3. Introductie
Wat is QbD?
• Vaag begrip
• Hot issue
• Logisch nadenken
• Wat ik doe is misschien al QbD…
Essentiële relatie QbD met Risk Management
QbD resulteert in kostenreductie!
3
4. Wat is QbD? (1)
QbD is
A systematic approach to development
that begins with predefined objectives and
emphasizes product and process
understanding and process control,
based on sound science
and quality risk management
Bron: ICH Q8
4
5. QbD: Systematische, gestructureerde aanpak
Vooraf vastgestelde doelen
Focus op patiënt: veiligheid en effectiviteit product
Project (development) plan / plan van aanpak
Development protocollen: duidelijke proefopzet, doel en
acceptatie criteria
Studies opzet: Multivariabele parameter studies; DOE (niet
verplicht)
Vaststellen van “Design Space” en/of “Proven Acceptance
Range”
5
7. QbD: Wetenschappelijke kennis
Gebruik kennis van vergelijkbare producten en
processen
Ontwikkel (en leg vast) wetenschappelijke kennis
van proces omstandigheden en effect op product
7
8. QbD: Product en Proces kennis
Multidisciplinair team van Research, Development,
Engineering, Productie, RA en Quality
Kennis van relatie tussen Quality Attributes en
Procesparameters (multivariabele studies, DOE)
Proceskarakterisering en robuustheidsonderzoek
Opschaal effecten
Starting Materials
Manufacturing Drug Substance /
Process Drug Product
Auxiliaries
Process Step Process Step Process Step Critical Quality
Attributes
1 2 n
8
10. Proces Karakterisering
Operational Parameters:
Concentration Formaldehyde
Mixing speed
Temp
Time
Product input Product output
inactivation
Performance Parameters: Quality Attributes:
Protein recovery Protein level
Reduction of living viruses Residual Life Virus concentration
Reduction of Bioburden Bioburden level
Formaldehyde (impurity)
10
11. QbD: QRM / controle strategie
Quality risk management (QRM)
⇒ Kwaliteitssysteem: goede vastlegging, archivering en up to
date houden
⇒ Risico analyses
⇒ Deviatie / CAPA en change management
Proces controle strategie
⇒ Focus op CQA en CPPs
⇒ Eind specificatie, in-proces controles (PAT tools)
⇒ Proces restrictie, monitoring en alarmering
11
12. Wat is QbD? Samenvatting
Nadruk op development, maar werkt door in procesvalidatie
registratie en commerciële productie
Systematische / gestructureerde werkwijze
• Planning
• Controle
Integratie van veelal al operationele technieken /
methodieken
Andere wijze van werken voor alle betrokken disciplines
Iteratieve processen: risk en kennis management
12
13. Waarom is QbD nodig? (1)
Kwaliteit moet ingebouwd zijn in het product en proces
design, niet verkregen worden door vrijgifte tests
• Logisch: Een kwalitatief goed proces levert minder deviaties (dus
snellere vrijgifte) en minder afkeur op!
• Eindtesten moeten slechts ter controle en bevestiging zijn van een
kwalitatief goed bereid product, niet het stuurinstrument
Regelgeving, Verplichting
Industry practise
Efficiënter Development
Verlagen registratie risico
Verlaging kostprijs
13
14. Regelgeving, Verplichting
Oude richtlijnen achterhaald:
US > 20 jaar vigerend geweest!
ICH (Q8, Q9, Q10 en draft Q11)
FDA Guidance for Industry: Process validation, general principles
and practises (approved 2011)
• 21 CFR 201 en 211 en
• 501(a)(2)(B) of the Act (21 U.S.C. 351(a)(2)(B))
EMA procesvalidatie regelgeving wordt aangepast (approved
verwachting Q4 2011)
• EMA concept paper on rev. Of guideline on process validation Feb 2010
• Detailering van wet (Annex 15)
14
15. Industry practise
Grote farmaceuten passen al QbD toe.
• E.g. Novo Nordisk, Abbott, Pfizer, Baxter, Eli Lilly, GSK, Lonza, Novartis,
Roche, Wyeth
• 2009 survey (Pharm Tech Europe):
27% past voor nieuwe submissies QbD toe
33% denkt erover dit te gaan doen
40% weet niet of zegt dit voorlopig niet te gaan doen
• Verwachtingspatroon van overheidsinspecties
Industrie QbD/Risk management documentatie
• PDA program “Paradigm Change in Manufacturing Operation (PCMO)” launch
2009
• ISPE program “Product Quality Lifecycle Implementation (POLQ)” launch 2007
(> 5 years program)
POLQ good practice guide series: part 1 launched end 2010)
Industrie case studies (A-Mab, ACE)
15
16. Efficiënter Development
Efficiëntie slag bij ontwikkeling
• Geen ontwikkeltijd verspillen
Doorlooptijd development -> commerciële productie
• Ontwikkeling van toepasbaar proces met focus op kritieke
processtappen dat voldoet aan GMP en registratie-eisen
• Direct commitment van alle betrokken afdelingen
• Problemen voorkomen of vroeg signaleren
16
17. Verlagen registratie risico
Registratie goedkeuring / Commercieel proces
Initieel (mogelijk) hogere investering tijdens development
fase verdient zich snel en voortdurend terug tijdens registrati
fase en commerciële levensduur van het product/proces
Hogere kwaliteit in te dienen dossier => minder vragen
Development werk voor evt te beantwoorden vragen is al
gedaan, voorkomt stress/chaos toestanden
Vertrouwen van overheden leidt tot minder inspecties (ook d
overheden werken al Risk Based!)
