CES202006-Emergencias oncológicas

Emergencias Oncológicas
Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2018
Versión 2020-01

La clase virtual va a estar disponible hasta 26.07.2019 en
https://www.youtube.com/watch?v=6vs7BtsW9YY&t=1131s

Hipercalcemia asociada a malignidad

Page  4
 Ca broncogénico
 Ca mama
 Ca próstata
 Mieloma múltiple
 Ca cabeza y cuello
 Ca renal
 Linfomas
Tumores
 Astenia / Fatiga
 Letargo / Confusión
 Anorexia
 Constipación
 Polidipsia / Poliuria
 Náusea / Vómito
 Debilidad muscular
 Arritmias
Clínica
Ca corregido(mg/dL) =
Ca medido(mg/dL) + 0.8 (4 -
Albúmina(gr/dL) )
Ca (mMol/L) =
Ca sangre (mg/dL) * 0.25
Calcio sérico
Generalidades

Hipercalcemia asociada a cáncer
Tipos de hipercalcemia asociada a cáncer
Tipo Frecuencia Metástasis
óseas
Agente
causal
Tipo de tumor
Hipercalcemia humoral
asociada a malignidad
80% Rara PTHrP Escamocelulares, renales,
ovario, endometrio, mama
Osteolítica 20% Universal Citokinas Mama, mieloma, linfoma
Vitamina D <1% Rara Vitamina D Linfoma
Hiperparatiroidismo
ectópico
<1% Variable PTH Variable
Wagner J, Arora S. Oncologic Metabolic Emergencies.
Emerg Med Clin North Am. 2014;32(3):509-525.
doi:10.1016/j.emc.2014.04.003.

Page  6
Anorexia,
náuseas,
pérdida de
peso,
debilidad,
constipación y
alteraciones
en el estado
mental
Calcificación
metastásica (en
órganos)
Coma
Arritmias
Severidad (calcio sérico)
Náuseas y vómito severos,
deshidratación, disfunción
renal, estado confusional
severo con pérdida de la
conciencia
. Wagner J, Arora S. Oncologic Metabolic Emergencies.
Emerg Med Clin North Am. 2014;32(3):509-525.
doi:10.1016/j.emc.2014.04.003.

Short QT interval
J-wave
EKG of hypercalcemia

Hypercalcemia
Ionized-calcium Serum PTH levels
Hypercalcemia confirmed
Low PTH
Humoral hypercalcemia of malignancy

To treat or not to treat
“Most patients who experience hypercalcemia
of malignancy are in the last few weeks of their
lives, as shown by a median survival of 35 days
and a 2- year mortality of 72% in those with
aerodigestive squamous cancer, and it is also
predictive of early death in patients presenting
with multiple myeloma”
Wagner J, Arora S. Oncologic Metabolic Emergencies. Emerg
Med Clin North Am. 2014;32(3):509-525.
doi:10.1016/j.emc.2014.04.003.

IV Fluids
Bisphosphonates
Steroids (in myeloma/lymphoma)
Consider off-label denosumab
Calcitonine

Bisfosfonatos
Risedronate
Actonel
Aledronate
Fosamax
Pamidronate
Aredia, Aminomux
Zoledronate
Zometa
Clodronate
Bonefos, Loron, Ostac
EtidronateIbandronate
Boniva, Bondronat
Potencia preclínica de bisfosfonatos selectos
Nombre genérico Marca original Potencia relativa
Etidronato Didronel 1
Clodronato Bonefos 10
Pamidronato Aredia 100
Ibandronato Bondronat 10000
Zoledronato Zometa 10000

Bisfosfonatos
 Mecanismo de acción
- No aminados:
- Análogos del pirofosfato
- Se depositan en el hueso
- Captados por el osteoclasto (reabsorción ósea)
- Mimetizan el pirofosfato del ATP – interfiriendo
- Aminados
- Inhiben la vía del mevalonato
- Interfieren con la prenilación de proteinas
- Bloquean la transducción de señales

(1) Major P, et al. J Clin Oncol 2001; 19: 558-567
R
Hipercalcemia
(>3 mMol/L)
Pamidronato 90 mg IV (4h)
Ácido zoledrónico
Variable Pamidronato Zoledronato
Normocalcemia @10d 70% 87% p=0.02
Duración de normocalcemia (mediana) 18 días >30 días
n=287
Pamidronato vs Zoledronato en
hipercalcemia asociada a malignidad(1)
4 mg y 8 mg: similar eficacia.
8 mg: mayor nefrotoxicidad

Major P, et al. J Clin Oncol 2001;19:558-567
Stewart AF. N Engl J Med 2005;352:373-9
Medir calcio, albúmina, fósforo y creatinina
Establecer severidad
> 12 mg/dL (3 mMol/L)< 12 mg/dL + síntomas
SSN @ 200-500 mL/hora
Corregir fosfato (si <3 mg/dL)
Ácido zoledrónico 4 mg IV – 15 min
Prednisolona: puede ser eficaz en linfoma y mieloma
Tratar la enfermedad de base
Considerar Calcitonin 4-8 U/kg SQ
Q6-12h, x48 h

Referencia recomendada
Page  16
Hypercalcemia of Malignancy: An Update on Pathogenesis and Management
Mirrhakimov AE. N AM J Med Sci, 2015

Compresión epidural metastásica

Acute Spinal Cord Compression
“Diseases that cause acute
spinal cord compression
constitute a special category
because they originate in the
spinal column and narrow the
spinal canal.”
1. Ropper AE, Ropper AH. Acute Spinal Cord Compression. Longo DL, ed. N Engl J Med. 2017;376(14):1358-1369.
doi:10.1056/NEJMra1516539.

