Η παθοφυσιολογία του ΣΔ Τύπου 2 και τα δυνητικά σημεία παρέμβασης
•
0 likes•1,701 views
Slides από την ομιλία του Κου Ιωαννίδη. Ηλεκτρονικό μάθημα (webminar) από την Ελληνική Διαβητολογική Εταιρεία, με θέμα: "Η παθοφυσιολογία του ΣΔΤ2 και τα δυνητικά σημεία θεραπευτικής παρέμβασης" Ομιλητές: Σ. Λιάτης, Ι. Ιωαννίδης Ημερομηνία 13/2/2013 http://www.ede.gr
Recommended
More Related Content
Similar to Η παθοφυσιολογία του ΣΔ Τύπου 2 και τα δυνητικά σημεία παρέμβασης
Similar to Η παθοφυσιολογία του ΣΔ Τύπου 2 και τα δυνητικά σημεία παρέμβασης (20)
More from MedicalWeb.gr
More from MedicalWeb.gr (20)
Η παθοφυσιολογία του ΣΔ Τύπου 2 και τα δυνητικά σημεία παρέμβασης
- 1. Η ΠΑΘΟΦΤΙΟΛΟΓΙΑ ΣΟΤ Δ ΣΤΠΟΤ 2 ΚΑΙ ΣΑ ΔΤΝΗΣΙΚΑ ΗΜΕΙΑ ΠΑΡΕΜΒΑΗ Ισαλλίδεο Ισάλλεο Τπεύζπλνο ηαηξείνπ Δηαβήηε θαη Παρπζαξθίαο Κσλζηαληνπνύιεην Ννζνθνκείν Ν. Ισλίαο
- 2. Φυςικι ιςτορία του διαβιτθ τφπου 2 Σνβαξόηεηα λόζνπ Πξν-δηαβήηεο Δηαβήηεο Αληνρή ζηελ ηλζνπιίλε Ηπαηηθή παξαγσγή γιπθόδεο Ελδνγελήο ηλζνπιίλε Γιπθόδε πιάζκαηνο Μεηαγεπκαηηθή γιπθόδε (mg/dL) Γιπθόδε λεζηείαο Έηε Φξόλνο Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 3. Παρπζαξθία ΣΔ ηύπνπ 2 Υπέξηαζε Δπζιηπηδαηκία Καξθίλνο Σηεθαληαία λόζνο Νεπξνεθθύιηζε Αζεξνζθιεξπληηθή Πνιπθπζηηθέο σνζήθεο λόζνο ΓΟΝΙΔΙΑ Σσκαηηθή Ελδνκήηξηα αδξάλεηα αλάπηπμε Φαγεηό Πεξηβαιινληηθνί Stress κνιπληέο Η αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε : Σηελ θαξδηά ηνπ ΣΔ ηύπνπ 2 αιιά θαη πνιιώλ άιισλ δηαηαξαρώλ θαη λνζεκάησλ
- 4. Οριςμόσ Αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ : « Η αδυναμία τθσ ινςουλίνθσ να αςκιςει τισ βιολογικζσ τθσ δράςεισ ςτουσ ιςτοφσ. Συνικωσ θ δράςθ ςτθν οποία αναφερόμαςτε είναι θ πρόςλθψθ τθσ γλυκόηθσ από τουσ ιςτοφσ και μάλιςτα από τον μυικό» Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 5. Κφριεσ βιολογικζσ δράςεισ τθσ ινςουλίνθσ ςτον μεταβολιςμό τθσ γλυκόηθσ και όχι μόνο. Μυσ Ευοδϊνει τθν πρόςλθψθ γλυκόηθσ και τθν ςφνκεςθ γλυκογόνου. Λιπϊδθσ ιςτόσ Ευοδϊνει τθν πρόςλθψθ γλυκόηθσ και τθν ςφνκεςθ λίπουσ. Ήπαρ Ευοδϊνει τθν ςφνκεςθ λίπουσ, αναςτζλλει τθν νεογλυκογζνεςθ. Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 6. Σι είναι θ αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ? Αδυναμία τθσ ινςουλίνθσ να επιτελζςει επαρκϊσ τισ βιολογικζσ τθσ % Max. Αποηέλεζμα δράζης ηης δράςεισ. 120 100 80 ινζοσλίνης Φσζιολογικό 60 IR (μέηρια) IR (ζοβαρή) 40 20 0 0 0,1 1 10 100 Σσγκένηρωζη ινζοσλίνης (ng/ml) Adapted from Olefsky JM et al. In: Rifkin H, Porte D Jr. Diabetes Mellitus Theory and Practice, 4th Edition: Insulin Resistance in Man: p125. Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 7. Αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ, ζκκριςθ ινςουλίνθσ με τθν εξζλιξθ ςε Δ τφπου 2 160 Πξόζιεςε γιπθόδεο από Μέζε ηηκή ζαθράξνπ Μέζε ηηκή ηλζνπιίλεο 300 ηνπο κπο(mg/m2 Xmin) (κU/ml) θαηά ogttt 120 250 80 200 ηλζνπιίλε 150 Πξόζιεςε 40 γιπθόδεο 100 από ηνπο κπο 0 400 300 θαηά ogttt 200 100 0 control Ob Ob glu Ob Diab Ob Diab Intol Hi Ins Lo Ins DeFronzo RA. Diabetes 1988;37:667-687 Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 8. Αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ και παχυςαρκία: Δεν ζχουν όλοι οι παχφςαρκοι αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ ~ 75% των ατόμων ςτο τριτθμόριο με τθν υψθλότερθ αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ ιταν υπζρβαροι/παχφςαρκοι. Αυτό ςθμαίνει πωσ το 25% των ατόμων με αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ δεν είναι υπζρβαροι ι παχφςαρκοι. 30% των ατόμων ςτο τριτθμόριο με τθν χαμθλότερθ αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ ιταν υπζρβαροι/παχφςαρκοι. Μεταβολικά οφζλθ και μείωςθ του κινδφνου ΚΑΝ παρατθρείται ςε αυτοφσ που ζχουν αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ. <25 kg/m2 70% <25 kg/m2 48% <25 kg/m2 16% 25-29 kg/m2 25% 25-29 kg/m2 35% 25-29 kg/m2 48% >30 kg/m2 5% >30 kg/m2 17% >30 kg/m2 36% Αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ : Σριτθμόρια Χαμθλι Μεςαία Υψθλι Diab Vasc Dis Res 2005 Oct;2(3):105-12 Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 9. Διαφορετικζσ τιμζσ ςτουσ παχφςαρκουσ ανάλογα με τθν φπαρξθ αντίςταςθσ ςτθν ινςουλίνθ J Am Coll Cardiol 2002;40:937– 43 Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 10. Πρϊτεσ διαπιςτϊςεισ Η παχυςαρκία είναι ίςωσ ο ςθμαντικότεροσ «περιβαλλοντικόσ» παράγοντασ που οδθγεί ςε αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ. Η αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ όμωσ, είτε ςε αδφνατα είτε ςε παχφςαρκα άτομα (όπου είναι βζβαια πολφ πιο ςυχνι) είναι αυτι που κακορίηει τθν εμφάνιςθ χαρακτθριςτικϊν μεταβολικϊν διαταραχϊν (ΣΔ, μεταβολικό ςφνδρομο!). Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 11. Επιλεκτικι αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ Υπεξηλζνπιηλαηκία Αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε Ελαπόζεζε γιπθόδεο Απμεκέλεο δξάζεηο ηλζνπιίλεο κε (είζνδνο γιπθόδεο θαη κεηαβνιηζκόο : ζρεηηδόκελεο κε ηελ γιπθόδε. ζύλζεζε γιπθνγόλν θαη νμείδσζε) Ferrannini & Cushman Lancet 2012; 380:601-10. Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 12. Ινςουλίνθ και οι Κινάςεσ : Συροςίνθσ και ςερίνθσ/κρεονίνθσ Ιλζνπιίλε Γιπθόδε ΕΛΟ ΕΛΟ TLR PIP2 4 PIP3 P P P P PDK p110 P85 P IRS PI (3) K ↑ DAG Κεξακίδην P P P Akt GLUT4 θπζηίδην ↑PKCδ ↑PKCζ JNK GSK mTORC1 FOXO Σύλζεζε Σύλζεζε Αλαζηνιή γιπθνγόλνπ Πξσηετλώλ λενγιπθνγέλεζεο Κηλάζεο Σεξίλεο/ζξενλίλεο : 1. PKCζ 2. JNK 3. IKKβ 4. mTORC2 Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 13. Η δυςλειτουργία του λιποκυττάρου : Σο ενδοπλαςματικό δίκτυο και θ μεταβολικι νόςοσ. Ληπώδεο ηζηόο Journal of Lipid Research Volume 48, 2007 Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 