Автор Adrian Bosswood MA, VetMB, DVC, Dipl. ECVIM (Cardiology), MRCVSЕйдриън Босууд е автор Биомаркеритена четвъртото издание За какво е цялата шумотевица?на Кардио Новини. Той естарши лектор в Royal Думата “биомаркер” е широко използвана за означаване на измеримVeterinary College и индикатор на заболяването, който може да даде информация за наличиетоактивно участва в или отсъствието на заболяване, стадият, прогнозата и е възможно дори да насочи терапията. Описани са няколко биомаркера, който могат да иматклиничното изследване приложение при пациенти с кардиологични заболявания въвза използването на ветеринарната медицина. Днес най-обещаващите маркери са тропонинитесърдечните биомаркери и натриуретичните пептиди.при дребните животни. Тропонините се описват като “leakage” (“изтичащи”) маркери, защото се отделят от умиращи клетки. Измерването им е от по-голямо значение в хуманната медицина за засичане на миокардиална исхемия или инфаркт. В този смисъл те са по-малко полезни при пациентите във ветеринарната медицина, тъй като тези състояния са относително редки. За разлика от тях, натриуретичните пептиди като неврохормонални маркери на увеличен миокардиален стрес, изглежда могат да са от полза при значителна част от сърдечните заболявания, от които страдат ветеринарните пациенти. Няколко изследвания вече показаха, че концентрациите на тези пептиди имат значителен потенциал за определяне на диагнозата и стадият на заболяването. По-нататъшни изследвания са в процес за да се установи истинската стойност на тези тестове в клиничната практика и как тяхната употреба може да подпомогне изхода и резултата при пациентите. Повишената достъпност на тези изследвания и подобреното разбиране как най-добре да се вземат проби и да се интерпретират резултати може да промени в значителна степен начина по който откриваме и се справяме със сърдечносъдовите заболявания при домашните любимци. Скорошната информация по тези разработки е предмет на това издание “Cardionews”, публикувано от CEVA. Adrian Boswood
  2. 2. СЪРДЕЧНИТЕ БИОМАРКЕРИ Авторът Adrian Boswood MA, VetMB, DVC, Dipl. ECVIM (Cardiology), MRCVS Department of Veterinary Clinical Sciences, The Royal Veterinary College, Hawkshead Lane, North Mymms, Hatfield, Hertfordshire, AL9 7TA, U.K.
  3. 3. Тропонините I и Т са вътреклетъчни протеини,които (със сега наличните методи за изследване) Aне са налични в измерими концентрации вциркулацията при повечето нормални кучета.Нарушаването на интегритета на клетките намиокарда причинено от исхемия, инфаркт,възпаление или дегенеративно заболяване води доосвобождаване на тропонини в извънклетъчнотопространство и оттам в плазмата, където може дабъде засечено. Фиг. 1(А). В нормалните клетки на миокарда тропонинът се намира в цитозола (лилавите кръгчета)Сърдечните заболявания, водещи до значително и е свързан на равни интервали с актиновите нишки нанарастване на клетъчната смърт са относително контрактилните протеини (червените кръгчета).редки при кучетата и котките, въпреки че Няма измеримо количество тропонин извънклетъчно.исхемичният инфаркт е описан при ветеринарнипациенти. Има много статии, засягащи отчитанетона тропониновите концентрации при ветеринарни Bпациенти, но техният потенциал като маркери отголям интерес при практикуващите ветеринарнилекари не е толкова голям като този нанатриуретичните пептиди. Атриалният натриуретичен пептид (АNP) и В-тип натриуретичен пептид (ВNP) се произвеждат Фиг. 1(Б). Загубата на интегритета на миокарднитесъответно от предсърдния и камерния миокард. Те клетки води до освобождаване на тропонин все произвеждат в по-големи количества в отговор извънклетъчното пространство и оттам в плазматана повишено разтягане на миокарда и увеличено поради цистолитични процеси в клетките инапрежение на стената на сърцето. Затова техните освобождаване от миофибриларните протеини.