doi:10.1056/NEJMra1516539.
“Trauma, tumor,
epidural abscess,
and epidural
hematoma”

doi:10.1056/NEJMra1516539.
Complete transverse myelopathy (lesion affecting both sides and anterior and posterior spinal cord at one or more segments)
Bilateral paralysis below lowest affected segment of spinal cord, Loss or reduction of all sensation below affected level of spinal
cord (sensory level), Sphincter dysfunction with urinary or bowel urgency, retention, or incontinence, Segmental loss of reflexes at
affected level, Hyperreflexia and Babinski signs
Spinal shock (acute destruction of spinal cord at one or more cervical or upper thoracic segments)
Paralysis of limbs below the affected segment of the spinal cord, Hypotonia and areflexia of limbs below the level of the lesion, No
Babinski signs, Loss of sphincter function, Reduced autonomic function below affected level, Systemic hypotension
Central cord syndrome (predominant gray-matter damage, typically involving cervical spine, from trauma)
Weakness and reflex loss in arms; less severe weakness or no weakness in legs, Reduced pain and thermal sense in arms, typically
with hyperesthesia, sparing sensation of vibration and proprioception in arms and legs, Variable hyperreflexia in legs
Hemicord (Brown–Séquard) syndrome
Paralysis, hyperreflexia, and reduced sensation of vibration on one side of body, Babinski sign on paralyzed side, Loss of pain and
thermal sense on opposite side,
Conus medullaris syndrome (cord compression at the level of L1–L2 vertebral bodies)
Weakness of feet and legs, Variable reflexes in legs, Early loss of sphincter function, Loss of sensation at sacral and lower lumbar
(perineal) dermatomes; sensory level at or below waist, Variable Babinski signs
Cauda equina syndrome (compression between L2 and S1 vertebral bodies)
Sciatic or other radicular pain, Areflexic weakness of feet and legs, depending on level of compression, Sphincter dysfunction,
Reduced sensation from saddle region and legs up to groin

Neoplastic Spinal Cord Compression
doi:10.1056/NEJMra1516539.
“Spinal metastases are common in cancer, but they cause
spinal cord compression only when they extend from the bone
into the epidural
Space. Aching back pain and tenderness on percussion over
the affected site are typical and may precede neurologic
features by several weeks. Pain may be worse when the patient
is supine and causes awakening from sleep.
The spinal cord syndrome evolves over a period of hours or
days and includes hyperreflexia and Babinski signs but is
infrequently characterized by sphincter dysfunction alone.
With bony destruction and pathologic vertebral compression
fracture, the spinal column becomes unstable, leading to more
severe back pain.”

Page  23
Compresión epidural
 Ocurre en 5-10% de los
cánceres metastásicos
 Presentación inicial de
hasta 10% de los
cánceres metastásicos
 Consecuencias
devastadoras si no es
tratada a tiempo
 Cuadri/para-plejía
 “total care”
Epidemiología
 Cuerpo vertebral que
comprime saco dural
 Metástasis epidurales
 Tumor paraespinal que
invade por los forámenes
vertebrales
Mecanismos
 60% - Torácico
 25% - Lumbar
 15% - Central
Ubicación
Generalidades
 Ca pulmón
 Ca mama
 Ca próstata
 Mieloma
 Linfoma
 Melanoma
Etiología
 Dolor de espalda
 Transtornos esfínteres
 Debilidad miembros con
nivel
 Hipoestesia con nivel
Clínica

Compresión de la médula espinal
Presentación Clínica
Dolor en la espalda – 95%
Debilidad en miembros inferiores – 75%
Nivel sensorial CLARO - > 50%
Disfunción autonómica - > 50%
Constipación - Obstipación
Transtornos en la micción

Pérdida de las todas las
modalidades sensoriales hasta
el nivel de la lesión
Fuerza y reflejos osteotendíneos
disminuidos hasta el nivel de la
lesión
Miembros flácidos
Vejiga dilatada – retención
urinaria, Esfínter anal
disfuncional - constipación

T4
T12
T10

Cervical
Es importante realizar la percusión espinal al examen
clínico cuando se sospecha compresión epidural.

Resonancia Nuclear Magnética
- Sensibilidad: 100%
- Con contraste (preferible), pero también es
altamente eficaz sin contraste.
- Se debe evaluar TODA la columna (Cervical,
Dorsal, Lumbar y Sacra)
- Coexistencia de múltiples sitios de compresión
epidural en 30% de las compresiones
epidurales
Compresión epidural aguda neoplásica - Diagnóstico

Diagnóstico diferencial
 Benignos – Espasmos.
Enfermedad discal.
Artrosis.
Osteoporosis / Fracturas.
Hematomas.
 Absceso epidural (drogas recreacionales intravenosas)
 Hematoma epidural (anticoagulantes, antiplaquetarios)
 Metástasis en cuerpo vertebral.
 Metástasis leptomeníngeas.
 Mielopatía por radiación.

Tratamiento.
 Metas:
- Control del dolor.
- Preservar / mejorar función neurológica.
 Medidas generales:
- Analgesia.
- Reposo.
- Tromboprofilaxis.
- Prevención de constipación.

Esteroides en compresión medular
metastásica
 Parecen eficaces (junto con RT)
 Dosis demasiado altas, demasiado
tóxicas
 Dosis demasiado bajas, menos
eficaces
 En pacientes Ambulatorios, RT
suficiente
 Recomendación (Soft)
 Dexametasona 10 mg IV x1, seguida
por 4 mg cada 6 horas con tapering
en varias semanas.White BD et al. NICE Guidance. BMJ 2008; 337:a2538
Ropper AE, Ropper AH. Acute Spinal Cord Compression. Longo
DL, ed. N Engl J Med. 2017;376(14):1358-1369.
doi:10.1056/NEJMra1516539. Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2017

Acute Neoplastic Spinal Cord Compression
- Definitive -
Mechanical
stability of the
spine
Tumor
radiosensitivity

Radiosensible Radiosensibilida
d variable
Radioresistente
Linfoma. Próstata Melanoma.
Mieloma. Mama RCC.
SCLC. Ovario NSCLC.
Seminoma Sarcomas.
Gastrointestinal
Tiroides
Radioterapia
 Indicaciones:
- No candidato a cirugía.
- Después de cirugía.
 Objetivo:
- Control del dolor.
- Control local del tumor.
 Dosis: Variable.
- Generalmente pocas sesiones, altas dosis.
- 8 Gy (dosis única).
- 30-40 Gy (10 sesiones).
Short-course versus split-course radiotherapy in metastatic spinal cord compression: results of a phase III,
randomized, multicenter trial. J Clin Oncol. 2005;23(15):3358.