14. Ληπώδεο ηζηόο The Journal of Clinical Investigation http://www.jci.org Volume 118 Number 9 September 2008 Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 15. Ζκτοπο λίποσ JM Despres, Nature 14 Dec 2006 Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 16. Μεταβολιςμόσ γλυκόηθσ και λίπουσ: τελικόσ προοριςμόσ το μιτοχόνδριο. Μπο Αθπινθαξληηίλεο παξάγνληαη από ηελ β-νμείδσζε. Cell Metabolism 7, January 2008 Hancock CR, et al. (2008). Proc Natl Acad Sci USA 105:7815–7820 Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 17. Η φλεγμονι και θ ςθματοδότθςθ του λίπουσ ςτθν αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ. Μπο Cell Metabolism, Volume 15, Issue 5, 2 May 2012, Pages 635–645 Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 18. Σύλδεζε επαηηθνύ ιίπνπο κε αληίζηαζε ζηελ Ήπαξ ηλζνπιίλε θαη Μηηνρνλδξηαθή δπζιεηηνπξγία Ιλζνπιίλε Αληίζηαζε Γιπθόδε HC ζηελ ηλζνπιίλε L IRS foxO1 DAG Ceramide Σύλζεζε PKCε ηξηγιπθεξηδίσλ JNK-1 ΕΛΟ LCFCoA NFθB mTOR SREBP-1c Τξηγιπθεξίδηα Υπνθιηληθή Μηηνρνλδξηαθή ↓ATP θιεγκνλή δπζιεηηνπξγία ↑ROS Λιπόλσζη Ηπατοκύτταρο UCP-2, TNFα, PGC-1 ? Ενδοκρινικές Κπηηαξνθίλεο δράζεις TNFα,IL6,1ß Ληπώδεο ηζηόο Roden. Nat Clin Pract Endoc 2,2006 Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 19. Ήπαξ Πεξίζζεηα ζξεπηηθώλ ζπζηαηηθώλ Γιπθόδε / VLDL, TG Ομείδσζε ιίπνπο Επαηζζεζίαο ύλζεζε ιίπνπο ζηελ ηλζνπιίλε Νενγιπθνγέλεζε Νενγιπθνγελεηηθέο νπζίεο Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 20. Νζεσ και παλιζσ κεραπείεσ για τον Δ τφπου 2. Abd A Tahrani, Cliff ord J Bailey, Stefano Del Prato, Anthony H Barnett Lancet 2011; 378: 182–97 Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 21. Δυνατότθτεσ παρζμβαςθσ Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 22. Θζςεισ παρζμβαςθσ ςτθν οδό δράςθσ τθσ ινςουλίνθσ Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 23. τόχοι θπατικισ παραγωγισ γλυκόηθσ glycogen phosphorylase Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 24. 1ε ηδέα Αναςτολείσ τθσ 11Beta-Hydroxysteroid Dehydrogenase Type 1. Figure 1 Cortisol generation within the endoplasmic reticulum Η 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 (11beta-HSD1) lumen is mediated by the reductase activity (cortisone to είλαη έλα έλδπκν πνπ κεηαηξέπεη ηελ θνξηηδόλε ζηελ ελεξγή ηεο κνξθή cortisol) of 11ß-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 θνξηηδόιε ζηνπο ηζηνύο. Η πεξίζζεηα θνξηηδόιεο απμάλεη ηελ αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε, πξνάγεη ηελ λενγιπθνγέλεζε θαη αλαζηέιιεη ηελ έθθξηζε ηλζνπιίλεο. Σν έλδπκν απηό (11beta-HSD1) είλαη ππεξδξαζηήξην ζε αζζελείο κε κεηαβνιηθό ζύλδξνκν ζηνλ ιηπώδε ηνπο ηζηό. ε αλζξώπνπο ν πξώηνο ζε αλάπηπμε αλαζηνιέαο 11beta-HSD1 έρεη ηνλ θσδηθό INCB13739.34. ε κηα δηπιή-ηπθιή κειέηε θάζεο 2b, 302 αζζελείο κε Δ ηύπνπ 2 (κέζε