说明：II型神经纤维瘤病（Neurofibromatosis type II,NF2）是一种罕见的遗传性疾病，常见的症状是听觉丧失和去平衡，这两者都强烈地影响患者的生活质量。目前可找到的功能研究并不多。在Torres-Martin等人进行的研究中（Torres-Martin等，2012）提供了神经鞘瘤的基因表达谱数据，而且上传到了GEO数据库中，被GENEVESTIGATOR软件所收录。 在这项研究中，使用GENEVESTIGATOR，比较这种疾病中与其他癌症类型，并鉴定在该疾病中特异性调节的基因。虽然在分析时，只有极少的关于NF2的转录组研究发表，但通过分析可以发现，在转录水平上，NF2最类似于ERBB2阳性乳腺癌。确定了几个候选靶标，开辟治疗干预的新途径。

1. 寻找 II 型神经纤维瘤病的靶点和治疗方法
作者：Reto Baumann and Philip Zimmermann@GENEVESTIGATOR
说明：II 型神经纤维瘤病（Neurofibromatosis type II,NF2）是一种罕见的遗传性疾病，
常见的症状是听觉丧失和去平衡，这两者都强烈地影响患者的生活质量。目前可找到的
功能研究并不多。在 Torres-Martin 等人进行的研究中（Torres-Martin 等，2012）提
供了神经鞘瘤的基因表达谱数据，而且上传到了 GEO 数据库中，被 GENEVESTIGATOR
软件所收录。
在这项研究中，使用 GENEVESTIGATOR，比较这种疾病中与其他癌症类型，并鉴定在
该疾病中特异性调节的基因。虽然在分析时，只有极少的关于 NF2 的转录组研究发表，
但通过分析可以发现，在转录水平上，NF2 最类似于 ERBB2 阳性乳腺癌。确定了几个
候选靶标，开辟治疗干预的新途径。
方法：

2. 结果：
发现一：找到与前庭神经鞘瘤基因表达标签最相似的的肿瘤
输入 Torres-Martin 等，2012 文章中的差异表达结果（横轴），得到与输入基因表达
趋势相同的实验条件（纵轴）.在 SIGNATURE 工具筛选的数千个条件中，ERBB +型乳
腺癌是最相似的，排名最靠前。
寻找NF2癌症下特异表达基因
点击GENE SEARCH toolset 中的Cancers tool 按钮
ERBB2阳性乳腺癌排名最靠前
选择谱相似，定义检索的Condition个数
"most similar",限制为50个与自己的实验结果类似/相反的实验条件
在软件中输入NF2的signature（差异表达基因）
Torres-Martin et al., 2012
开启分析
点击SIMILARITY SEARCH toolset 中的Signature tool按钮
收集样本
49,191 samples profiled on the Affymetrix Human 133 Plus 2 platform

3. 这与先前研究调查前庭神经鞘瘤中的细胞信号传导一致。因为，这两种肿瘤都与
Her/ErbB 受体酪氨酸激酶（RTK）受体家族有关，其中 ERBB +型乳腺癌的受体信号分
子是生长因子 EGF，而前庭神经鞘瘤的受体信号分子是 NRG1(Curto et al., 2007;
Lallemand et al., 2009)。
事实上，批准用于乳腺癌临床治疗的特异性药物（Bevacizumab ，Sunitinib，Lapatinib
等）在目前的临床研究中也用在 NF II 中（ClinicalTrials.gov：NCT01767792，
NCT00589784，NCT00863122，NCT00973739 等），支持我们的发现。
发现二：寻找 NF2 癌症特异表达基因

4. 在 Genevestigator 中，我们可以进一步寻找在 NF2 中高度表达但在所有其他类型的癌
症或组织中弱表达或非表达的基因。跨越 1012 种类型的肿瘤和正常组织，选择
“cellular Schwannoma”作为目标。
鉴定的前十个探针组代表基因 GFRA3，SCN7A，CDH19，NRXN1，ALB，RELN 和
SORCS1，其中 GFRA3 是排名最靠前，也就是 GFRA3 对于神经鞘瘤是高度特异的。
缺点：由于该结果来自单个样品，因此需要在其他独立的 NF2 实验中进行验证。
由 GFRA3 基因编码的蛋白质，是 GPI 连接的细胞表面受体，也是 GDNF 受体家族
的成员。该蛋白与 RET 酪氨酸激酶受体形成信号复合物。GFRA3 作为 artemin 诱
导的 RET 受体酪氨酸激酶自磷酸化的介质，该激酶在 NF2 中是过度激活的，并且
可以在疾病的进展中起作用。
如果在其他 NF2 样品中证实 GFRA3 的极高表达，则我们可以得出结论，GFRA3
以及 RET 受体酪氨酸激酶都可以是 NF2 的有价值的药物靶标。

5. 此外，如果对于这两种蛋白质已经存在特异性抑制剂，它们可能是 NF2 治疗的有价
值的候选。
讨论：
虽然 II 型神经纤维瘤病（Neurofibromatosis type II,NF2）的转录组数据不多，但是
通过分析，寻找到了与 NF2 癌症具有相似基因表达分子标签的病理状况，揭示了与
乳腺癌，特别是与 ERBB2 阳性癌症的密切关系。这一发现得到了最近的临床试验重
新定位乳腺癌药物对 NF2 治疗的证实(发现一)。
寻找在 NF2 中特异性表达的基因。 确定了一种非常有趣的细胞表面蛋白编码基因
GFRA3，为药物开发和疾病治疗开辟了新的可能（发现二）。
延申阅读：
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