Estado a la presentación % ambulatorio
después de
radioterapia
IC 95%
Ambulatorio 92% 89% - 95%
Ambulatoria con asistencia 65% 56% - 74%
Paraparético 43% 38% - 48%
Parapléjico 14% 10% - 17%

Cirugía en compresión medular
metastásica
Indicaciones
- Inestabilidad vertebral
- Descompresión central
(corpectomía) con fijación.
- Área preirradiada
- Expectativa de vida >3
meses
- No diagnóstico
Limitaciones
- Menos eficaz si paraplejía o
cuadriplejía >48 horas
- No recomendada si
expectativa de vida <3
meses
- Mortalidad 0-13%
- Elevadas tasas de
complicación
Loblaw A. J Clin Oncol 23:2028-2037
White BD et al. NICE Guidance. BMJ 2008; 337:a2538

Radioterapia corporal estereotáxica (SBRT)
 Cyberknife y otros.
 Tumores pequeños.
 Ventajas:
- Menos daño a tejido adyacente.
- Efectiva en tumores radio resistentes.
 Dosis: Dosis única alta.
- 26 – 24 Gy.
Local disease control after decompressive surgery and adjuvant high-dose single-fraction radiosurgery for spine metastases.
J Neurosurg Spine. 2010;13(1):87

Acute Neoplastic Spinal Cord Compression
- Definitive -
Mechanical instability of the
spine or non-radiosensitive
histology and life expectancy
greater than 3 months
No mechanical instability of
the spine and high
radiosensitivity histology or
short life expectancy
Surgery (corpectomy +
stabilization), followed by
radiation therapy
Radiotherapy

Pronóstico
 La supervivencia mediana de pacientes con múltiples metástasis
óseas y compresión epidural neoplásica es menor a 6 meses.
 La supervivencia (y calidad de vida) aumenta si se logra preservar la
locomoción autónoma.
Page  39

Referencia recomendada
Page  40
Ropper AE, Ropper AH. Acute Spinal Cord
Compression. Longo DL, ed. N Engl J Med.
2017;376(14):1358-1369.

Sindrome de lisis tumoral
Page  41

HiperKalemia
Eflujo de potasio Hiperfosfatemia
Catabolismo de
purinas
Arritmias
Imbalance calcio /
fósforo
Depleción de
volumen
Liberación ácido
nucleico
Hiperuricemia
Precipitación de
cristales de urato
Insuficiencia renal
aguda

Coiffier B. J Clin Oncol 2008; 26:2767-2778
Definición de laboartorio de SLT – Cairo-Bishop
Variable Valor Δ del basal
Ácido úrico > 8 mg/dL ↑ 25%
Potasio > 6 mg/L ↑ 25%
Fósforo > 1.45 mMol/L ↑ 25%
Calcio < 1.75 mMol/L ↓ 25%
NOTA: 2 o más cambios de laboratorio que dentro de 3 días antes o 7
días después de quimioterapia citotóxica

Cánceres asociados a SLT en adultos
Linfoma no Hodgkin 28%
Leucemia mieloide aguda 27%
Leucemia linfoide aguda 19%
Leucemia linfoide crónica 10%
Mieloma múltiple 3.9%
Enfermedad de Hodgkin 1.6%
Tumores sólidos 1%

Factores de riesgo para SLT
Tipo de tumor Linfoma de Burkitt
Linfoma linfoblástico
Linfoma difuso de células grandes
Leucemia linfoide aguda
Tumores sólidos (alta proliferación y respuesta
rápida a tratamiento)
Masa tumoral Enfermedad voluminosa (>10 cm)
Incremento LDH (> 2 x LSN)
Leucocitos > 25000/uL
Función renal Falla renal pre-existente
Oliguria
Ácido úrico basal >7.5 mg/dL
Terapia eficaz citorreductiva Variable

Estratificación de riesgo de SLT
Tipo de tumor Alto riesgo Riesgo Intermedio Bajo Riesgo
Linfoma No Hodgkin Burkitt, linfoblástico,
Leucemia linfoide
aguda
Linfoma difuso de
células grandes
Linfoma indolente
Leucemia linfoide
aguda
>100k/mm3 50-100k/mm3 <50k/mm3
Leucemia linfoide
aguda
>50k/mm3
Monoblástica
10-50k/mm3 <10k/mm3
Leucemia linfoide
crónica
10-100k/mm3
Fludarabina
Demás

Definición y gradación clínica del SLT – Criterios de Cairo-Bishop
Grado
Complicación 1 2 3 4 5
Creatinina <1.5 x LSN 1.5-3 x LSN 3-6 x LSN >6 x LSN Muerte
Arritmias No requiere
tratamiento
Tratamiento no
urgente
Sintomática o
requiere de
dispositivo
Con peligro
para la vida
Muerte
Convulsiones Ninguna Una
generalizada,
controlada con
anticonvulsiva
nte; hasta
varias focales,
infrecuentes,
que no afecten
las actividades
diarias
Convulsiones
con alteración
de la
consciencia.
Convulsiones
pobremente
controladas.
Convulsiones
con pobre
respuesta al
tratamiento
Status
epilepticus,
convulsiones
de difícil
control -
prolongadas
Muerte
LSN: Límite superior de lo normal
Coiffier B. J Clin Oncol 2008; 26:2767-2778 Creado por: Mauricio Lema Medina - LemaTeachFiles© - 2011

Catabolismo de
purinas
Hipoxantina
Xantina
Ácido úrico
Alantoína
Xantina oxidasa
Xantina oxidasa
Urato oxidasa / Rasburicase
Alopurinol
Alopurinol

Prevención
• Si tiene riesgo intermedio o alto.
• Hidratación:
- 2 – 3 Lt/m2/día
- Vigilar gasto urinario (>2 ml/kg/h)
• Alcalinización de la orina:
- Previene deposición de cristales de urato.
- Precipita deposicón de cristales de fosfato de
calcio.
- HCO3: Sólo si hay acidosis metabólica.
Coiffier B, Altman A, Pui CH, et al. Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an
evidence-based review. J Clin Oncol 2008