HbA1c, 8.3%) πνπ ειάκβαλαλ κεηθνξκίλε έιαβαλ 1 από 5 δηαθνξεηηθέο δόζεηο ηνπ INCB13739, ή placebo, άπαμ εκεξεζίσο γηα 12 εβδνκάδεο. Μεηά από 12 εβδνκάδεο, νη αζζελείο πνπ έιαβαλ 200 mg ηνπ INCB13739 κείσζαλ ηελ HbA1c (–0.6%), ην ζάθραξν λεζηείαο (–24 mg/dL), θαη ηελ ππνινγηδόκελε κε ην HOMA αληίζηαζε ζηελ ηλζνπιίλε (–24%). Καλέλα θάξκαθν απηήο ηεο θαηεγνξίαο δελ έρεη κπεη ζε θάζε ΙΙΙ. Tomlinson JW and Stewart PM (2005) Mechanisms of Disease: selective inhibition of 11ß-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 as a novel treatment for the metabolic syndrome Nat Clin Pract Endocrino Metabol 1: 92–99 doi:10.1038/ncpendmet0023 Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 25. 1ε ηδέα Figure 2 With increasing fat mass in simple obesity, the reductase activity of 11ß-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 decreases, preserving insulin sensitivity Tomlinson JW and Stewart PM (2005) Mechanisms of Disease: selective inhibition of 11ß-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 as a novel treatment for the metabolic syndrome Nat Clin Pract Endocrino Metabol 1: 92–99
- 26. 2ε ηδέα Αναςτολείσ Φωςφορυλάςθσ Γλυκογόνου Η θσζθνξπιάζε ηνπ γιπθνγόλνπ θαηαιύεη ηελ θνζθνξπινιπηηθή δηάζπαζε ηνπ γιπθνγόλνπ πνπ παξάγεη 1-θσζθνξηθή γιπθόδε πνπ ηζνκεξίδεηαη από ηελ θσζθνγιπθνκνπηάζε ζε 6-θσζθνξηθή γιπθόδε πνπ ζηελ ζπλέρεηα εηζέξρεηαη ζηελ νδό ηεο γιπθόιπζεο θαη παξάγεη γιπθόδε. Έλαο αλαζηνιέαο ηεο θσζθνξπιάζεο ηνπ γιπθνγόλνπ ζα κεηώζεη ηελ επαηηθή παξαγσγή γιπθόδεο. Τπάξρνπλ 5 ζέζεηο ζύλδεζεο ζηελ θσζθνξπιάζε ηνπ γιπθνγόλνπ : ε θαηαιπηηθή ζέζε, ε ζέζε αλαζηνιήο, ε αιινζηεξηθή ζέζε ΑΜΡ , ε ζέζε απνζήθεπζεο γιπθνγόλνπ θαη κηα λέα αιινζηεξηθή ζέζε. Η νπζία CP- 91149 (ζπλδέεηαη ζηελ ζέζε αλαζηνιήο) αλαζηέιιεη ηελ θσζθνξπιάζε ηνπ γιπθνγόλνπ θαη κεηώλεη ηα επίπεδα ηεο γιπθόδεο ζηα πνληίθηα. 361515-1MG GPi688 Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 27. 3ε ηδέα Αναςτολείσ υποδοχζα γλυκαγόνθσ Merck's MK-0893 and Eli Lilly's LY2409021 Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 28. 3ε ηδέα Πεπτίδιο διπλισ δράςθσ : ανταγωνιςτισ υποδοχζων γλυκαγόνθσ και αγωνιςτισ υποδοχζων GLP-1 Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 29. 4ε ηδέα PPAR αγωνιςτζσ Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 30. 4ε ηδέα Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 31. 4ε ηδέα Νένη επαηζζεηνπνηεηέο- PsTZDs Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 32. 4ε ηδέα mTOT Modulators : The Next Diabetes Pill Game-Changer? Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 33. 