Medicinsk ledbehandling vid aseptisk/ traumatisk artrit hos häst

1. Information från
Läkemedelsverket
Årgång 21 • supplement 1 • september 2010
sid 4 Medicinsk ledbehandling vid aseptisk/traumatisk artrit hos häst
– ny rekommendation
Denna rekommendation för behandling av artrit hos häst berör de mest använda läkemedlen
såsom glukokortikoider, NSAID och hyaluronsyra, men även läkemedel som har en mer
begränsad användning och där det vetenskapliga stödet i vissa fall är bristfälligt. Även olika
fodertillskott och vissa medicintekniska produkter tas upp i rekommendationen.
Foto: Lotta Adehed
approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives
• efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics •
information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices
• narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • stan-
dardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence •
cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health eco-
nomics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal
products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability •
www.lakemedelsverket.se

2. L e da r s I da
Läkemedelsverkets generaldirektör Christina Åkerman har ordet
Höstens första nummer av Information från Läkemedels- Detta nya uppdrag, som riksdagen klubbade igenom strax
verket riktar sig specifikt till dig som är veterinär. Även om före sommaren, innebär att vi som myndighet får en både
ni förstås får samtliga nummer av vår tidskrift, där innehål- tyngre och tydligare roll i samhället när det gäller läkeme-
let främst berör läkemedel och behandlingar för människa, delsanvändning. Men även om det är vi som ska hålla i trå-
känns det viktigt att med jämna mellanrum även utarbeta darna är det långt ifrån enbart vi som ska arbeta med dessa
rekommendationer som enbart rör veterinärmedicinska frågor. Nej, jag tror att samverkan är A och O när det gäller
frågeställningar. Inte minst för att vi ofta får signaler från fältet denna typ av stora och viktiga uppdrag. Det finns många
om att det behövs tydligare riktlinjer för olika behandlingar där duktiga aktörer i vårt land som på olika sätt verkar för bättre
åsikter och traditioner inom veterinärkåren går isär. läkemedelsanvändning och syftet med CBL är just att sam-
Hur man på bästa sätt ska behandla aseptisk artrit hos ordna dessa nationella insatser och forskningsprojekt. Till en
häst är just en sådan frågeställning där det inte alltid finns ett början kommer fokus att ligga på humanläkemedel men av-
enkelt svar och där vi sett en stor efterfrågan på övergripande sikten är att på sikt även den veterinärmedicinska läkeme-
riktlinjer. Så i februari i år samlades kliniskt verk- delsanvändningen ska kunna komma med i diskussionerna.
samma hästveterinärer, farmakologer och forskare för att Vi ser fram emot att nu under hösten successivt bygga upp
tillsammans med Läkemedelsverkets experter utarbeta denna denna verksamhet som jag ser som en mycket viktigt pus-
rekommendation. Och även om det fortfarande saknas enkla selbit i vårt yttersta uppdrag att främja folk- och djurhälsan.
svar på många frågor (hur ofta finns det egentligen enkla svar I förändringstider kan det finnas en risk att man bara
på medicinska frågor?) är vår förhoppning att denna rekom- flyter med och fortsätter att hugga tag i de nya uppdrag och
mendation ska kunna ge er vägledning. arbetsuppgifter som landar på ens bord. Men ibland kan det
Om jag inte minns fel så skrev jag redan för ett år sedan också bli nödvändigt att lyfta blicken och se lite längre
– i vårt förra veterinärnummer – att Läkemedelsverket är en framåt. Var står vi idag och var vill vi vara om några år?
organisation i förändring. Nu börjar vår nya organisation Läkemedelsverket är en myndighet
komma på plats. Vi har till exempel bildat fyra nya utred- som förändrats och vuxit mycket
ningsenheter (att jämföra med tidigare två). Vår grupp av den senaste tiden – inte bara det
veterinärmedicinska specialister arbetar inom en av dessa senaste året. Detta har gjort att vi
nya enheter som benämns Effekt/Säkert – ett namn som nu sett över våra mål och vår lång-
betonar vårt uppdrag att alltid, oavsett läkemedel till män- siktiga vision. Läkemedelsverkets
niska eller djur, noga utreda och bedöma såväl positiva ef- nya vision är att vi ska vara en
fekter som biverkningar och andra säkerhetsaspekter när ett ”ledande kraft i samverkan för
läkemedel ska utredas. Det gäller oavsett om det är en god- bättre hälsa”. Denna vision belyser
kännandeansökan som ska utredas eller om det handlar om just vikten av samverkan med andra
att ta fram nya behandlingsrekommendationer. aktörer för att nå det vi så många
Men Läkemedelsverket är fortfarande en myndighet i verkar för: Bättre hälsa hos män-
förändring. En av våra stora utmaningar som vi nu ser fram niskor och djur.
emot är att bygga upp ett Centrum för bättre läkemedelsan-
vändning (CBL). Christina Åkerman
Generaldirektör
Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman
Redaktion: Kristina Bergström, Christina Brandt,
Christina Hambn och Martina Tedenborg.
Information från Läkemedelsverket Ytterligare exemplar kan rekvireras från:
Box 26, 751 03 Uppsala Vetenskaplig information, Medicinsk information
Telefon 018-17 46 00
Telefax 018-54 85 66 ISSN 1101-7104
E-post: tidningsredaktion@mpa.se Tryck: Elanders Sverige AB, 2009
Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.
2 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t s u p p L e m e n t 1: 2 010

3. Innehåll
Medicinsk ledbehandling vid
aseptisk/traumatisk artrit hos häst Tidigare utgivna nummer
– Ny rekommendation ........................................... 4 Tidigare utgivna nummer ........................................... 48
– Bakgrundsdokumentation ................................. 14
Den aseptiska artritens patofysiologi ........................ 14
Behandling med hyaluronsyre ved
aseptisk artritt hos hest ............................................ 18
Farmakologiske effekter av NSAIDs
ved aseptisk artritt hos hest ....................................... 22
NSAID – effekt och säkerhet .................................... 24
Glukokortikoider, farmakologi ................................. 28
Medicinsk behandling med kortikosteroider
vid ledsjukdom hos hästar ......................................... 31
Polysulfaterade glukosaminoglykaner vid
behandling av aseptisk/traumatisk artrit
på häst......................................................................... 33
Behandling av aseptisk ledinflammation med
interleukin-1 receptorantagonistprotein, IR AP ...... 37
Behandling av häst med tiludronat .......................... 38
Behandling av aseptisk ledinflammation
hos häst med dimetylsulfoxid (DMSO) ................. 42
Fodertillskott, naturläkemedel och växtbaserade
läkemedel samt medicintekniska produkter vid
behandling av osteoartrit hos häst .......................... 44
I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t s u p p L e m e n t 1: 2 010 • 3