концентрации нарастват когато се увеличаваналягането при пълнене на сърцето; неделима частот бъдещо развитие на сърдечна недостатъчност. N Прохормон СПървоначално те се произвеждат като от големим ол е кул и п р охо рм о н и с е отд е л я С -остатък/терминал и той образува активни пептиди(фиг. 2). N-терминалите фрагменти, смятани занеактивни странични продукти от производствотона С-терминалния пептид, се свобождават в N-терминален фрагмент С-терминален фрагментеднакви количества и затова измерването на N-термина лите пептиди ни дава поле зна Неактивен Активенинформация за активността на пептидната Стабилен Нестабиленсистема като цяло. Въпреки, че и С-терминалните Дълъг полуживот Къс полуживоти N-терминалите пептиди могат да бъдат измерении при двата АNP и ВNP измерването на N- Фиг. 2. Схематично представяне на образуването натерминалния фрагмент има някои предимства – натриуретичните пептиди. Отцепването на С-остатъкът от по-голямият прохормон води до образуването на дватой има по-дълъг полуживот, от което следва че пептида: активният С-терминален фрагмент и остатъчнияплазмените му концентрации са по-високи и по- N-терминален фрагмент.малко податливи на флуктоация.
  4. 4. Скорошна статия заключава, че за хората-пациенти клиничните приложения наизмерванията на натриуретичните пептидивключват това да бъдат количественимаркери на сърдечната недостатъчност(СН), точни диагностични средства заналичието на СН, полезни приопределянето на риска, възможно е да Плазмени NT proBNP концентрации pmol/Lподобрят справянето с пациента и данамалят общата цена на лечението припациенти със остра диспнея, както и дабъдат предве стници за смърт илирехо спитализация на пациенти съссърдечна недостатъчност. Дори е билопредположено, че когато са използвани внасочването на терапията те могат данамалят заболеваемостта и/илисмъртността при пациенти със сърдечнан ед о с т ат ъ ч н о с т. С тол ко ва м н о гопотенциални възможности, не е чудно черазвиването и въвеждането на този новметод се посреща едновременно с възторг,скептицизъм или опозиция. Изследванията за употребата нанатриуретичните пептиди при ветеринарнипациенти са на по-ранна фаза, но серазвиват общо взето в същите линии; с Сърдечно Сърдечно Дихателноизследвания, предполагащи че тези маркери нарушение заболяванемогат да имат подобни приложения приживотните. Има мног различни типа Вид Заболяваненатриуретични пептиди, които могат дабъдат изследвани. Основните, които сапроучвани във ветеринарната медицина саBNP, ANP, proANP, proBNP фрагментите и Фиг. 3.NTproBNP като техните концентрации са Концентрации на NTproВNP при пациенти – кучетапоказали нарастване с нарастване на в зависимост от заболяването. Пациентите със сър-сериозността (степента) на сърдечното дечна недостатъчност имат по-високи концентрациизаболяване. Фигура 3 показва от тези със сърдечно заболяване, а те на свой ред саконцентрациите на NTproBNP при кучета по-високи от тези при респираторно заболяване.със сърдечно заболяване и сърдечнанедостатъчност в сравнение с тези среспираторно заболяване. (вж референция 17 за пълни детайли). Повишените концентрации се свързват сналичие на сърдечно заболяване са дори по-завишени при кучета със сърдечна недостатъчност. Няколко изследвания сравняват относителната стойност на тези маркери при диагнозата на сърдечнатанедостатъчност. Две изследвания предполагат, че NTproANP е по-ефективен от BNP в разграничаването накучета със сърдечна недостатъчност от тези без, докато друго изследване предполага, че NTproВNP е по-ефективен от proANP фрагментите в различаването на пациенти със сърдечно заболяване от тези среспираторно такова. Въпреки, че превъзходството на един тест спрямо друг не може да бъде основание заналагането без съмнения, наскоро интересът се фокусира към определянето на NTproВNP при кучетата икотките. Това е от чисто прагматични причини поради достъпността и лесното използване на теста и сегаизмерването на NTproВNP е достъпно в масовите диагностични лаборатории.