Prevención
• Alopurinol:
- No degrada el ácido úrico ya formado.
- 100 mg/m2 tid (max 800 mg/d).
- Iniciar 24 – 48 h antes de la QT y 7 días depsués.
• Rasburicasa:
- Degrada el AU ya formado a un compuesto más soluble.
- Ideal en pacientes con hiperuricemia de base.
- 0.2 mg/kg qd por 2 – 7 días.
Coiffier B, Altman A, Pui CH, et al. Guidelines for the management of pediatric and adult tumor lysis syndrome: an
evidence-based review. J Clin Oncol 2008

S. Lisis tumoral
Hidratación
Alcalinización orina
Alopurinol/Rasburic
ase
Cr / Ca / P / K, etc
HemodiálisisAntiarrítmicos Anticonvulsivantes

Tratamiento
• UCI / monitoreo cardíaco.
• Líquidos.
• Trastornos hidroelectrolíticos:
- Hiperkalemia
- Hipocalcemia sintomática.
• Rasburicasa (si no la recibía).
• Diálisis: oliguria / anuria
Hiper K persisntente.
Hipo Ca sintomática por hiperfosfatemia
The tumor lysis syndrome. Howard SC et al. New England Journal of Medicine. 2001. May;364(19):1844-54

Sindrome de vena cava superior

Page  54
 Neoplásica (90%)
 Ca pulmón – 85%
 Linfoma – 8%
 Células germinales
 Carcinoma de mama
 No neoplásico (10%)
 T. Benignos / bocio
 Trombosis
 Aneurisma de aorta
 Mediastinitis
fibrosante
Causas
 Insidiosa
 Disnea
 Sensación de peso en
cabeza y cuello
 Edema de cara, cuello y
miembros superiores
 Distensión venosa de
cuello
 Circulación colateral
 Plétora / cianosis
Clínica
 Rayos X de tórax
 Normal
 Ensanchamiento
mediastinal
 Derrame pleural
 TAC de tórax
 Colapso de vena
cava superior
 Edema de tejidos
blandos
 Circulación colateral
 Masa
Imágenes
Emergencia oncológica

Sindrome de Vena Cava Superior

Sindrome de vena cava superior – Clasificación de Yu
Grado %
0 – Asintomático 10 Dx radiológico.
1 – Leve 25 Edema / cianosis
2 – Moderado 50 Disfaga / tos / alteración movimiento cabeza u ojos /
alteración visual.
3 – Severo 10 Edema cerebral (Cefalea / mareo)
Edema laríngeo leve / moderado.
Disminución reserva cardíaca (síncope con
movimiento)
4 – Amenaza vida 5 Edema cerebral severo (confusión)
Edema laríngeo severo (estridor).
Compromiso hemodinámico (síncope, hipotensión)
5 - Fatal <1 Muerte.

Page  58
 Diuréticos
 Cabeza elevada
 Oxígeno
Paliativo
 Tratamiento de la
neoplasia
 NSCLC:
Radioterapia
 SCLC:
Quimioterapia
 Linfoma:
Quimioterapia
 No neoplásico
 Trombosis:
anticoagulación /
fibrinolisis +/- retirar
el catéteter
Específico
 Obstrucción traqueal
Peligro inminente
Manejo

Stent vena cava superior.
 Restaura flujo venoso.
 Percutáneo por yugular,
subclavia o femoral.
 Indicaciones:
- Severo.
- Paliación.
 Antiplaquetarios.

RT
 Plétora, edema facial y
de cuello
 Ingurgitación venosa,
circulación colateral
 Ensanchamiento
mediastinal
 Colapso vena cava
superior, masa - NSCLC

Emergencias oncológicas
CES2020.01

Objetivos
• Identificar con confiabilidad la neutropenia febril en el contexto de tratamiento
con quimioterapia citotóxica.
• Conocer los factores de riesgo, enfoque diagnóstico de urgencias, y manejo
empírico inicial de la neutropenia febril.

Urgencia
Inesperado
Requiere
atención
inmediata

Emergencia
Inesperado
Requiere
atención
inmediata
Peligrosa

Page 5
Emergencias oncológicas
▪ S. Vena cava superior
▪ Compresión epidural
▪ Taponamiento cardíaco
▪ Obstrucción de víscera
▪ Aérea
▪ S. Pilórico
▪ Intestinal
▪ Biliar
▪ Urinaria
▪ Hipertensión endocraneana
Mecánicas
▪ Hipercalcemia asociada a
malignidad
▪ Sindrome de secreción
inapropiada de hormona
antidiurética
▪ Acidosis láctica
▪ Hipoglicemia
▪ Insuficiencia adrenal
Metabólicas
▪ Neutropenia febril
▪ Sindrome de lisis tumoral
▪ Reacciones infusionales
▪ S. Hemolítico-urémico
▪ Colitis neutropénica
▪ Cistitis hemorrágica
Asociadas al tratamiento
Reto diagnóstico y terapéutico

Temario
Neutropenia febril
Compresión medular
S. Lisis tumoral
S. Vena cava superior

Neutropenia febril
Source: MEDSCAPE, eMEDICINE, 2020

Definition of neutropenia
• For practical purposes, a value lower than 1500 cells/µL is generally
used to define neutropenia.
• Mild neutropenia is present when the ANC is 1000-1500 cells/µL,
• Moderate neutropenia is present with an ANC of 500-1000/µL, and
• Severe neutropenia refers to an ANC lower than 500 cells/µL.
• “Agranulocytosis” refers to an ANC lower than 100 cells/µL.