4. n y r e ko m m e n dat I o n
Medicinsk ledbehandling vid aseptisk/
traumatisk artrit hos häst
– ny rekommendation
Inledning särskilda skäl för individuell dosjustering föreligger, såsom
Under vintern 2010 genomförde Läkemedelsverket ett ex- annan samtidig sjukdom och/eller behandling. Förutom
pertmöte med kliniskt verksamma hästveterinärer, farmakolo- karenstiden för slakt måste veterinären även beakta de regler
ger och forskare med målsättningen att utarbeta en rekom- om karenstid inför start i tävling som finns i Djurskyddsla-
mendation för behandling av aseptisk artrit hos häst. Följande gens dopningsföreskrifter samt i hästsportorganisationernas
dokument redogör för de rekommendationer expertgruppen regelverk om dopning och medicinering.
enats om vad gäller användning av olika typer av läkemedel för I de fall ett lämpligt godkänt veterinärläkemedel saknas
såväl lokal som systemisk behandling. Rekommendationen (vilket för närvarande är fallet vad gäller glukokortikoidbe-
berör de mest använda läkemedlen såsom glukokortikoider, redning för intraartikulär administrering) kan ett godkänt
NSAID och hyaluronsyra, där den vetenskapliga dokumen- humanmedicinskt läkemedel användas enligt de förutsätt-
tationen avseende effekt och säkerhet generellt är god, men ningar som anges i Faktaruta 1 (Kaskadprincipen).
även läkemedel som för närvarande har en mer begränsad Användning av läkemedel enligt kaskadprincipen sker på
användning och där det vetenskapliga stödet i vissa fall är den enskilde veterinärens eget ansvar vad gäller såväl säkerhet
bristfälligt. I dessa fall grundar sig de rekommendationer som effekt. En korrekt karenstid för slakt och start i tävling
som anges på beprövad erfarenhet från användning under måste också anges. Substanser som saknar MRL-värde kan
svenska förhållanden enligt den uppfattning som expert- användas under förutsättning att hästen därmed undantas
gruppen gett uttryck för (”konsensus”). Förutom godkända från livsmedelsproduktion och att detta anges i hästpasset. I
läkemedel berörs också olika fodertillskott och vissa medicin- ”sexmånaderslistan för häst” anges substanser som kan an-
tekniska produkter som används i samband med ledsjukdom vändas till häst med tillämpande av sex månaders karenstid
hos häst. för slakt, trots att de saknar MRL-värde (se www.jordbruks-
verket.se för mer information). Karenstider för slakt för
godkända läkemedel är samlade i en lista som finns tillgänglig
Förutsättningar för behandling på Läkemedelsverkets hemsida.
Vid användning av ett veterinärmedicinskt läkemedel som är Medicintekniska produkter kan användas till djur men
godkänt i Sverige ska de doseringsanvisningar och karensti- regelverket avseende krav på sådana produkters funktion,
der som anges i produktinformationen (se Fass vet eller Lä- användning, utsläppande på marknaden m.m. omfattar en-
kemedelsverkets hemsida – www.lakemedelsverket.se/Hälso dast användning på människa. Någon utvärdering har inte
och Sjukvård/Veterinära Läkemedel A-Ö) följas, om inte skett av tillverkaren avseende dessa produkters effekt och sä-
Faktaruta 1. Kaskadprincipen.
I Jordbruksverkets föreskrift om läkemedel och läkemedelsanvändning (D9) ingår den så kallade kaskadprincipen. Enligt
denna princip får godkända läkemedel förskrivas till andra djurslag eller andra tillstånd än dem som godkännandet omfattar,
förutsatt att följande villkor är uppfyllda:
Godkänt läkemedel till det aktuella tillståndet och djurslaget saknas.
Det får endast ske i undantagsfall och för att undvika att djuret i fråga vållas otillbörligt lidande.
När läkemedel används utöver de godkända syftena sker det på veterinärens ansvar.
Om godkänt läkemedel för djur saknas kan veterinären på samma villkor välja att använda ett godkänt humanmedicinskt
läkemedel, alternativt söka licens hos Läkemedelsverket för användning av läkemedel som inte är godkänt i Sverige.
Vid användning av läkemedel som inte är godkända skall veterinären kontrollera läkemedlets karenstid. Endast läkemedel
innehållande farmakologiskt aktiva substanser som anges som tillåtna i kommissionens förordning (EEG) 37/2010 får an-
vändas till livsmedelsproducerande djur.
Om ingen karenstid finns angiven för det aktuella djurslaget eller behandlingssättet tillämpas generella karenstider enligt
livsmedelsverkets föreskrifter LIVSFS 2009:3 (H65). Vid slakt är denna karenstid minst 28 dygn och för tillvaratagande av
mjölk minst sju dygn.
Den sista paragrafen skall tolkas så att i det fall en karenstid finns fastställd för det aktuella djurslaget men behandlingen
sker av annan än godkänd indikation så kan den fastställda karenstiden användas. Det är dock viktigt att notera att om en
högre dos används än den som är godkänd så skall karenstiden förlängas proportionellt mot den ökade dosen.
4 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t s u p p L e m e n t 1: 2 010

