我们能够获得两种类型的结果：a）找到引起与Dupilumab相似的转录变化的其他药物，和b）找到该药物的新的适应症。通过软件，可以帮助人们合理设计试验。

1. 炎症性肠病中的特异性调节基因
Philip Zimmermann，Frank Staubli 和 Reto Baumann@GENEVESTIGATOR
说明：
炎症性肠病（英语：Inflammatory Bowel Disease, 简称 IBD）是一组特定的肠道慢性
疾病的统称，主要包括克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）两种。在本研究中，我
们使用 GENEVESTIGATOR 工具来鉴定，与超过 3,000 种其它扰动条件和疾病相比，
在 CD 和 UC 中特异性调节的基因，以及这些基因在疾病和各个组织中的变化。通过本
次分析，不仅找到了现有的关键基因，还发现了以前未被识别，但是确实是 I
BD 响应基因。
方法：
本案例中,我们寻找在 IBD 中特异性表达的基因.这种特异性,指的是在 CD 和 UC 中差异
表达,而在其他实验中没有展示出特异性的基因.

2. 结果：
发现一: 特异性表达基因的寻找
有以下实验和 IBD 有关：克罗恩病（CD）和溃疡性结肠炎（UC）为对象的表达谱研究、
以 IBD 药物 Infliximab 为对象的表达谱研究、以及与 IBD 发生部位相同的结肠直肠癌
colorectal cancer 为对象（target）的表达谱研究。这些数据中找到的特异性 top50
基因，和其他几千种疾病或扰动条件相比，有了明显颜色的变化，如下图，横轴为
Genevestigator 所收集的所有 Perturbations 实验条件（比如药物，环境，疾病等干
扰条件），纵轴为 target top50 条件特异表达基因。
定义基因个数
限制为50个基因
扣除背景，即需要排除的实验条件，使得找到的基因只在IBD中高表达
以over 3000 experimental conditions and diseases为 base
在软件中定义研究对象（IBD）
以CD，UC 为target
开启分析
点击GENE SEARCH toolset 中的Perturbations tool 按钮
收集样本
49,191 samples profiled on the Affymetrix Human 133 Plus 2 platform

3. 这些 IBD 特异性表达基因，在 IBD 药物 Infliximab 组中的表达趋势，与另外三种实验
条件趋势相反。在下图中，在 CD，UC 以及 colorectal cancer 表达谱中高表达的 21
个基因，可以分为三簇，分为 A，B，C。

4. 发现二: 从 77 个表达谱中找到的共表达基因
取其中 REG4 为研究点，它位于 A 簇。希望找到在数据库中的各种干扰条件下，与其有
共表达趋势的基因，即共表达基因的搜索在仅含有其中 REG4 被显着调节的扰动的 77
个表达谱实验上进行检索，发现 SPINK4 基因也属于 A 簇，与 REG4 其距离最近。除此
以外， REG4 共表达基因有两个相对集中的簇被标出，SPINK4 位于蓝簇中。
意味着，SPINK4 随着 REG4 基因的表达，也随之发生表达变化。

5. 那么，SPINK4 基因在组织和细胞中，是否也具备了与 REG4 相似的表达趋势？
发现三: 共表达基因的组织验证
这里挑出两个在上述实验中的两个高表达基因，REG4 以及 SPINK4 进行组织和细胞的
特异性表达分析。发现这两种基因在胃肠道的粘液或上皮内皮（mucous or epithelial
lining of the gastrointestinal tract）中特异性表达，而且表达趋势接近。
说明这两个基因，除了在响应于疾病和其他扰动方面有非常类似的表达调节之外，它们
还在相同组的组织中表达。

6. Infliximab 是 FDA 批准用于治疗 IBD 的第一种单克隆 TNF-α 中和抗体，其通过减轻受
影响个体的胃肠道中的炎症起作用。
发现四:IBD 药物的其他潜在适应症
我们前面提到，这些 IBD 特异性表达基因，在 IBD 药物 Infliximab 组中的表达趋势，
与另外三种实验条件趋势相反。即用药以后特异性下调的这部分基因在 CD，UC 以及
colorectal cancer 特异性上调，在 Infliximab 组中下调，印证了 Infliximab 可以抑制
IBD 相关基因。
Infliximab 可能也可用于其他适应症，如类风湿性关节炎，因为它与 CD，UC 以及
colorectal cancer 有相似趋势，并且在另外三千多个疾病或扰动条件中表达趋势并没

7. 有明显变化。通过 Infliximab 的抑制这些特异性的基因，继而调控了其下游生物过程。
讨论：
上述分析利用 GENEVESTIGATOR，从三千多个实验条件和几万个基因中，鉴定在特定
疾病或扰动条件中的特异性表达基因（发现一）。
结果产生已知涉及疾病的基因，但也产生了几个新基因。共调节网络分析表明 REG4 不
仅参与感兴趣疾病的反应，而且在其它条件中也受到调节（发现二）。
在与 REG4 共调节的所有基因（基于对扰动的响应）中，SPINK4 突出显示为组织共表
达。很可能这两个基因由相同的转录调节因子共同调节。我们的分析还揭示了
Infliximab 可能治疗的其他疾病（发现三，四）。

8. 延申阅读：
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