  5. 5. До с ега публикуваните проучвания на натриуретичните пептиди при котките, нонатриуретичните пептиди са предимно пресичащи д и а г н о с т и ч н ат а въ з м ож н о с т н а в и д о в осе, където възможността на теста да разграничи специфичните тестове, при видове при коитопациентите с или без определено заболяване е обикновено е трудно да се направи заключителнаопределена. Тестовете често се описват според диагноза на сърдечната недостатъчност, изглеждатяхната чувствителност и специфичност и тяхната отлична.цялостна “точност”. Това е прост и полезен начин заописване представянето на тези тестове, но данните В действителност плазмените концентрации начесто се събират от ограничени популации NTproВNP много вероятно нарастват с нарастванепациенти, където животни с едновременно друго сериозността на сърдечното заболяване и оттамзаболяване са били изключени. Концентрирайки се факта, че той се определя като количественна NTproВNP, досегашните изследвания, които (обратното на качествен) биомаркер на сърдечнатаописват диагностичната стойност на този тест недостатъчност. Това означава, че увеличенитепредложиха очевидно конфликтни резултати. Това концентрации се свързват с увеличена вероятност завероятно е последствие от факта, че изследванията наличието на напреднало сърдечно заболяване, аса били проведени по различен начин и концентрациите около прага винаги са най-трудниизползваните проби са манипулирани малко по- за интерпретиране. Фигура 4 представя един малкоразлично. Fine и кол. предположиха, че 92% от по-сложен поглед върху резултатите от теста. Ако секучетата със сърдечна недостатъчност имат погледне вероятността за ненормално състояние, вконцентрации на NTproВN над 1 400 pmol/L. Oyama този случай наличието на сърдечна недостатъчност,и кол. предположиха, че 83% от кучетата със то тя нараства с нарастване концентрацията насърдечно заболяване имат над 445 pmol/L маркера. Тогава при ниските концентрации(чувствителност от 83% за засичане на сърдечно вероятността пациента да има заболяване е ниска изаболяване) докато 90% от нормалните кучета нямат вероятността състоянието да е нормално е висока.(специфичност 90%). В по-късно проучване В някаква точка стойностите за вероятността ще сестойността от 820 pmol/L беше предложена като пресекат т.е. има концентрация при която е еднаквопраг под който пациентът е много малко вероятно да вероятно пациента да е в нормално или ненормалноима сърдечна недостатъчност. Накрая в наше физиологично състояние. Извън тази точка приизследване беше предложен по-нисък праг за продължаващо нарасване на концентрациитеустановяването на сърдечно заболяване от 210 пациентът е по-вероятно да е болен отколкотоpmol/L, въпреки че повечето кучета със сърдечнанедостатъчност имаха концентрации над 1000pmol/L. По-ниската стойност при нашетоизследване вероятно е резултат от по-малкострогите вземания и изследването на пробите. Ако Сиваплазмата се отдели от клетките в рамките на няколко зона Вероятночаса и се замрази преди изследването, е по-вероятно нормалнода се получат по-високи стойности поради по-малкото разпадане на пептида. В едно по-скорошно Вероятноизследване (все още непубликувано), вземащо и абнормалноизследващо пробите по-внимателно ние получихместойности от 20 нормални, сравнително възрастникучета от малки породи (средна възраст от 10години). Средната концентрация на тази популация Увеличаваща се концентрация на маркербеше 400 pmol/L, потвърждаваща че предишната Фиг.4. Схематично предствяне на ефекта напредложена стойност от 210 pmol/L е твърде ниска. повишаването на концентрациите на биомар- керите върху вероятността от заболяване Засега има по-малко данни в литературата за