5. n y r e ko m m e n dat I o n
kerhet vid användning på djur. Användningen sker helt på En förutsättning för adekvat behandling av aseptisk artrit är
den enskilde veterinärens eget ansvar och en förutsättning är en korrekt diagnos. Aseptisk artrit diagnostiseras med hält-
att användningen är förenlig med den lagstiftning som reg- utredning inklusive diagnostiska ledbedövningar och even-
lerar veterinärers behandling och hantering av djur. En tuellt bilddiagnostik.
eventuell prövning av användningen i ett enskilt fall görs av För att den medicinska behandlingen ska bli framgångsrik
ansvarsnämnden för djurhälsopersonal. Medicintekniska och vara meningsfull är det viktigt att hästen bereds tillräck-
produkter får inte marknadsföras med påståenden om att de lig tid för avläkning och rehabilitering innan den sätts i ar-
förebygger eller botar sjukdom hos djur, om inte den som bete. En dynamisk belastning av ledbrosket främjar läk-
marknadsför produkten kan visa att påståendet är sant. En ningsprocessen, varför den medicinska behandlingen vid
eventuell prövning av påståenden i marknadsföringen görs okomplicerad aseptisk artrit bör kombineras med aktiv
av Konsumentverket som vid behov kan föra ärendet till skrittmotion under konvalescensperioden.
Marknadsdomstolen.
Vissa substanser är registrerade hos Jordbruksverket för
att säljas som fodertillskott till häst. Samma regler som för Behandlingsrekommendation
medicintekniska produkter gäller för dessa avseende använd- Polysulfaterade glukosaminoglykaner (PSGAG)
ning och marknadsföring. PSGAG är en semisyntetisk substans med ursprung från
bovin trachea. Den består huvudsakligen av kondroitinsulfat
och har antiinflammatoriska egenskaper. PSGAG är kemiskt
Aseptisk artrit hos häst besläktad med heparin och har därför koagulationshäm-
Aseptisk artrit eller osteoartrit/osteoartros (OA) definieras mande egenskaper vilka måste beaktas vid behandling.
som en patologisk obalans mellan nedbrytande och uppbyg- Substansen finns godkänd för intraartikulär behandling av
gande processer i leden. Detta inkluderar alla vävnadskom- häst (Adequanin vet). Natriumpentosanpolysulfat (PPS) är
ponenter i en led såsom ledbrosk, subkondralt ben, ledkapsel en närbesläktad substans som i Sverige är godkänd för be-
och ledvätska. Ekvin OA eller ”posttraumatisk artrit” är en handling av hund (Cartrophen vet), men inte för häst. Yt-
progressiv patologisk process som uppstår efter hög eller terligare en PSGAG – Kalciumpentosanpolysulfat Ca-PPS
frekvent upprepad belastning av leden. De morfologiska (Pentosan equine) – finns registrerad utomlands, för be-
förändringarna som ses vid ekvin OA är en degeneration och handling av häst intramuskulärt eller intraartikulärt.
förlust av ledbrosk, subkondral benskleros med mikrofrak- Den exakta verkningsmekanismen för PSGAG är inte
turer och aseptisk synovit. Vid vävnadsskada förekommer fastställd, men tros involvera inhibition av brosknedbrytande
alltid inflammation. Patoanatomiskt ses vid låggradig (tidig) enzymer (metalloproteinaser) och prostaglandiner. Dessa
OA en akut synovit med fysiologisk subkondral skleros och effekter samt stimulering av proteoglykansyntesen i kondro-
mild ledbroskdegeneration. Detta är inte påvisbart radiolo- cyter har visats in vitro i studier på ekvina celler. Flera av
giskt. Vid höggradig OA ses destruktion av ledbrosket med egenskaperna har kunnat verifieras in vivo på inducerad kar-
brosksår, patologisk benskleros, osteofytformationer och pit, där också positiva effekter på ledens mjukdelar samt his-
kronisk synovit. Benförändringarna är då radiologiskt påvis- tologiska förbättringar i synovialmembranet påvisats vid in-
bara. Kliniskt kännetecknas en höggradig skada av en kraftig traartikulär behandling. Dock antyder vissa studier att
hälta, eventuellt förkortad steglängd, ofta ökad ledfyllnad PSGAG kan fördröja mognaden av läkningsvävnaden i
och/eller periartikulär svullnad och reaktion vid böjprov av brosket och PSGAG givet intramuskulärt har ej kunnat
den aktuella leden. Bilddiagnostiskt ses vid en höggradig, bevisas vara effektivt. Rapporter finns om kliniska förbätt-
akut skada ibland frakturfragment, skador i kollateralliga- ringar samt förbättrad synoviakvalitet efter behandling med
ment eller en akut synovit. Vid höggradig skada av kronisk PSGAG intraartikulärt. Även förbättring av spontan hälta
karaktär kan istället osteofyter och/entesiofyter eller kro- har noterats. Intraartikulär behandling med PSGAG är ett
niska mjukdelsförändringar ses. En låggradig skada känne- alternativ till behandling med andra antiinflammatoriska
tecknas av mildare kliniska symtom – låggradig hälta eller läkemedel.
kanske bara hälta vid provokation av leden. Bilddiagnostiskt
är ofta både skelett och mjukdelar utan anmärkning vid en
låggradig skada. Kliniska tillstånd för vilka behandling med PSGAG
Två tredjedelar av hältorna på häst anses bero på ledsjuk- är indicerad
dom, där den viktigaste patologiska förändringen är led- En korrekt diagnostiserad aseptisk artrit där ingen infektiös
broskskada. Ledproblem behandlas ofta med ett antiinflam- process misstänks kan behandlas intraartikulärt med PSGAG.
matoriskt läkemedel. Målet är att minska smärta och Speciellt lämpligt kan läkemedlet vara om broskskador finns
inflammation, bromsa katabola processer och stimulera verifierade eller misstänks.
syntes av friskt ledbrosk.
I Tabell I presenteras expertgruppens rekommendationer
avseende behandling av aseptisk artrit med olika typer av Behandlingsstrategi
läkemedel och andra produkter som idag används i anslut- Då det inte finns några vetenskapliga bevis för effekt av sys-
ning till detta sjukdomstillstånd. temisk (intramuskulär) administrering av PSGAG rekom-
menderas endast intraartikulär administrering.
I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t s u p p L e m e n t 1: 2 010 • 5

6. n y r e ko m m e n dat I o n
I en studie har PSGAG visats öka infektionsrisken vid intra- Rekommenderad behandling är den som anges i produktin-
artikulär behandling (se under Biverkningar). Detta motver- formationen (se Fass vet eller Läkemedelsverkets webbplats):
kades av samtidig intraartikulär administrering av amikacin Adequanin vet. 250 mg/mL, 1 mL/led, 1 gång per vecka i
(aminoglykosid). Behandling med PSGAG kan kombineras maximalt fem veckor.
med amikacin, men klinisk erfarenhet avseende behandling Det finns klinisk erfarenhet som talar för att natriumpen-
med PSGAG utan samtidig antibiotika talar för att infek- tosanpolysulfat (Cartrophen vet) kan vara effektivt vid intra-
tionsrisken är låg förutsatt att goda hygieniska rutiner till- muskulär behandling av häst i en dos av 3 mg/kg en gång i
lämpas vid injektionen. I enlighet med ambitionen om en veckan i maximalt fyra veckor. Läkemedlet är emellertid en-
ändamålsenlig och restriktiv antibiotikaanvändning är det dast godkänt för behandling av hund i Sverige.
inte önskvärt att rutinmässigt kombinera PSGAG med amika- Vad gäller kalciumpentosanpolysulfat Ca-PPS (Pentosan
cin utan endast när särskilda skäl för antibiotikabehandling equine) finns kliniska studier publicerade som talar för en
föreligger. positiv effekt av i.m. behandling till häst med aseptisk artrit.
Tabell I. Substanser, läkemedel och medicintekniska produkter som används vid behandling av aseptisk artrit
hos häst.
Substans Godkända läkemedel för häst Övriga produkter
polysulfaterade glukosaminoglykaner (psGaG) adequanin vet
natriumpentosanpolysulfat (pps) Cartrophen vet. (för hund)
Calciumpentosanpolysulfat pentosan equine (ej godkänt i sverige)
Hyaluronsyra Hylartil vet.
Hyonate vet.
Hy-50 vet.
nsaId acetylsalicylsyra Compagel vet.
equiparin vet
fenylbutazon fenylbutazon vet.
flunixin meglumin Cronyxin vet.
finadyne vet.
flunixin n-vet
ketoprofen Comforion vet.
rifen vet.
romefen vet.
meloxikam metacam
vedaprofen Quadrisol
Glukokortikoider dexametasonnatriumfosfat dexadreson vet.
dexametason isonikotinat vorenvet vet.
Betametasonsulfat/ acetat Celeston bifas*
triamcinolonacetonid kenacort t*
metylprednisolonacetat depo-medrol*
tiludronat tildren (ej godkänt i sverige)
dmso ex tempore
Calcitonin
IL-1 receptoragonist-protein (Irap) /
autologt konditionerat serum (aCs)
(detta är medicinteknisk produkt)
*Godkänt humanmedicinskt läkemedel i Sverige.
6 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t s u p p L e m e n t 1: 2 010