17
18. Verlaging kostprijs
Toepassing QbD levert geld op!
• Mc Kinsey & company report (2009):
Eye opener: niet (alleen) verlagen registratie risico, maar
verlagen van product kosten noodzaakt/rechtvaardigt QbD
implementatie
18
20. Drivers voor QbD implementatie
Case studie (1)
Proces robuustheid onvoldoende gedefinieerd:
• Proces verontreiniging wordt in meerdere stappen verwijderd
• Onterecht te strenge eis gesteld na 1e zuiveringsstap
Gevolgen:
=> Te strenge ranges/limieten geregistreerd
=> Onnodige Deviaties / OOS en out of compliance
Bij goede QbD was juiste limiet voor IPC na 1e en volgende
zuiveringsstappen vastgesteld (minder deviaties, geen
registratiewijziging nodig!)
20
21. Drivers voor QbD implementatie
Case studie (2)
Geen CQA/CPP vastgesteld in development fase => tijdens proces
validatie (consistency batches) alle parameters monitoren en vele
IPC’s (ook van nCPP/nCQA)
Gevolgen
⇒ Onnodige QC analyses
⇒ Grote kans op onnodige validatie deviaties en/of OOS
⇒ Latere afronding validatie / vrijgeven voor routine productie
⇒ “Rommelig” validatie rapport
⇒ Grotere kans op vragen bij registratie / inspecties
⇒ Vermindert vertrouwen overheid (U kent Uw proces niet!)
21
22. Wanneer toe te passen ?
ICH Q8 geschreven voor formuleren en afvullen (DP deel)
Ook toepasbaar op Drug Substance bereiding (draft ICH
Q11), Apparatuur kwalificatie en Analytische methoden
Nieuwe producten (verplichting)
Bestaande producten / Losse processtappen
Risk ranking, begin met
• meest kritische stap of
• met stap met meeste kans op rendementsverbetering of
• met stap met meeste deviaties
22
23. Hoe te implementeren? (1)
Top down benadering:
Hoogste management moet implementatie promoten en faciliteren
Introductie plan
Bestaande producten: variatie processtap (optimalisatie)
Nieuwe producten: QbD niet vrijblijvend maar verplichte werkwijze
23
24. Hoe te implementeren (2)
Organisatie verandering t.o.v. ontwikkeling,
validatie, registratie en productie
Houding aanpassen voor alle betrokken afdelingen (“we
doen het al jaren zo”, ja maar vanaf nu niet meer!!
Development sturende rol in procesvalidatie en blijvend
betrokken bij commerciële productie (niet meer “over de
muur gooien”)
GMP binnen development, hoe kwaliteit te borgen
binnen development
Quality management: gedurende gehele levenscyclus
Van development tot product beëindiging
Overwegen: QbD coördinator en/of QbD stuurgroep
24
25. Hoe te implementeren? (3)
Multidisciplinaire teams vanaf start project
Samenwerking tussen Development – Techneuten / Tech
transfer teams – Productie – Quality – Registratie
Organisatie doelen centraal, niet de afdelingsdoelen en
plannen!
Realiseerbaarheid in productie, vereiste kwaliteitsniveau en
regelgeving mee wegen vanaf 1e development activiteiten
Regelmatige review /bijstelling van plannen en resultaten
25
26. Hoe te implementeren? (4)
Opleiding / expertise essentieel bij alle betrokken afdelingen
• QbD kennis / DOE kennis / Statistische kennis
De juiste tools beschikbaar maken (DOE software / PAT
technologie / modeling systemen)
• Vele nieuwe technieken zijn / komen beschikbaar
• On-line monitoring
Statistische expertise / ondersteuning noodzakelijk
26
29. Critical Quality Attributes (CQA)
Kwantitatief
Kritieke aspecten voor kwaliteit, effectiviteit en
veiligheid
• Benut aanwezige kennis (vergelijkbare producten)
• Regelgeving (specifieke en algemene)
• CQA meestal meer dan de set specificaties
• CQA lijst veranderd tijdens ontwikkeling
Vroege ontwikkeling: Alle potentiële CQA
beschouwen als CQA totdat tegendeel bewezen
is!
Limiet waarden bijstellen op grond van resultaten
29
31. Proces Karakterisering
Operational Parameters:
Concentration Formaldehyde
Mixing speed
Temp
Time
Product input Product output
inactivation
Performance Parameters: Quality Attributes:
Protein recovery Protein level
Reduction of living viruses Residual Life Virus concentration
Reduction of Bioburden Bioburden level
Formaldehyde (impurity)
31
33. Samenvatting / Conclusie QbD
Focus op patiënt (veiligheid, kwaliteit en effectiviteit)
Gedurende gehele levenscyclus product: nadruk op
development, maar gaat verder in commerciële productie to
product beëindiging
Systematische en efficiënte methodiek
Benutting en management van kennis en risico’s
Verplichting
Levert geld op
33
34. Samenvatting / Conclusie QbD
QbD implementatie niet alleen een verplichting
maar daadwerkelijk een meerwaarde
=> QbD is meer dan alleen maar het nieuwe
toverwoord!!
34