0 1 2 3 4 5 6
Horas
37
38
39
40
38.5
Temperatura(gradosCelsius)
No fiebre

0 1 2 3 4 5 6
37
38
39
40
38.5
Horas
No fiebre

0 1 2 3 4 5 6
37
38
39
40
38.5
Horas
Fiebre

Quimioterapia
Citotóxica
Quimioterapia
Citotóxica
Días
1 7 15 22
Recuentodegranulocitos(ANC)1000/mm3
0.5
1.0
1.5

Quimioterapia
Citotóxica
Quimioterapia
Citotóxica
Días
1 7 15 22
0.5
1.0
1.5
Nadir

Quimioterapia
Citotóxica
Quimioterapia
Citotóxica
Días
1 7 15 22
0.5
1.0
1.5
WBC: 3000/mm3
ANC: 1150/mm3
Linfocitos: 1000/mm3
Monocitos: 50/mm3
WBC: 1920/mm3
ANC: 750/mm3
Linfocitos: 800/mm3
Monocitos: 380/mm3

Fiebre
>38℃ x>1h o pico >38.3℃
ANC ≤ 500 (o llegando)
Quimioterapia
citotóxica Falla medular
Neutropenia febril
Leucemias agudas
Anemias aplicas
Leucopenia autoinmune
Mielodisplasia…
Leucemias agudas
Anemias aplicas
Leucopenia autoinmune
Mielodisplasia…

Neutropenia Febril: Definición
Fiebre mayor de 38.3 grados centígrados durante 1 hora o
más o fiebre mayor de 38. grados centígrados en 1
ocasión.
Recuento absoluto de granulocitos menor de 500/mm3 o
recuento de leucocitos < 1000/mm3 cuando se espera que
el recuento de granulocitos es menor de 500/mm3.

Neutropenia
▪Frecuente entre el día 7 y 14 después de la
administración de quimioterapia citotóxica
▪20-30% requiere de hospitalización por neutropenia
febril
▪Mortalidad en paciente neutropénico hospitalizado:
10%

Neutropenia febril: Factores de riesgo
Edad avanzada Quimioterapia de
altísima toxicidad:
leucemias agudas
Neutropenia febril
previa
No uso de G-CSF Mucositis Pobre estado
funcional
Desnutrición EPOC Enfermedad
cardiovascular,
renal o hepática
MLM: 2018

Clinical presentation /
Diagnostic tests

Febrile neutropenia: signs and symptoms
• Low-grade fever
• Sore mouth
• Odynophagia
• Gingival pain and swelling
• Skin abscesses
• Recurrent sinusitis and otitis
• Symptoms of pneumonia (eg, cough, dyspnea)
• Perirectal pain and irritation

Diagnosis
• Complete blood count: Including a manual differential in
evaluating cases of agranulocytosis
• Differential white blood cell count
• Peripheral smear review by a pathologist

Neutropenia febril: Historia clínica inicial
Diagnóstico
oncológico, estadío
Quimioterapia
administrada, número de
ciclos
Fecha de inicio del
último ciclo
Establecer factores de
riesgo
Estado hemodinámico Hidratación
Buscar focos obvios de
infección: pneumonía,
meningitis, infección
urinaria, infección por
catheter
Establecer si hay
candidiasis, soplos
cardíacos, derrame
pleural, fondo de ojo,
inspección perianal
Evitar el tacto rectal
MLM: 2018

Fever/Infection Workup
• If a patient with neutropenia presents with fever, perform an infection
workup, including blood cultures for anaerobic and aerobic organisms.
• Obtain two sets of blood culture samples, 10-15 minutes apart, from
peripheral veins; obtain samples from each port of a catheter if the patient
has central venous access.
• Other laboratory studies used for a complete fever workup include the
following:
– Urinalysis
– Urine culture and sensitivity
– Culture of wound or catheter discharge
– Sputum Gram stain and culture
– Stool for Clostridium difficile
– Skin biopsy, if new erythematous and tender skin lesions are present
• Broad-spectrum antibiotics should be started within 1 hour of cultures.

Infectious agents frequently
involved in febrile neutropenia

Neutropenia and infection
• Bacterial organisms most often cause fever and infection in neutropenic
patients.
• Fungal organisms are also significant pathogens in the setting of
neutropenia.
• Historically, gram-negative aerobic bacteria (eg, Escherichia
coli, Klebsiella species, Pseudomonas aeruginosa) have been most
common in these patients.
• However, gram-positive cocci, especially Staphylococcus species
and Streptococcus viridans, have emerged as the most common pathogens
in fever and sepsis because of the increasing use of indwelling right atrial
catheters.
• After neutropenic patients receive treatment with broad-spectrum
antibiotics for several days, superinfection with fungi is
common. Candida species are the most frequently encountered organisms
in this setting.

Page 17
Etiologìa infecciosa neutropenia febril - Clínica SOMA
Carlos Betancur, 2017

Page 20
Gérmenes resistentes en neutropenia febril – tips clínicos
▪ Factores de riesgo para resistencia de los bacilos gramnegativos
- Haber recibido un betalactamico en los tres meses precedentes,
- Haber tenido uno de estos gérmenes previamente,
- Hospitalización reciente,
- Presencia de sondas o instrumentación.
▪ Factores de riesgo para Pseudomona
- Haber estado intubado por más de 72 horas,
- Úlceras crónicas y
- Pneumopatías crónicamente infectadas.
▪ Factores de riesgo para Staphylococcus meticilinoresistentes
(MARSA)
- Tener catéter,
- Haber recibido antibiótico betalactamico en los últimos tres meses
- Tener historia previa de haber tenido este germen antes.

Febrile neutropenia: low-risk
• Low-risk patients are those with the following:
– Anticipated brief (< 7-d duration) period of neutropenia
– ANC greater than 100/µL and absolute monocyte count greater
than 100/µL
– Normal findings on chest radiograph
– Outpatient status at the time of fever onset
– No associated acute comorbid illness
– No hepatic or renal insufficiency
– Early evidence of bone marrow recovery

Antimicrobial prophylaxis and outpatient management of fever
and neutropenia in adults treated for malignancy: American Society of
Clinical Oncology clinical practice guideline.
Flowers CR, Seidenfeld J, Bow EJ, et al. Antimicrobial Prophylaxis and Outpatient Management of Fever and
Neutropenia in Adults Treated for Malignancy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice
Guideline. J Clin Oncol. 2013;31(6):794-810. doi:10.1200/JCO.2012.45.8661

Febrile neutropenia: high-risk
• High-risk patients are those patients with any one of the
following:
– Anticipated, prolonged (>7-d duration), and profound
neutropenia (ANC < 100/µL) following cytotoxic chemotherapy
– Significant medical comorbidities, including hypotension,
pneumonia, new-onset abdominal pain, or neurologic changes

Febrile neutropenia: patient disposition
• High-risk patients should be admitted to the hospital for empiric
therapy and close observation.
• Low-risk patients may be candidates for oral empiric therapy and
may qualify for outpatient management. However, these patients
require very close outpatient monitoring and assessment. They
should be seen in the office daily for at least 72 hours.