7. n y r e ko m m e n dat I o n
Biverkningar Kliniska tillstånd för vilka medicinsk behandling
PSGAG kan förlänga blödningstiden och bör inte användas är indicerad
i samband med operation. Lokal, övergående reaktion kan Intraartikulär behandling med hyaluronsyra rekommende-
ses vid intramuskulär injektion. Allvarliga fall av hemartros ras vid akut synovit utan misstanke om allvarligare ledsjuk-
har noterats i anslutning till intraartikulär injektion. dom. De kliniska symtomen förväntas ha avklingat inom 14
I en experimentell studie där Stafylococcus aureus injicera- dagar. Klinisk erfarenhet visar att kombination av hyaluron-
des i leder som samtidigt behandlades antingen med kok- syra och glukokortikoider kan ge gott behandlingsresultat.
saltlösning eller Adequanin utvecklades en septisk artrit hos Hyaluronsyra kan även administreras intravenöst. I en
dem som givits Adequanin men inte hos dem som givits kontrollerad experimentell studie har intravenös behandling
koksaltlösning. Resultaten visar att Adequanin underlättar med hyaluronsyra visat antiinflammatorisk effekt i skadad
etablerandet av infektion i leden och god aseptik vid be- led. Intravenös administration av hyaluronsyra har använts i
handling är därmed av stor vikt. profylaktiskt syfte, men i en större studie påvisades inte
Klinisk erfarenhet talar för att risken för lokala biverk- någon positiv effekt.
ningar är större vid användning av Pentosan equine jämfört Det finns för närvarande inget godkänt läkemedel med
med Adequanin vet, framför allt vid behandling av kotled HA för oral administrering till häst. Det vetenskapliga stödet
och mindre leder. för användning av de fodertillskott som finns på marknaden
är mycket begränsat. Behandling med oral hyaluronsyra
efter kirurgiskt åtgärdad OCD har i en studie visat sig
Hyaluronsyra (HA) minska den inflammatoriska reaktionen medan resultaten
Hyaluronsyra (HA) är en naturlig beståndsdel i bindväv hos från en annan studie visar att behandling med oral hyaluron-
dägggdjur och består av 10 000–12 000 disackaridenheter syra utan samtidig operation av OCD inte medför någon
med en likaratad kemisk struktur hos alla arter. HA syntet- positiv effekt. Det saknas för närvarande tillräcklig klinisk
iseras bland annat av kondrocyter och synovialceller och dokumentation för att kunna värdera den eventuella nyttan
finns naturligt i både ledbrosk och ledvätska, där den är en av användning av oral hyaluronsyra i samband med aseptisk
viktig beståndsdel i ledbroskets extracellulärmatrix. Tillsam- artrit.
mans med aggrekan och kollagen typ II fibriller ansvarar
HA för ledbroskets elasticitet och draghållfasthet. I led-
vätskan bidrar HA till viskoelastisiteten. Intraartikulära in- Behandlingsstrategi
jektioner av HA har under många år använts vid behandling Intraartikulär behandling med hyaluronsyra sker genom ad-
av osteoartrit. Under senare år har även intravenös och per- ministrering av en engångsdos, men behandlingen kan vid
oral behandling tillkommit. behov upprepas om inte fullgod effekt uppnåtts. Lämpligt
Den första rapporten om intraartikulär användning av intervall vid upprepad administrering är en till tre veckor.
hyaluronsyra på häst publicerades redan 1976 och sedan dess De hyaluronsyraprodukter som för närvarande är god-
har ett flertal vetenskapliga studier avseende behandling kända veterinärmedicinska läkemedel för försäljning i Sve-
med HA visat goda resultat. Hos människa kan HA lindra rige framgår av Tabell II. För närvarande är det inte helt
smärta och öka rörligheten i OA-drabbade leder. Vetenskap- klarlagt huruvida hyaluronsyrans molekylvikt är av betydelse
liga studier visar att liknande effekter uppnås hos häst. In för behandlingsresultatet.
vitro-studier, där synovialceller utsattes för lipopolysackari-
der (endotoxin), med och utan HA, visade att behandling
med HA, oavsett molekylvikt, minskar produktionen av in- Säkerhet/biverkningar
flammatoriska cytokiner och proteaser. Verkningsmekanis- Övergående svullnad, smärta och hälta kan förekomma efter
men vid behandling med HA är inte helt känd, men det finns intraartikulär behandling med hyaluronsyra, men symtomen
flera in vitro-studier som talar för att intraartikulär injektion avklingar i regel inom 48 timmar. Om reaktionen är kraftig
av HA kan hämma vävnadsdestruktionen i leden, och där- bör denna behandlas.
med försena utveckling av aseptisk artrit.
Tabell II. Godkända läkemedel innehållande hyaluronsyra, administreringssätt och dosering.
Produktnamn Administreringssätt Dosering enligt Fass Vet. Behandlingstid enligt Fass Vet.
Hylartil vet. Intraartikulärt 2 mL (eventuellt högre dos i stor led) engångsdos. upprepas vid behov.
Hyonate vet. Intraartikulärt 2 mL (större dos i stor led) 1–3 behandlingar med 1–2 veckors intervall.
Intravenöst 4 mL
Hy-50 vet. Intraartikulärt 3 mL (1,5 mL i mindre leder) engångsbehandling.
Intravenöst 3 mL en gång per vecka i tre veckor (3 doser).
I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t s u p p L e m e n t 1: 2 010 • 7

8. n y r e ko m m e n dat I o n
Non Steroidal Anti-Inflammatory Behandlingsstrategi
Drugs (NSAID) Av tillverkaren rekommenderad dosering och doseringsin-
Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAID) används tervall ska följas för att uppnå optimal effekt och undvika
i stor omfattning vid behandling av aseptisk artrit hos häst. biverkningar, om inte särskilda skäl för individuell dosjuste-
Behandlingen administreras vanligen systemiskt men topikala ring föreligger. Olika NSAID ska inte kombineras.
beredningsformer finns också tillgängliga. NSAID används Det saknas studier som visar att något speciellt NSAID är
vid akuta och långvariga inflammations- och smärttillstånd, att föredra framför ett annat vid olika kliniska tillstånd. I
både som enda behandling och som komplement till lokal Tabell III redovisas de NSAID som för närvarande är god-
ledbehandling med annan typ av läkemedel. Stöd för effekt kända i Sverige för behandling av häst, samt rekommenderad
baseras på kliniska, experimentella och in vitro-studier. Äldre dosering.
kliniska studier är ofta inte av tillräckligt god vetenskaplig Klinisk erfarenhet visar att behandlingstiden i vissa fall
kvalitet för att klassas som evidensbaserad kunskap. Dock kan behöva förlängas någon eller några dagar, och/eller
finns omfattande och lång erfarenhet som talar för att be- dosen ökas något, i förhållande till den rekommenderade
handling med NSAID har effekt vid icke-infektiös ledin- behandlingsstrategin och att detta kan göras utan ökad risk
flammation. för biverkningar. Det gäller t.ex. vid behandling med fenyl-
butazon, flunixin meglumin och meloxikam. Det är dock
viktigt att vara medveten om att säkerhetsmarginalen för
Kliniska tillstånd för vilka medicinsk behandling NSAID generellt är liten. Avsteg från rekommenderad dose-
är indicerad ring/behandlingstid sker på den enskilde veterinärens eget
NSAID som ensam behandling kan användas som inledande ansvar och såväl säkerheten som eventuell påverkan på ka-
terapi vid polyartrit och vid lindriga symtom från enstaka renstider för slakt och tävling måste beaktas (se bland annat
leder. Dessutom är systemisk administrering av NSAID LIVSFS 2009:3 [H65]).
lämpligt för att behandla smärta/inflammation i mjukdelar Som framgår av Tabell III finns det två topikala bered-
som uppkommer i anslutning till en artrit. Intraartikulär ningsformer av NSAID (Compagel och dess generikum
behandling av aseptisk artrit med annan typ av läkemedel Equiparin) godkända i Sverige, vilka innehåller bland annat
kan kombineras med systemisk NSAID-behandling. hydroxyietylsalicylat.
Tabell III. Godkända NSAID för behandling av häst.
Substans Produktnamn Dosering enligt Fass Vet. Behandlingstid enligt Fass Vet.
acetylsalicylsyra Compagel maximalt 50 g gel påstrykes till dess symtomen avklingat
(topikal gel) skadan 1 gång per dag
equiparin vet. (topikal gel)
fenylbutazon fenylbutazon vet. första dagen 10 mg/kg sedan 1–2 veckor
(oralt pulver 1 g) 5 mg/kg/dag fördelat på 2–3
givor
flunixinmeglumin Cronyxin 1,1 mg/kg kroppsvikt en gång maximalt 5 dygn
(injektionsvätska 50 mg/mL) dagligen im eller iv
finadyne 1,1 mg/kg kroppsvikt, en gång maximalt 5 dygn
(granulat 25 mg/g) dagligen
finadyne 1,1 mg/kg kroppsvikt en gång maximalt 5 dygn
(injektionsvätska 50 mg/mL) per dygn, im eller iv.
flunixin n-vet (injektionsvät- 1,1 mg/kg kroppsvikt en gång maximalt 5 dygn
ska 50 mg/mL) dagligen, iv.
ketoprofen Comforion vet. 2,2 mg/kg en gång dagligen, iv maximalt 3(–5) dygn
rifen vet.
romefen
(injektionsvätskor 100 mg/
mL)
meloxikam metacam 0,6 mg/kg kroppsvikt en gång maximalt 14 dagar
(oral suspension 15 mg/mL) dagligen
metacam 0,6 mg/kg kroppsvikt som engångsdos (oral suspension kan ges
(injektionsvätska 20 mg/mL) engångsdos, iv som uppföljande behandling)
vedaprofen Quadrisol Initialt 2 mg/kg, sedan 1 mg/kg maximalt 14 dagar
(oral gel 100 mg/mL) två gånger dagligen.
8 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t s u p p L e m e n t 1: 2 010