  6. 6. нормален и колкото е по-висока числената стойност, пациентът е нормален или не. При използване натолкова е по-висока вероятността да има аномалия. NTproВNP за изследване на кучета за наличие наЗатова е полезно да интерпретираме стойностите в сърдечно заболяване тази сива зона вероятно емеждинната зона, където вероятността за нормално между 445 и 1000 pmol/L. Стойностите в тезисъстояние или за аномалия е почти еднаква, със граници не трябва да се тълкуват изолирано, асъмнение, т.е. трябва да сме наясно със сивата зона, заедно с другите данни преди да се вземе решение закъдето резултатите не ни казват ясно дали всеки конкретен случай.Сравнително малко са публикуваните данни, проучвания предложиха потенциа лът наописващи тяхната употреба в определянето на биомаркерите (тропонини и натриуретичнипрогнозатау отговора на терапията или насочването пептиди) да служат като индикатори за прогнозата.на терапевтичните решения. При хората Н а м а л я в а н е т о н а ко н ц е н т р а ц и и т е н апрогностичния потетенциал на натриуретичните натруретичните пептиди в отговор на приложенопептиди и тропонините е добре установен. Има лечение на сърдечната недостатъчност е биломного изследвания, които описват намаляването на демонстрирано и при кучетата, но техниятконцентрациите им в отговор на терапията и потенциал като мониторингови средства илинаскоро интересът се насочи към потенцала на методи за насочване на терапията трябва все ощеконцентрациите на натриуретичните пептиди да трябва да бъде изследван и потвърден.помагат при насчването на терапията и оттам заподобрят изхода за пациентите. Някои ветеринарни Развитието и оценката на биомаркерите, както в хуманната, така и във ветеринарната медицина все още е много активна област за изследвания. Все още е нужно задълбочено изследване на потенциала на наличните маркерии е твърде вероятно, различни маркери или комбинации от маркери да се появят в бъдеще. Предизвикателството за учените в тази област е да разберат дали тези маркери имат истинска стойност в рутинната клинична практика или не. Това може да бъде постигнато по различни начини. Първо оценката може да бъде основана на значимостта им като независими маркери за диагнозата и прогнозата, осигурявайки на клиницистите информация, която е по-точна, лесна, удобна и евтина в сравнение с наличните към момента методи. За да бъде преодолян скептицизма и опозицията, които са естествени реакции на практиците и кардиолозите, когато се появи нов метод, задължително е необходимо да бъде доказано, че чрез него ветеринарите могат да осигурят подобряване качеството на грижата към пациентите. Това ще бъде категорично доказано, ако се покаже, че състоянието на пациентите се подобрява при известни концентрации на маркера. Това изисква прецизно конструирани лонгитудинални изследвания измерващи значими резултати при пациенти със сходно заболяване. Има много работа за вършене !
  7. 7. 1. Biomarkers and surrogate endpoints: preferred definitions and conceptual framework. Clin Pharmacol Ther 2001;69:89-95.2. Braunwald E. Biomarkers in heart failure. N Engl J Med 2008;358:2148-2159.3. Alpert JS, Thygesen K, Antman E, et al. Myocardial infarction redefined--a consensus document of The Joint European Society of Cardiology/American College of Cardiology Committee for the redefinition of myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2000;36:959-969.4. Tang WH, Francis GS, Morrow DA, et al. National Academy of Clinical Biochemistry Laboratory Medicine practice guidelines: Clinicalutilization of cardiac biomarker testing in heart failure. Circulation 2007;116:e99-109.5. Sleeper MM, Clifford CA, Laster LL. Cardiac troponin I in the normal dog and cat. J Vet Intern Med 2001;15:501-503.6. Falk T, Jonsson L. Ischaemic heart disease in the dog: a review of 65 cases. J Small Anim Pract 2000;41:97-103.7. Herndon WE, Kittleson MD, Sanderson K, et al. Cardiac Troponin I in Feline Hypertrophic Cardiomyopathy. J Vet