5ε ηδέα Vascular Endothelial Growth Factor B Οι αγγειακοί αυξθτικοί ενδοκθλιακοί παράγοντεσ vascular endothelial growth factors (VEGFs) είναι μείηονεσ ρυκμιςτζσ αγγειογζνεςθσ και εμπλζκονται ςε πολλζσ πλευρζσ τθσ φυςιολογίασ των ενδοκθλιακϊν κυττάρων. Οι VEGFs, περιλαμβάνουν τον VEGF-A, τον πλακουντιακό αυξθτικό παράγοντα (PLGF) και τον VEGF-B. Δρουν μζςω των υποδοχζων VEGFR1 και VEGFR2, και είναι ςθμαντικοί ρυκμιςτζσ τθσ φυςιολογίασ των αγγείων. Ο VEGF-A απαιτείται για τθν αγγειογζνεςθ και επάγεται από τθν υποξία και τθν ςτζρθςθ κρεπτικϊν 2H10 ςυςτατικϊν. Ο VEGF-B εκφράηεται ςτθν καρδιά, ςτον φαιό λιπϊδθ ιςτό και ςτουσ ςκελετικοφσ μυσ , ςε όλουσ τουσ ιςτοφσ όπου τα λιπαρά οξζα αποτελοφν κφριο καφςιμο. Ο VEGF-B υποβοθκά τα ενδοκθλιακά κφτταρα να προςλάβουν τα μακράσ αλφςου ΛΟ (LCFAs) από τθν κυκλοφορία και να τα μεταφζρουν ςτουσ πζριξ ιςτοφσ για χριςθ από τα μιτοχόνδρια. Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 34. 5ε ηδέα Pharmacological VEGF-B neutralization enhances glucose tolerance in diabetic mouse and rat Vegfb deficiency ameliorates the models. metabolic syndrome. CE Hagberg et al. Nature 000, 1-4 (2012) doi:10.1038/nature11464 Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 35. 5ε ηδέα Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 36. 6ε ηδέα AMPK : An Emerging drug target for diabetes Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 37. 6ε ηδέα AMPK- ρφκμιςθ του μεταβολιςμοφ του λίπουσ και των μιτοχονδρίων ςτουσ μυσ. Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 38. 6ε ηδέα Ενεργοποιθτζσ AMPK και ο τρόποσ δράςθσ τουσ Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
- 39. ΤΜΠΕΡΑΜΑΣΑ Η αντίςταςθ ςτθν ινςουλίνθ αποτελεί τθν πακοφυςιολογικι αφετθρία ςτισ περιςςότερεσ περιπτϊςεισ του ΣΔ τφπου 2. Ο μθχανιςμόσ είναι πολφπλοκοσ και όχι ομοιόμορφοσ. Σε ενδοκυττάριο επίπεδο ςθματοδοτείται από τθν φωςφορυλίωςθ υποςτρωμάτων του ενδοκυττάριου καταρράκτθ μεταφοράσ του μθνφματοσ τθσ ινςουλίνθσ. Η επίδραςθ φαρμακευτικά ςε διάφορεσ κινάςεσ αποκτά ενδιαφζρον. Πολλζσ άλλεσ προςεγγίςεισ που περιγράφθκαν είναι ςε μελζτθ. Ι. Ιωαννίδθσ- Ιατρείο Διαβιτθ και Παχυςαρκίασ-Κωνςταντοποφλειο Νοςοκομείο Ν. Ιωνίασ
Editor's Notes
- Adipocyte stress in the obese and insulin-resistant state. In the transformation of a healthy functionaladipocyte to a hypertrophic, dysfunctional adipocyte, many alterations take place. The adipocyteincreases in size, coinciding with an increase in lipid storage in the TG droplet. Mitochondrial function islost, and multiple stress-signaling cascades are initiated from the ER. These include the JNK and NFkBpathways, reactive oxygen species (ROS) generation, and apoptotic signaling. The ultimate consequences ofthese pathways are increased inflammation, increased ER stress, and the inhibition of insulin signalingpathways, which may each independently exacerbate the other, culminating in severe adipocyte dysfunction.Artistic design by DenizHotamisligil