9. n y r e ko m m e n dat I o n
Dessa läkemedel är godkända för behandling av lokala in- Kliniska tillstånd för vilka medicinsk behandling är
flammatoriska svullnader och hematom men effekten vid indicerad
behandling av aseptisk artrit är inte undersökt. Det är inte Intraartikulär behandling med glukokortikoider har en do-
sannolikt att terapeutiska nivåer av acetylsalicylsyra uppnås i kumenterat uttalad anti-inflammatorisk effekt och kan använ-
leden. Det finns andra topikala NSAID-preparat godkända das som förstahandsval vid behandling av aseptisk artrit.
internationellt för användning på häst, men effekten är oklar
enligt de studier som föreligger. Behandlingsstrategi
I Sverige finns idag ingen glukokortikoid registrerad för in-
traartikulärt bruk inom veterinärmedicinen, vilket innebär
Säkerhet/biverkningar att beredningar godkända för användning på människa får
Det är viktigt att vara medveten om att säkerhetsmarginalen användas enligt kaskadprincipen (se Faktaruta). Dexameta-
för NSAID generellt är relativt liten vilket innebär att re- son är den enda glukokortikoid som för närvarande finns
kommenderad dosering och administreringssätt ska följas registrerad för systembehandling av häst i Sverige (Vorenvet
för att undvika biverkningar och för att uppnå avsedd effekt. im. och Dexadreson vet. im. eller iv.).
Vid misstanke om nedsatt lever- och/eller njurfunktion bör Den givna dosen vid intraartikulär behandling har suc-
annan behandling övervägas. Gastrointestinala biverkningar cessivt minskats under senare år mot bakgrund av misstanke
kan vara höggradiga och behandlingen ska, om sådana upp- om att biverkningar i form av skador på ledbrosket varit
kommer, omedelbart avslutas och lämplig behandling insät- dosrelaterade, framför allt gällande behandling med metyl-
tas. Lokal reaktion vid intramuskulär administrering ses i prednisolonacetat. Det har visat sig att lika god effekt uppnås
enstaka fall. vid lägre dosering av glukokortikoider. Flera undersök-
Den kliniska erfarenheten talar för att påverkan på njur- ningar har visat att låg dos triamcinolonacetonid och beta-
funktionen är ovanlig vid behandling med NSAID till vuxna metason intraartikulärt kan ha ledbroskskyddande effekt.
hästar. Vid behandling av dehydrerade hästar finns dock Det saknas studier där optimal dos har fastställts men de
rapporter om akuta njurskador i form av papillära nekroser substanser och doser som idag är vanligen använda samman-
vilket innebär att normal vätskebalans måste föreligga vid fattas i Tabell IV. Metylprednisolonacetat används företrädes-
behandling med NSAID. Behandling ska inte påbörjas vid vis vid behandling av hasens glidleder. Angiven behandling är
misstanke om skada som kan förvärras av smärtlindring. engångsbehandling men om symtom på ledinflammation
Behandling med NSAID medför risk för ökad blödnings- kvarstår vid klinisk utvärdering efter två till tre veckor kan
tendens men enligt klinisk erfarenhet är detta en ovanlig behandlingen upprepas. Nyttan och riskerna vid upprepad
komplikation på vuxna hästar. behandling av aseptisk artrit med glukokortikoider intraarti-
kulärt har inte utvärderats i vetenskapliga studier. Upprepad
behandling av samma skada med mer än totalt två till tre doser
Glukokortikoider är sannolikt inte meningsfullt. Vid senare recidiv i en tidigare
Glukokortikoidbehandling är en av de vanligaste intraarti- behandlad led kan behandling med glukokortikoider övervä-
kulära behandlingsformerna vid inflammatoriska tillstånd i gas. Den kliniska erfarenheten talar för att upprepade be-
hästens leder. Genom lokalbehandling minskas de negativa handlingar med betametason och triamcinolon tolereras väl
effekter som kan uppkomma vid systemisk exponering. men för att undvika uppkomst av broskskador bör en låg dos
Glukokortikoider har använts för att behandla ledsjukdomar användas.
hos häst i mer än 50 år och de första rapporterna om denna I de fall flera leder behandlas samtidigt med långtidsver-
behandling publicerades redan i mitten av 1950-talet. kande glukokortikoider (framför allt vid behandling av stora
Stöd för effekt vid intraartikulär behandling grundar sig leder/användning av högre doser) kan utsöndringshastighe-
på ett stort antal studier. De experimentella studier som ge- ten påverkas vilket bör beaktas vid angivande av karenstid
nomförts under senare tid har varit av god kvalitet och visar för start i tävling.
att glukokortikoidbehandling har god effekt vid behandling
av aseptisk artrit. Trots att behandlingsformen använts länge
och är utbredd inte minst inom trav- och galoppsporten är Tabell IV. Glukokortikoider och dosering vid intra-
den fortfarande omdiskuterad på grund av misstankar om artikulär behandling av häst.
att den kan ha degenerativa effekter på ledbrosket. Senare års
Substans Produktnamn Dosering
forskning inom såväl human- som veterinärmedicinen har
visat att oron för sekundära degenerativa biverkningar i le- Betametason- Celeston bifas 3–18 mg/led
derna har varit överdrivna. Ökad risk för degenerativa skador sulfat/acetat (6 mg/mL)
på ledbrosk och underliggande ben föreligger framför allt triamcinolon- kenacort t (10 mg/ 6–18 mg/led
vid höga doser och upprepad behandling under lång tid. acetonid mL och 40 mg/mL)
Den vetenskapliga dokumentationen avseende effekten vid
metylprednisolon- depo-medrol 40–120 mg/led
systemisk behandling av aseptisk artrit med glukokortikoider acetat (40 mg/mL)
är begränsad.
I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t s u p p L e m e n t 1: 2 010 • 9