Management
• Remove any offending drugs or agents in cases involving drug
exposure: If the identity of the causative agent is not known, stop
administration of all drugs until the etiology is established
• Use careful oral hygiene to prevent infections of the mucosa and
teeth
• Avoid rectal temperature measurements and rectal examinations
• Administer stool softeners for constipation
• Use good skin care for wounds and abrasions: Skin infections
should be managed by someone with experience in the
treatment of infection in neutropenic patients

Dietary measures
• Neutropenic patients should follow the following dietary restrictions:
• Avoid raw and undercooked meat or well water
• Commercial fruit juices, beer, milk, and milk products should be
pasteurized
• Aged cheese and cheese-based dressings should not be used
• Avoid unwashed raw fruits and vegetables; these may contain large
numbers of bacteria. All food should be cooked. Fresh flowers should
be avoided as well
• Outdated products and all moldy products should not be consumed
• In patients with periodontitis and stomatitis, a soft or full liquid diet is
indicated. Spicy and acidic foods should be avoided until recovery is
complete.

Low-risk febrile neutropenia:
Outpatient management

Outpatient management of febrile neutropenia
• A companion ASCO/IDSA guideline contains recommendations
on outpatient management of fever and neutropenia in patients with
cancer.
• The guideline recommends using clinical judgment and the
Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC)
scoring system or Talcott's rules to identify patients who may be
candidates for outpatient management.
• In patients with solid tumors who have undergone mild- to moderate-
intensity chemotherapy, who appear to be clinically stable, and who
are in close proximity to an appropriate medical facility that can
provide 24-hour access, the Clinical Index of Stable Febrile
Neutropenia (CISNE) may be used as an additional tool to determine
the risk of major complications.

Outpatient management of febrile neutropenia
• Low-risk patients
• Regimens include the following:
– Amoxicillin-clavulanate 500 mg/125 mg PO
q8h plus ciprofloxacin 500 mg PO q12h
– Moxifloxacin 400 mg PO daily
– If penicillin allergic, substitute clindamycin 300 mg PO q6h for
amoxicillin-clavulanate

High-risk febrile neutropenia:
Inpatient management

Antibiotics
• Start specific antibiotic therapy to combat infections. This often
involves the use of fourth-generation cephalosporins or equivalents.
Fever may be treated as an infection, as follows :
• Cefepime, meropenem, imipenem-cilastatin, or piperacillin-tazobactam can
be used empirically as a single agent
• Gentamicin or another aminoglycoside should be added if the neutropenic
patient’s condition is unstable or the individual appears septic
• Vancomycin should be added if infection with methicillin-
resistant Staphylococcus aureus or a Corynebacterium species is suspected

In-patient antibiotic management of febrile
neutropenia
• First-line monotherapy: This must include an agent with
antipseudomonal activity.
• Quinolones and aminoglycosides are not acceptable as monotherapy.
• The following antibiotics are appropriate as monotherapy:
• Piperacillin-tazobactam 4.5 g IV q6h or
• Cefepime 2 g IV q8h or
• Meropenem 1 g IV q8h or
• Imipenem-cilastatin 500 mg IV q6h
• No single agent has shown superiority in the empiric treatment of
febrile neutropenia.

neutropenia
• Second-line dual therapy:
• The use of dual therapy in high-risk patients is indicated for complicated cases
(hypotension or pneumonia) or suspected or proven antimicrobial resistance.
• Appropriate antibiotic regimens in this setting include the following:
• Piperacillin-tazobactam 4.5 g IV q6h plus an aminoglycoside or
• Cefepime 2 g IV q8h plus an aminoglycoside or
• Meropenem 1 g IV q8h plus an aminoglycoside or
• Imipenem-cilastatin 500 mg IV q6h plus an aminoglycoside
• Aminoglycoside options:
• Gentamicin 2 mg/kg IV q8h or 5 mg/kg q24h or
• Amikacin 15 mg/kg/day or
• Tobramycin 2 mg/kg q8h

neutropenia
• Indications for the empiric addition of vancomycin (15 mg/kg IV q12h)
to drug regimens listed above:
• Clinically suspected serious catheter-related infections (eg, bacteremia,
cellulitis)
• Known colonization with penicillin- and cephalosporin-resistant pneumococci
or methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA)
• Blood culture positive for gram-positive bacteria
• Hypotension
• Severe mucositis, if prior fluoroquinolone prophylaxis provided

neutropenia
• Additions to initial empiric therapy that may be considered for
patients at risk for infection with antibiotic-resistant organisms:
• MRSA – Vancomycin, linezolid, or daptomycin
• Vancomycin-resistant enterococcus (VRE) – Linezolid or daptomycin
• Extended-spectrum beta-lactamase (ESBL)–producing gram-negative bacteria
– A carbepenem (eg, meropenem)
• Carbapenemase-producing organisms (eg, Klebsiella
pneumoniae carbapenemase) – polymyxin-colistin or tigecycline

Anti-fungal therapy in febrile neutropenia
• Antifungal agents can be withheld in a specific subset of high-risk febrile
neutropenic patients.
• These patients include those who remain febrile after 4-7 days of broad-spectrum
antibiotics but are clinically stable and without clinical or radiographic signs of
fungal infection. In low-risk patients, the risk of fungal infection is low; therefore,
empiric antifungal agents should not be used routinely.
• Empiric antifungal therapy:
• Amphotericin B liposomal complex 3 mg/kg q24h or
• Voriconazole 6 mg/kg q12h X 2 doses, then 4 mg/kg q12 h or
• Posaconazole 200 mg PO q6h for 7d, then 400 mg PO q12h or
• Itraconazole 200 mg IV q12h for 2d, then 200 mg IV or PO q24h for 7d, then 400 mg PO
q24h thereafter or
• Caspofungin 70 mg IV for 1 dose, then 50 mg IV q24h or
• Micafungin 100-150 mg IV q24h or
• Anidulafungin 200 mg IV for 1 dose, then 100 mg IV q24h
• Patients already on antifungal prophylaxis should be switched to a different class if
fever persists.
• Continue therapy for 2 weeks if patient has stabilized and no infectious nidus is
identified.