- Interrelationship of energy metabolism and insulin action in skeletal muscle. Fatty acids andglucose are both substrates for energy metabolism in skeletal muscle. Cytosolic accumulation of lipidspecies such as diacylglycerol and ceramide are thought to decrease insulin action by inhibiting the insulinsignaling pathway (blue shaded box). Metabolism of fatty acids by muscle cells is subject to regulation atthe level of uptake and activation of fatty acids, the entry of activated fatty acids into the mitochondrion(CPT-1) and the capacity of the -oxidation pathway, the tricarboxylic acid (TCA) cycle, electron transportchain (complex I–IV), and ATP synthesis (complex V) (red boxes). The balance between uptake andutilization of fatty acids will ultimately determine the magnitude of lipid accumulation in muscle cells. Hancock CR, et al. (2008) High-fat diets cause insulinresistance despite an increase in muscle mitochondria.Proc Natl Acad Sci USA 105:7815–7820
- The Effects of Fatty Acids on Inflammation and Insulin ResistanceSaturated fatty acids (SFAs) stimulate inflammatory pathways through Tlr4-dependent and -independent mechanisms. SFAs are also precursors for ceramide biosynthesis, and inflammatory pathway stimulation by SFAs, as well as cytokines, induces the enzymes that produce ceramide, providing two mechanisms for increased ceramide content. Omega 3 FAs produce anti-inflammatory effects by stimulating GPR120 and production of resolvins and protectins. Omega 6 FAs can be proinflammatory through their metabolism to leukotrienes and prostaglandins. Volume 15, Issue 5, 2 May 2012, Pages 635–645
- Adapted with permission from Bailey.86 Dashed line with a bar at the end means inhibition. Solid line with an arrowhead means a stimulatory effect.SOCS-3=suppressor of cytokine signalling 3. PIP2=phosphatidylinositol-3,4-bisphosphate. PP2C=pyruvate dehydrogenase phosphatase (protein phosphatase 2C).TNFα=tumour necrosis factor α. JNK=c-Jun N-terminal kinase. IRS=insulin receptor substrate. PI3K=phosphatidylinositol 3-kinase. PIP3=phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate. PTEN=protein phosphatase. SHIP-2=src homology-2-inositol phosphatase. PTP-1B=protein tyrosine phosphatase 1B. IKKB=inhibitor κ-Bkinase-β. PDK=phosphoinositide-dependent protein kinase. Grb=growth-factor-receptor-binding protein. SOS=sons of sevenless. Ras=guanosinetrisphosphatase.Raf=serine-threonine protein kinase. MEK=mitogen-activated protein kinase kinase. MAPK=mitogen-activated protein kinase. PKC=protein kinase C.mTOR=mammalian target of rapamycin. Akt=protein kinase B. FAs=fatty acids. DAG=diacylglycerol. ROS=reactive oxygen species. FOXO1=forkhead box proteinO1A. eNOS=endothelial nitric oxide synthase. GLUT=glucose transporter isoform. GSK3=glycogen synthase kinase 3. PPAR=peroxisome-proliferator-activatedreceptor. RXR=retinoid-X receptor. PGC-1α=PPAR coactivator 1α. AMPK=adenosine monophosphate-activated protein kinase.