10. n y r e ko m m e n dat I o n
Ledbehandling med glukokortikoider kan användas anting- kunna vara av värde. Behandling av sådana tillstånd rekom-
en ensamt eller i kombination med annat läkemedel såsom menderas dock inte eftersom vetenskapligt stöd i form av kli-
till exempel hyaluronsyra eller ledspolning med isoton lös- niska studier saknas.
ning, vanligtvis koksaltlösning.
Lokal ledbehandling med glukokortikoider kombineras
ofta med uppföljande systembehandling med NSAID. Kli- Behandlingsstrategi
nisk erfarenhet talar för att sådan behandling är av värde, Tiludronat finns registrerat i andra europeiska länder för be-
speciellt i de fall inflammatoriska tillstånd samtidigt förelig- handling av ossös spatt och strålbenshälta och kan fås på licens
ger i andra delar av rörelseapparaten. Den vetenskapliga do- i Sverige. Godkänd dosering är 0,1 mg/kg dagligen i tio
kumentationen avseende såväl effekt som säkerhet vid sådan dagar administrerat genom långsam intravenös injektion.
kombinationsbehandling är dock begränsad. Administrering av den totala dosen (1mg/kg) vid ett be-
handlingstillfälle, genom långsam intravenös infusion under
30–40 minuter finns beskrivet. Vid denna form av admini-
Säkerhet/biverkningar strering har dock en hög andel av behandlade hästar uppvisat
Eftersom glukokortikoider har en generell immunosuppres- koliksymtom i samband med behandling trots analgesi med
siv verkan ska intraartikulär behandling inte användas vid alfa-2-agonist varför daglig administrering i tio dagar är att
misstanke om en infektiös process i leden. föredra.
Klinisk erfarenhet talar för att behandling med glukokor-
tikoider i höga doser kan bidra till utveckling av fång. Risken
för att utveckla fång får anses vara extra stor för ponnyer och Säkerhet/biverkningar
hästar med metabolt syndrom. Eftersom risken för biverkningar i form av koliksymtom är på-
taglig skall hästen övervakas under och efter behandlingen.
Tiludronat skall inte ges till hästar med nedsatt njurfunktion.
Tiludronat
Tiludronat (Tildren) tillhör läkemedelsgruppen bisfosfona-
ter vars främsta egenskap är att hämma benresorption genom Dimetylsulfoxid (DMSO)
minskad osteoklastaktivitet. Bisfosfonater används för be- Dimetylsulfoxid (DMSO) tycks ha antiinflammatoriska
handling av tillstånd där ökad benresorption ingår i sjuk- egenskaper framför allt genom att hämma de vita blodkrop-
domsbilden såsom i strålbenshälta och ossös spatt. Effekt parnas aktivitet och genom att binda fria hydroxylradikaler.
och säkerhet vid behandling av olika tillstånd hos häst med Den publicerade litteraturen ger en splittrad bild av substan-
tiludronat har undersökts i kliniska studier, men antalet sens användbarhet vid behandling av ledinflammation hos
studier är begränsade, och få kliniskt relevanta effekter har häst, dels eftersom kliniska studier saknas, dels eftersom de
visats. experimentella studier av aseptisk artrit som genomförts i
olika djurmodeller leder till olika slutsatser. De data som
finns från häst antyder att DMSO minskar den cellulära in-
Kliniska tillstånd för vilka medicinsk behandling flammationen vid experimentellt inducerad synovit, men
är indicerad också att celler i brosk och synovialmembran kan påverkas
I litteraturen har strålbenshälta och ossös spatt angetts som negativt. Det finns inget godkänt läkemedel i Sverige som
indikationer. Strålbenshälta är dock ett komplext sjukdoms- innehåller DMSO vilket innebär att eventuell användning
syndrom och är en samlingsdiagnos för ett stort antal till- baseras på ex-temporeberedningar.
stånd med varierande patogenes där ett flertal har sitt ur-
sprung i mjukdelsvävnader. I de publicerade kliniska studierna
har strålbenshälta inte differentierats med avseende på vilken Kliniska tillstånd för vilka medicinsk behandling
struktur som varit påverkad och det är därför inte klarlagt är indicerad
vilken kategori av skador som eventuellt svarar på behandling DMSO har i experimentella studier visat sig ha bakteriehäm-
med tiludronat. I de studier där effekten vid behandling av mande egenskaper, öka permeabiliteten hos biologiska
ossös spatt undersökts förbättrades behandlade hästar i membran, minska antalet leukocyter samt neutralisera fria
samma grad som placebokontroller över tid. radikaler. Äldre publikationer anger med stöd av dessa iakt-
Det vetenskapliga stödet för kliniskt relevant effekt av tagelser att intraartikulärt DMSO kan vara av värde i kombi-
behandling med tiludronat intravenöst vid strålbenshälta nation med ledspolning och lokal samt allmän antibioti-
och spatt är således mycket begränsat och behandling re- kaadministrering vid behandling av septisk artrit.
kommenderas endast i de fall av strålbenshälta där skador Mot bakgrund av resultaten från de begränsade experi-
med ursprung i benvävnad diagnostiserats. mentella studier som genomförts och att kliniska studier
Det finns inget vetenskapligt stöd för intraartikulär ad- saknas bedömer expertgruppen att det inte finns något veten-
ministrering av tiludronat, varför sådan behandling inte re- skapligt stöd för att behandla aseptisk artrit med DMSO.
kommenderas. Topikal behandling med DMSO som bärarsubstans i kom-
Vid andra sjukdomstillstånd med störd benmetabolism bination med glukokortikoider är okontroversiell men numera
såsom skleros i tredje karpalbenet och sesamoidit skulle – med finns andra ur användarsynpunkt mer ofarliga alternativ.
tanke på tiludronats farmakologiska egenskaper – behandling
10 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t s u p p L e m e n t 1: 2 010