Broad-spectrum bactericidal
Antibiotic
Aminoglycoside
Vancomycin
+/-
+/-
Cultures Antifungal agents
7 days
G-CSF (¿?)
Shortens neutropenia by 1 day
If unstable (hypotension, pneumonia…)
If MRSA o Corynebacterium a possibility
Mainly, aerobic
Profound, prolongued neutropenia
Protracted fever
Unstable agent
Lung lesions…

Prevention of neutropenia or
infection

CSF use
• Primary prophylaxis with a CSF, starting with the first chemotherapy cycle and
continuing through subsequent cycles, in patients who have an approximately 20%
or higher risk for febrile neutropenia
• Primary CSF prophylaxis in patients receiving dose-dense chemotherapy, when
considered appropriate; consideration should be given to alternative, equally
effective, and safe chemotherapy regimens not requiring CSF support when
available
• Secondary prophylaxis with a CSF for patients who experienced a neutropenic
complication from a prior cycle of chemotherapy (for which primary prophylaxis
was not received), in which a reduced dose or treatment delay may compromise
disease-free or overall survival or treatment outcome (in many clinical situations,
dose reduction or delay may be a reasonable alternative)
• CSFs should not be routinely used for patients with neutropenia who are afebrile.
• CSFs should not be routinely used as adjunctive treatment with antibiotic therapy
for patients with fever and neutropenia. However, CSFs should be considered in
patients with fever and neutropenia who are at high risk for infection-associated
complications or who have prognostic factors predictive of poor clinical outcomes.

Antibacterial / Antifungal prophylaxis
• A joint guideline from the American Society of Clinical Oncology
(ASCO) and Infectious Diseases Society of America (ISDA)
recommends antibacterial and antifungal prophylaxis for patients
who are at high risk of infection, including patients who are expected
to have profound, protracted neutropenia, which is defined as less
than 100 neutrophils/µL for more than 7 days.
• The guideline states that the preferable agent for antibacterial
prophylaxis is an oral fluoroquinolone, while that for antifungal
prophylaxis is an oral triazole or parenteral echinocandin.

Integrando: manejo en
nuestro servicio

Neutropenia febril: Manejo inicial
Hemograma
Creatinina
Urocultivo / antibiograma
Hemocultivos aerobios
x2 en sangre periférica
Cultivo de catheter
Otros exámenes PRN
Rayos X de tórax, ionograma, magenesio,
y albúmina…
MLM: 2018

Neutropenia febril: Antibioticoterapia empírica
Iniciar antibiótico en forma
inmediata (en urgencias)
Cubrir bacilos gram positivos y
gram negativos (incluyendo
pseudomona)
Seleccionar los antimicrobianos
basados en perfil de riesgo
Incluir un beta-lactámico de
amplio espectro (ie,
Piperacilina/Tazobactam)
Considerar vancomicina en
situaciones especiales (Shock,
catheter)
Considerar carbapenem (Shock,
FR resistencia a gram
negativo)
MLM: 2018

Page 22
Antibioticoterapia empírica
▪ 1. Si el paciente tiene infección identificada y por germen conocido,
dar tratamiento de acuerdo al antibiograma (situación poco usual en
urgencias).
▪ 2. Paciente sin ningún factor de riesgo diferente a su enfermedad de
base: Piperacilina-tozobactam. Se puede dar también ceftriaxona ,
pero esto genera riesgo de aparición de BLEE.
▪ 3. Paciente que ya recibieron previamente piperazilina/tazobactam,
en condiciones hemodinámicas estables y sin historia de haber
tenido infecciones previas resistentes: Cefepime.
▪ 4. Pacientes con factores de riesgo para BLEE o antecedente de ser
portador de estas, dar imipenem o meropenem

Page 23
▪ 5. Paciente con criterios de enfermedad severa como inestabilidad
hemodinámica, compromiso multiorgánico o antecedente de germen
resistente: Iniciar Imipenem o Meropenem asociado a vancomicina.
▪ 6. Sospecha de Pseudomona multiresitiente o presencia de
carbapenemasas, se hará uso de colistina
▪ 7. En pacientes con alergia clara a la penicilina, se cambiara la
piperzilina tazobactam por cefepime.

Page 24
▪ Si el paciente tiene catéter central, siempre se debe asociar vancomicina,
hasta obtener los cultivos o evolución que se decidirá su suspensión.
▪ Se debe realizar el ajuste de las dosis de los antibióticos de acuerdo a la
función renal, recordando que la dosis de impregnación es la normal.
▪ Durante la evolución de pacientes, debe hacerse los ajustes del
tratamiento de acuerdo a la evolución y a cuando se aclare la fuente de la
infección y el micro-organismo aislado.
▪ La duración del tratamiento depende del origen de la infección, el germen
causal, y las condiciones clínicas del paciente y su respuesta al
tratamiento.
▪ Para pacientes con fiebre de origen desconocido se debe mantener la
terapia por lo menos hasta que pase sin fiebre 48 horas y que tenga
recuperación del conteo de neutrófilos a más de 500

Page 25
▪ El tiempo de defervescencia del paciente neutropénico puede durar 3-5 días.
▪ Si no hay otra razón para modificar el antibiótico (aparición de foco
específico o deterioro clínico sustancial), se puede continuar con la elección
inicial.
▪ La terapia empírica con antimicóticos se iniciará después de 5 días del
paciente continuar con neuotropenia, sin respuesta al manejo y sin aclararse
la causa de su no respuesta.
▪ Cubrimiento para candidemia con fluconazol si no hay factor de riesgo para
resistencia como haberla recibido previamente o con caspofungina si ya la
ha recibido o el paciente está en riesgo de muerte, o para Aspergillus con
voriconazol si hay síntomas y sospecha de este
▪ En paciente de alto riesgo como leucemia mieloide aguda y trasplante
medula ósea, se vigilaran con la prueba de galactoman, y el TACAR de tórax.
▪ No se hace terapia empírica antiviral.