- Solid lines represent biochemical pathways. Dashed lines represent regulatory control pathways. (1) Binding of glucagon to itsreceptor and coupling with G proteins activates adenylcyclase. The cAMP activates protein kinase A, which converts phosphorylase kinase from an inactive to an activeform. The active form of the enzyme activates glycogen phosphorylase by converting the inactive form to the active form by phosphorylation. The reverse reaction(conversion of active form to inactive form) is catalysed by phosphorylase phosphatase. (2) The active form of glycogen phosphorylase catalyses the degradation ofglycogen to glucose-1-phosphate and is also a potent inhibitor of glycogen synthase phosphatase, which converts glycogen synthase from a less active to a more activeform. Glucose-1-phosphate formed during glycogenolysis is converted to glucose-6-phosphate and then to glucose by glucose-6-phosphatase. (3) Gluconeogenesisfrom lactate and other three-carbon precursors is an alternative source of glucose-6-phosphate. (4) Fructose-1,6-bisphosphatase catalyses the penultimate reaction ingluconeogenesis to glucose-6-phosphate. (5) Increased glucose entry activates glucokinase by dissociation from its inhibitory protein. Glucokinasecatalyses thephosphorylation of glucose to glucose-6-phosphate—a precursor for glycogen synthesis, and activates glycogen synthase and inactivates glycogen phosphorylase.GRA=glucagon receptor antagonist. GR=glucagon receptor. GS=G-protein. AC=adenylcyclase. GKRP=glucokinase inhibitory protein. G6Pase=glucose-6-phosphatase.cAMP=cyclic AMP. PEP=phosphoenol pyruvate. PKi=inactive phosphorylase kinase. PKA=protein kinase A. PKa=active phosphorylase kinase. G6P=glucose-6-phosphate.G1P=glucose-1-phosphate. F6P=fructose-6-phosphate. F1,6P2=fructose-1,6-bisphosphatase. GPb=inactive glycogen phosphorylase. GPa=active glycogenphosphorylase. GSa=active glycogen synthase. GSi=inactive glycogen synthase. Pi=phosphate. PP=phosphate phosphatase. SP=glycogen synthase phosphatase.
- (1) VEGF-B is co-expressed with mitochondrial proteins to coordinate lipid uptake andb-oxidation; (2) VEGF-B signals in a paracrine fashion to endothelial VEGFR1 and NRP1; (3) stimulation of endothelial cells with VEGF-B upregulates vascular FATPs; and (4) subsequent transport of LCFAs acrossthe endothelial cell layer.
- Current model for AMPK activation. Constitutively active LKB1-STRAD-MO25 complex continuously phosphorylates AMPK, which in the absence of low energy signals, is rapidly dephosphorylated by protein phosphatases. In times of energy stress, when the rate of ATP consumption exceeds the rate of production, the ADP: ATP ratio increases. Through the action of adenylate kinase, increases in ADP concentrations are associated with concomitant increases in AMP concentrations, and the intracellular AMP: ATP ratio also increases. This energy stress favors binding of ADP/AMP over ATP to the γ-subunit, leading to a conformational change that increases LKB1-STRAD-MO25-dependent phosphorylation and decreases susceptibility to protein phosphatase-dependent dephosphorylation. The combined effect of increased AMPKα phosphorylation and AMP allosteric activation can yield > 1000-fold increase in activity. Activated AMPK then mediates its control on metabolism by phosphorylation of many downstream targets resulting in restored energy homeostasis.
- As shown, many activators such as resveratrol, berberine and TZDs inhibit mitochondrial ATP production and thus activate AMPK indirectly by increasing the cellular AMP: ATP ratio. Resveratrol also acts via SIRT1 mediated mechanism to influence LKB1, and eventually phosphorylation of AMPK. The biguanide drugs metformin and phenformin, require the transporter OCT1 to enter cells, but also work through modulation of AMP: ATP ratio. EGCG and α-lipoic acid activate AMPK via CaMKKβ. AICAR is taken up by cells and converted to ZMP, an AMP mimetic that binds to the AMPKγ subunit. A-769662, a small molecule, mimics the effect of AMP but binds to a different site, probably involving the β subunit. Activation of AMPK by PT1 occurs by relieving inhibition by the auto-inhibitory domain on the α subunit. Adipokines, leptin and adiponectin activate AMPK by influencing α subunit indirectly.