11. n y r e ko m m e n dat I o n
Säkerhet/biverkningar Medicintekniska produkter
Eftersom DMSO har visat sig ha mutagena effekter skall sä- I enlighet med vad som tidigare angetts i denna rekommen-
kerheten för användaren beaktas vid behandling och över- dation kan medicinteknisk utrustning användas till djur
flödig lösning hanteras på ett säkert sätt. men de får inte marknadsföras med påståenden om att de
förebygger eller botar sjukdom (se inledande stycke i be-
handlingsrekommendationen). En medicinteknisk produkt
Calcitonin som under senare år fått utbredd veterinär användning är ett
Calcitonin är ett endogent hormon som tillsammans med system för anrikning av IL-1 receptorantagonist-protein i
parathormon reglerar serumkoncentrationen av kalcium serum (IR AP) vilket ger upphov till autologt konditionerat
genom påverkan på benmetabolismen. Den huvudsakliga serum (ACS). Det finns endast två publicerade studier där
vekningsmekanismen är hämning av osteoklastaktiviteten. effekten av IR AP undersökts i en försöksmodell av aseptisk
Effekten av calcitonin är därför snarlik den av bisfosfonater, artrit hos häst. Det finns inga publicerade kontrollerade kli-
och syftet med användning av calcitonin vid behandling av niska studier utförda på häst.
hälta hos häst torde vara detsamma som för tiludronat. Förutom IR AP finns följande exempel på medicintek-
Det finns inget vetenskapligt stöd för behandling med niska produkter som används i behandlingen av aseptisk ar-
calcitonin vid aseptisk artrit hos häst. trit hos häst: hyaluronsyra för intraartikulärt bruk, hyalu-
ronsyra + kondroitinsulfat + glukosamin för intravenöst eller
intraartikulärt bruk (Polyglycan; marknadsförs i USA som
Fodertillskott och medicintekniska produkter veterinär medicinteknisk produkt för postoperativ ledskölj-
Vid sidan av veterinärmedicinsk behandling med läkemedel ning). Hyaluronsyra förekommer således både som godkänt
förekommer även att fodertillskott, medicintekniska pro- veterinärmedicinskt (och humanmedicinskt) läkemedel och
dukter och olika ”gråzonspreparat” används vid behandling som medicinteknisk produkt (avsedd för användning på
av aseptisk artrit hos häst. människa). De senare har inte utvärderats av Läkemedelsver-
ket vad gäller effekt och säkerhet vid användning på djur.
Fodertillskott
Fodertillskott skall vara registrerade och listade hos Jord-
bruksverket (SJV). Eftersom fodertillskott inte är läkemedel Behandlingsrekommendation
får inte några påståenden om att de förebygger eller botar Behandling med ovan nämnda fodertillskott kan för
sjukdom göras för dessa (se inledande stycke i behandlings- närvarande inte rekommenderas på grund av bristande
rekommendationen). Enligt nyare EU-direktiv regleras lä- vetenskaplig dokumentation avseende effekt och säker-
kemedel i kategorierna läkemedel, naturläkemedel, växtba- het på häst (se även under rubriken Hyaluronsyra).
serade läkemedel och traditionellt växtbaserade läkemedel. De positiva resultat som rapporterats i en experimen-
För närvarande finns inga växtbaserade läkemedel eller na- tell studie och i fallbeskrivningar från olika kliniker vid
turläkemedel registrerade för djur och kategorin traditionellt användning av IR AP behöver verifieras genom kontrol-
växtbaserade läkemedel är inte reglerad på djursidan. Tidi- lerade kliniska studier. Den farmakologiska effekten be-
gare fanns ett par naturmedel respektive naturläkemedel re- höver klarläggas, de aktiva substanserna i den färdiga
gistrerade för häst, men dessa har omregistrerats till foder- beredningen karakteriseras och eventuell reproducerbar-
tillskott. För en del av de ingående substanserna har effekt het fastställas. På grund av dessa brister kan behandling
demonstrerats i in vitro-studier eller genom erfarenhet från med IR AP inte rekommenderas.
människa eller andra djurslag. Kontrollerade kliniska studier Det finns veterinärmedicinska läkemedel innehål-
av god kvalitet på häst saknas dock i de flesta fall. lande hyaluronsyra på den svenska marknaden avsedda
Glukosamin, kondroitinsulfat och hyaluronsyra är exem- att användas vid aseptisk artrit. Eftersom de medicin-
pel på substanser som ingår i fodertillskott vilka används vid tekniska produkter i injektionsform innehållande hy-
ledproblem på häst och där det föreligger viss dokumenta- aluronsyra som finns tillgängliga på marknaden är av-
tion från kliniska och in vitro-studier att de skulle kunna sedda att användas till människa och inte har utvärderats
stödja ledfunktionen hos häst. avseende effekt och säkerhet vid användning på häst
Exempel på andra substanser som ingår i fodertillskott rekommenderas i första hand användning av veterinär-
och som har en viss dokumentation till stöd för antiinflam- medicinska läkemedel.
matoriska eller ledstödjande effekt från andra djurslag och in
vitro-studier, men där det saknas kontrollerade kliniska stu-
dier på häst är: djävulsklo (Harpagophytum procumbens),
gurkmeja (Curcuma longa, curcumin), extrakt från avokado
och sojaböna (ASU), extrakt från grönläppad mussla (Pema
canaliculus) och nyponpulver (Rosa canina).
I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t s u p p L e m e n t 1: 2 010 • 11

12. n y r e ko m m e n dat I o n
Deltagarlista
En sammanställning av deltagarnas jävsförhållanden finns publicerad på Läkemedelsverkets webbplats,
www.lakemedelsverket.se
Leg vet* Susann Adehed Docent Henrik Holst
Sveriges lantbruksuniversitet (SLU) Läkemedelsverket
Institutionen för kliniska vetenskaper Box 26
Box 7054 751 03 Uppsala
750 07 Uppsala
Docent Fredrik Hultén
Leg vet* Maria Conradsson Läkemedelsverket
ATG Box 26
Hästklinikerna AB 751 03 Uppsala
Bölevägen 92
904 34 Umeå Docent Carina Ingvast-Larsson
Sveriges lantbruksuniversitet (SLU)
Leg vet* Lars-Göran Dahl Institutionen för biomedicin och veterinär folkhälsovetenskap
ATG Avdelningen för farmakologi och toxikologi
Hästklinikerna AB Box 7028
Travbanan 750 07 Uppsala
831 48 Östersund
Leg vet* Bengt Johansson
Professor Stina Ekman Hallands Djursjukhus
Sveriges lantbruksuniversitet (SLU) Björkgatan 19
Institutionen för biomedicin 310 50 Slöinge
och veterinär folkhälsovetenskap
Patologi VMD Peter Kallings
Box 7028 Stiftelsen Svensk Hästforskning
750 07 Uppsala Hästsportens Hus
161 89 Stockholm
Docent Nils Feltelius
Läkemedelsverket Leg vet* Charlie Lindberg
Box 26 Agria Djurförsäkring
751 03 Uppsala Box 70306
107 23 Stockholm
Med dr Lennart Forslund
Läkemedelsverket VMD Karl Ljungvall
Box 26 Mälaren hästklinik
751 03 Uppsala Hälgesta 1
193 91 Sigtuna
Assistent Malika Hadrati
Läkemedelsverket Leg vet* Matts Olof Nord
Box 26 Hälsinglands Djurklinik AB
751 03 Uppsala Skördevägen 1
824 34 Hudiksvall
VMD Frida Hasslung Wikström
Läkemedelsverket Docent* Görel Nyman
Box 26 Sveriges lantbruksuniversitet (SLU)
751 03 Uppsala Institutionen för husdjurens miljö och hälsa
Box 234
DVM, MS Laura Hirvinen 532 23 Skara
Regionhästsjukhuset Strömsholm
Djursjukhusvägen 11 Docent Birgit Ranheim
734 94 Strömsholm Norges veterinärhögskola
P.O.Box 8146 Dep
No-0033 Oslo
12 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t s u p p L e m e n t 1: 2 010

