我们能够获得两种类型的结果：a）找到引起与Dupilumab相似的转录变化的其他药物，和b）找到该药物的新的适应症。通过软件，可以帮助人们合理设计试验。

1. 鉴定 Dupilumab 的新的潜在适应症
作者：Jana Sponarova, Frank Staubli and Philip
Zimmermann@GENEVESTIGATOR
说明:Dupilumab 是针对 IL-4R-α 的抗体药物,目前用作皮炎和哮喘的临床实验药物，对
中重度特应性皮炎患者治疗的表达谱被发表（Hamilton JD et al，J Allergy Clin
Immunol，2014）。我们选择调查在 300mg Dupilumab /周的 4 周治疗，损伤皮肤
活检中相对于未治疗损伤的基因表达效应，仅选择具有> 2 倍变化的基因--包括 182 个
基因，其中 53 个被上调和 129 个被下调。通过 Genevestigator，识别新的潜在适应
症，以辅助更好地了解药物的生物影响。
方法:

2. 结果
发现一：导致类似结果的条件的识别（most similar ）
在图中，我们寻找输入的一系列 Signature(53 个上调和 129 个下调),寻找哪
些 比 较 实 验 条 件 下 与 输 入 基 因 表 达 趋 势 相 同 .实 验 结 果 的 相 关 性 越 高 ,
在图排名约靠前. 此图纵轴代表了找到的实验条件, 横轴代表了同样的
基因在不同实验条件下的表达差异.红色为相对高表达,绿色为相对低表
达.
从图中可以发现，用于治疗炎性疾病的三种其它抗体，即 Brodalumab（针对 IL-17 受
感兴趣的Signature组织表达聚类分析
点击SIMILARITY SEARCH toolset 中的Hierarchical Clustering tool按钮
定义检索的Condition个数
限制为50个与自己的实验结果类似/相反的实验条件
选择谱相似/相反
"most similar" or "most different"
在软件中输入感兴趣的signature（差异表达基因）
Hamilton JD et al, J Allergy Clin Immunol, 2014
开启分析
点击SIMILARITY SEARCH toolset 中的Signature tool按钮
收集样本
49,191 samples profiled on the Affymetrix Human 133 Plus 2 platform

3. 体），Etanercept 和 Infliximab（两种 TNF-α 抑制剂）用蓝色箭头表示，它们都为抗
体药物，排名靠前， 意味着 Signature 表达谱与 Dupilumab 相似性很高。导致类似
作用的其它病症是环孢菌素（T 细胞免疫抑制剂）和倍他米松（具有抗炎和免疫抑制性
质的糖皮质激素），两者在图中用黄色箭头突出显示。
这些找到的条件（颜色箭头），与 Dupilumab 有类似的试验结果，意味着它们这几种
药也许有类似的功效，表明 Dupilumab 可能更广泛的治疗用途。
发现二：识别 Dupilumab 新的潜在适应症（most different）
为了进一步研究 Dupilumab 更为广泛的治疗用途，我们使用 Signature 工具以相反的
方式找到最不同的，而不是最相似的条件。由于已知癌症会引起基因组的大扰动，我们
选择非肿瘤性疾病条件，从对应于在 2,941 个疾病实验 28,683 个样品中，寻找与自己
的 Signature 实验结果相反的前 50 个实验条件。
对于给定的 182 种基因，顶部负相关的病症包括其他特应性皮炎研究（其证实了我们

4. 的假设）和几种其他皮肤病症（在图中用蓝色框和箭头标记），例如皮肤移植，热损伤，
牛皮癣，红斑痤疮，痤疮等。此外，还鉴定了来自其它治疗领域的疾病，例如类风湿性
关节炎，克罗恩病，溃疡性结肠炎或登革热出血热（黄色箭头）。
也就是说，Signature 基因，在 top50 疾病 vs 对照，与 Dupilumab 的表达谱药物治
疗 vs 对照 结果相反，意味着 Dupilumab 可能对这些疾病有效。
讨论：
我们能够获得两种类型的结果：a）找到引起与 Dupilumab 相似的转录变化的其他药
物，和 b）找到该药物的新的适应症。通过软件，可以帮助人们合理设计试验。
延申阅读：
Hamilton JD, Suarez-Farinas M, Dhingra N, Cardinale I, Li X, Kostic A, Ming JE, Radin AR, Krueger JG, Graham N, Yancopoulos GD, Pirozzi G,
Guttman-Yassky E. (2014) Dupilumab improves the molecular signature in skin of patients with moderate-to-severe atopic dermatitis J
Allergy Clin Immunol. 2014 Dec;134(6):1293-300.

5. Hruz T, Laule O, Szabo G, Wessendorp F, Bleuler S, Oertle L, Widmayer P, Gruissem W and P Zimmermann (2008) Genevestigator V3: a
reference expression database for the meta-analysis of transcriptomes. Advances in Bioinformatics 2008, 420747