Intern Med2002;16:558-564.8. Connolly DJ, Cannata J, Boswood A, et al. Cardiac troponin I in cats with hypertrophic cardiomyopathy. J Feline Med Surg 2003;5:209-216.9. Oyama MA, Sisson DD. Cardiac troponin-I concentration in dogs with cardiac disease. J Vet Intern Med 2004;18:831-839.10. Spratt DP, Mellanby RJ, Drury N, et al. Cardiac troponin I: evaluation I of a biomarker for the diagnosis of heart disease in the dog. J SmallAnim Pract 2005;46:139-145.11. Prosek R, Sisson DD, Oyama MA, et al. Distinguishing cardiac and noncardiac dyspnea in 48 dogs using plasma atrial natriuretic factor,B-type natriuretic factor, endothelin, and cardiac troponin-I. J Vet Intern Med 2007;21:238-242.12. Sisson DD. Neuroendocrine evaluation of cardiac disease. Vet Clin North Am Small Anim Pract 2004;34:1105-1126.13. Maisel A, Mueller C, Adams K, Jr., et al. State of the art: using natriuretic peptide levels in clinical practice. Eur J Heart Fail2008;10:824-839.14. Haggstrom J, Hansson K, Kvart C, et al. Relationship between different natriuretic peptides and severity of naturally acquired mitralregurgitation in dogs with chronic myxomatous valve disease. Journal of Veterinary Cardiology 2000;2:7-16.15. Vollmar AM, Reusch C, Kraft W, et al. Atrial natriuretic peptide concentration in dogs with congestive heart failure, chronic renal failure,and hyperadrenocorticism. Am J Vet Res 1991;52:1831-1834.16. Boswood A, Attree S, Page K. Clinical validation of a proANP 31-67 fragment ELISA in the diagnosis of heart failure in the dog. J SmallAnim Pract 2003;44:104-108.17. Boswood A, Dukes-McEwan J, Loureiro J, et al. The diagnostic accuracy of different natriuretic peptides in the investigation of caninecardiac disease. J Small Anim Pract 2008;49:26-32.18. Connolly DJ, Soares Magalhaes RJ, Syme HM, et al. Circulating natriuretic peptides in cats with heart disease. J Vet Intern Med2008;22:96-105.19. Fine DM, Declue AE, Reinero CR. Evaluation of circulating amino terminal-pro-B-type natriuretic peptide concentration in dogs withrespiratory distress attributable to congestive heart failure or primary pulmonary disease. J Am Vet Med Assoc 2008;232:1674-1679.20. Oyama MA, Fox PR, Rush JE, et al. Clinical utility of serum N-terminal pro-B-type natriuretic peptide concentration for identifying cardiacdisease in dogs and assessing disease severity. J Am Vet Med Assoc 2008;232:1496-1503.21. Morrow DA, de Lemos JA. Benchmarks for the assessment of novel cardiovascular biomarkers. Circulation 2007;115:949-952.22. Latini R, Masson S, Anand IS, et al. Prognostic value of very low plasma concentrations of troponin T in patients with stable chronic heartfailure. Circulation 2007;116:1242-1249.23. Jourdain P, Jondeau G, Funck F, et al. Plasma brain natriuretic peptide-guided therapy to improve outcome in heart failure: the STARS-BNPMulticenter Study. J Am Coll Cardiol 2007;49:1733-1739.24. Troughton RW, Frampton CM, Yandle TG, et al. Treatment of heart failure guided by plasma aminoterminal brain natriuretic peptide (N-BNP)concentrations. The Lancet 2000;355:1126-1130.25. Greco DS, Biller B, Van Liew CH. Measurement of plasma atrial natriuretic peptide as an indicator of prognosis in dogs with cardiacdisease. Can Vet J 2003;44:293-297.26. MacDonald KA, Kittleson MD, Munro C, et al. Brain natriuretic peptide concentration in dogs with heart disease and congestive heartfailure. J Vet Intern Med 2003;17:172-177.27. Haggstrom J, Hansson K, Hoglund K, et al. Comparison of short term effects of pimobendan and benazepril on pulmonary transit timesand neuroendocrine profile in dogs with decompensated mitral regurgitation. In: European College of Veterinary Internal Medicine. Budapest:ECVIM; 2007.ihttp://www.idexx.com/animalhealth/laboratory/cardiopetprobnp/ (accessed 2nd January 2009)

×