Neutropenia febril
Infección identificada Sin Factor de Riesgo Con factor de riesgo
InestableEstable
Imipenem +
Vancomicina
Cefepime*
Piperacilina/Tazobactam o
Ceftriaxona*
Rx apropiado
GNR: Gram Negativos resistentes / MRSA: Staphylococcus aureus resistentes a meticilina
* + Vancomicina si factor de riesgo para MRSA
Factores de riesgo
Para GNR: Hospitalización reciente; betalactámicos en los últimos 3 meses; historia de GNR
Para MRSA: Catéter; betalactámicos en los últimos 3 meses; historia de MRSA
Para Pseudomona: Intubación >72 horas; úlceras crónicas; pneumopatía crónicamente infectada
Neutropenia febril no candidata a manejo
ambulatorio: Selección antibiótico empírico
MLMTeachFiles©-2011

Page 27
Dosis de antibióticos

Fiebre
Neutropenia
Antibioticoterapia
empírica
Hemocultivos

ANC
• Neutropenia is defined in terms of the absolute neutrophil count
(ANC).
• The ANC is calculated by multiplying the total white blood cell (WBC)
count by the percentage of neutrophils (segmented neutrophils or
granulocytes) plus the band forms of neutrophils in the complete
blood count (CBC) differential.

Febrile neutropenia: definition
• Neutropenia in the setting of cytotoxic chemotherapy is defined as an
absolute neutrophil count (ANC) of less than 500/µL, or less than
1000/µL with an anticipated decline to less than 500/µL in the next
48-hour period.
• Neutropenic fever is a single oral temperature of 38.3º C (101º F) or a
temperature of greater than 38.0º C (100.4º F) sustained for more
than 1 hour in a patient with neutropenia.

Diagnosis
• Complete blood count: Including a manual differential in evaluating
cases of agranulocytosis
• Differential white blood cell count
• Peripheral smear review by a pathologist

Fever/Infection Workup
• If a patient with neutropenia presents with fever, perform an infection
workup, including blood cultures for anaerobic and aerobic organisms.
• Obtain two sets of blood culture samples, 10-15 minutes apart, from
peripheral veins; obtain samples from each port of a catheter if the patient
has central venous access.
• Other laboratory studies used for a complete fever workup include the
following:
• Urinalysis
• Urine culture and sensitivity
• Culture of wound or catheter discharge
• Sputum Gram stain and culture
• Stool for Clostridium difficile
• Skin biopsy, if new erythematous and tender skin lesions are present
• Broad-spectrum antibiotics should be started within 1 hour of cultures.

Febrile neutropenia: high-risk
• High-risk patients are those patients with any one of the following:
• Anticipated, prolonged (>7-d duration), and profound neutropenia (ANC <
100/µL) following cytotoxic chemotherapy
• Significant medical comorbidities, including hypotension, pneumonia, new-
onset abdominal pain, or neurologic changes

Febrile neutropenia: low-risk
• Low-risk patients are those with the following:
• Anticipated brief (< 7-d duration) period of neutropenia
• ANC greater than 100/µL and absolute monocyte count greater than 100/µL
• Normal findings on chest radiograph
• Outpatient status at the time of fever onset
• No associated acute comorbid illness
• No hepatic or renal insufficiency
• Early evidence of bone marrow recovery

Febrile neutropenia: patient disposition
• High-risk patients should be admitted to the hospital for empiric
therapy and close observation.
• Low-risk patients may be candidates for oral empiric therapy and may
qualify for outpatient management. However, these patients require
very close outpatient monitoring and assessment. They should be
seen in the office daily for at least 72 hours.

Management
• Remove any offending drugs or agents in cases involving drug
exposure: If the identity of the causative agent is not known, stop
administration of all drugs until the etiology is established
• Use careful oral hygiene to prevent infections of the mucosa and
teeth
• Avoid rectal temperature measurements and rectal examinations
• Administer stool softeners for constipation
• Use good skin care for wounds and abrasions: Skin infections should
be managed by someone with experience in the treatment of
infection in neutropenic patients

Outpatient management of febrile
neutropenia
• A companion ASCO/IDSA guideline contains recommendations
on outpatient management of fever and neutropenia in patients with
cancer.
• The guideline recommends using clinical judgment and the
Multinational Association for Supportive Care in Cancer (MASCC)
scoring system or Talcott's rules to identify patients who may be
candidates for outpatient management.
• In patients with solid tumors who have undergone mild- to moderate-
intensity chemotherapy, who appear to be clinically stable, and who
are in close proximity to an appropriate medical facility that can
provide 24-hour access, the Clinical Index of Stable Febrile
Neutropenia (CISNE) may be used as an additional tool to determine
the risk of major complications.

Outpatient management of febrile
neutropenia
• Low-risk patients
• Regimens include the following:
• Amoxicillin-clavulanate 500 mg/125 mg PO q8h plus ciprofloxacin 500 mg PO
q12h
• Moxifloxacin 400 mg PO daily
• If penicillin allergic, substitute clindamycin 300 mg PO q6h for amoxicillin-
clavulanate

neutropenia
• First-line monotherapy: This must include an agent with
antipseudomonal activity.
• Quinolones and aminoglycosides are not acceptable as monotherapy.
• The following antibiotics are appropriate as monotherapy [7] :
• Piperacillin-tazobactam 4.5 g IV q6h or
• Cefepime 2 g IV q8h or
• Meropenem 1 g IV q8h or
• Imipenem-cilastatin 500 mg IV q6h
• No single agent has shown superiority in the empiric treatment of
febrile neutropenia.

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