13. n y r e ko m m e n dat I o n
VMD*# Bengt Ronéus Leg vet* Lena Söderberg
Mälaren Hästklinik ATG
Hälgesta 1 Hästklinikerna AB
193 91 Sigtuna Kalmartravet
394 70 Kalmar
VMD* Nils Ronéus
Hästsjukhuset Solvalla Leg vet* Roland Werner
Box 20501 ATG
161 02 Bromma Hästklinikerna AB
Box 123
Docent* Karin Roethlisberger Holm 532 22 Skara
Sveriges lantbruksuniversitet (SLU)
Universitetsdjursjukhuset/ Leg vet* Ove Wattle
Institutionen för kliniska vetenskaper Sveriges lantbruksuniversitet (SLU)
Box 7070 Institutionen för kliniska vetenskaper
750 07 Uppsala Box 7054
750 07 Uppsala
Leg vet* Göran Rydén
Stenestads Hästklinik AB Leg vet* Flemming Winberg
Norrevång Gård Regiondjursjukhuset Helsingborg
Stenestad 2505 Box 22097
260 23 Kågeröd 250 23 Helsingborg
* Specialistkompetens i sjukdomar hos häst enligt SJVs författning SJVFS 2001:3.
# Diplomate ECVS.
I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t s u p p L e m e n t 1: 2 010 • 13

14. B a kG r u n d s d o k u m e n tat I o n
Medicinsk ledbehandling vid aseptisk/
traumatisk artrit hos häst
– bakgrundsdokumentation
Artiklar publicerade under rubriken Bakgrundsdokumentation är författarens enskilda manuskript.
Budskapet i dessa delas därför inte alltid av expertgruppen i sin helhet.
Den aseptiska artritens patofysiologi
Stina Ekman
Introduktion cerar förändring i broskmetabolismen. Flera sensorer såsom
Aseptisk artrit eller osteoartrit (OA) definieras som en pa- jonkanaler, sulfattransport, och integriner har identifierats
tologisk imbalans mellan nedbrytande och uppbyggande hos kondrocyter (5). Vid en mekanisk belastning ökar
processer i leden (1, 2). Detta inkluderar alla vävnadskom- kondrocyterna produktionen av inflammatoriska cytokiner
ponenter i en led såsom ledbrosk, subkondralt ben, ledkap- och matrixdegraderande proteaser (MMPs). De katabola
sel och ledvätska. Equin OA eller ”posttraumatisk artrit” processerna vid OA hos häst, aktiveras framför allt via in-
är en progressiv patologisk process som uppstår efter hög flammatoriska cytokiner (IL-1, IL-18 och TNFα) där IL-1ß
eller frekvent upprepad belastning till leden (3). De morfo- är den viktigaste (11, 12).
logiska förändringarna som ses vid equin OA är en degene- Broskdegeneration orsakas av olika enzymer, som bryter
ration och förlust av ledbrosk, subkondral benskleros med ner proteoglykaner (aggrekanaser) och kollagen (kollagena-
mikrofrakturer och aseptisk synovit (4). Vid vävnadsskada ser), såsom MMP (matrix metalloproteinas)-1 (kollagenas-1),
förekommer alltid inflammation. När det gäller OA disku- MMP-2 (gelatinas-A), MMP-3 (stromelysin-1), MMP-8 (kol-
teras ofta om inflammationen är sekundär eller primär till lagenas-2), MMP-9 (gelatinas-B) och MMP-13 (kollagenas-3),
skadan (5). den mest effektiva vad gäller nedbrytning av kollagen typ II
(13). ADAMTS (a disintegrin and metalloprotease with th-
rombospondin motifs) 4 och 5 (aggrekanas 1 och 2) har påvisats
Ledbrosket vid OA (14).
All bindväv består av ett fåtal mesenkymala celler som omges Balansen mellan aktiva och inaktiva enzymer kontrolleras
av rikligt med extracellluärt matrix (ECM). Matrixsamman- via olika inhibitorer som uppregleras via TGF-ß (transfor-
sättning ger brosket dess unika egenskap med hög elasticitet ming growth factor), där TIMP (tissue inhibitor of metal-
och draghållfasthet. Större proteoglykaner (aggrekan) med loproteinase) och plasminogen activator (PA) inhibitor-1 är
hög förekomst av negativt laddade sulfatgrupper ger elasti- de viktigaste.
citet och kollagen II fibriller ger draghållfasthet (6). Till den Förutom nedbrytning ses också försämrad anabol kapa-
unika sammansättningen av matrix bidrar också flera mindre citetet hos kondrocyterna.
molekyler såsom COMP, biglykan, fibromodulin, decorin, Exempel på faktorer som däremot kan stimulera en
collagen typ VI, IX, X, fibronektin, med flera. anabol process i ledbrosket är TGF-ß, IGF-1 (insulin
Ledbrosket kan indelas i flera zoner med relation till led- growth factor), FGF (fibroblast growth faktor), och BMPs
ytan – ytlig, mellan, djup och förkalkad zon. Dessa zoner (bone morphogenic proteins). Balansen i mängd och sam-
uppvisar olika matrixkomposition och även olika orientering verkan mellan katabola cytokiner och anabola tillväxtfak-
avseende strukturproteiner såsom proteoglykan och kolla- torer i brosket är viktig för en normal homeostas utan
gen II fibriller (7). broskförlust.
De tidigaste skadorna i ledbrosket karakteriseras av pro-
teoglykanförlust, samt ändrad orientering av kolagenfibriller
i den ytliga zonen (8). Vid fortsatt degeneration uppträder Subkondrala benet
också nedbrytning av kollagenfibriller (9). När ledbrosket Det subkondrala benet inkluderar kortikala benplattan och
utsätts för belastning påverkar detta kondrocyterna via me- underliggande trabekulära ben med benmärg. Övergången
kanisk och osmotisk ”stress” (10). Det anses att kondrocyter från benplatta till ledbrosk sker via en zon med förkalkat
liksom osteocyter/osteoblaster har mekanosensorer och brosk, där ”tidemark” är en gräns mellan oförkalkat brosk
osmosensorer som läser av omgivningen och därmed indu- och förkalkat brosk. Vid OA ses en skleros av benvävnaden,
14 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t s u p p L e m e n t 1: 2 010

15. B a kG r u n d s d o k u m e n tat I o n
mikrofrakturer, vaskularisering samt dubblering av ”tidemark” Inflammation vid aseptisk artrit
med tunnare oförkalkat ledbrosk som följd samt osteofyter Inflammatoriska cytokiner såsom IL-1ß och TNFα, medierar
och bencystor. Det är inte helt klarlagt om benskleros utvecklas flera biokemiska vägar i OA-processen. Dessa cytokiner stimu-
före, i samband med eller efter broskdegeneration vid OA (15). lerar kondrocyter att producera chemokiner, kväveoxid (NO)
Vid spatt (tarsal OA) finns däremot indikationer på en tidig och eicosanoider (prostaglandin och leukotrener). Den kata-
broskdegeneration före radiologisk benskleros (16). Perifera bola processen i ledbrosket, stimuleras via ökad proteasaktive-
och centrala osteofyter samt dubblering av ”tidemark”, ses ring, minskad matrixsyntes samt ökad apoptos. En ökad pro-
som resultat av en aktivering av den enkondrala benbildningen duktion av inflammatoriska cytokiner såsom IL-1ß och TNFα
via kondrocytens differentiering till en hypertrofisk cell (17). har visats vid OA (21). Dessa cytokiner produceras av led-
Men osteoblaster och osteoklaster, som är ansvariga för ben- broskets kondrocyter och synovialmembranets celler (22), och
modelleringen, har också stor del i de strukturella benföränd- förekommer först som prekursorer intracellulärt. De aktiveras
ringarna som ses vid OA. Osteoblaster uttrycker mekanosen- via klyvning av bland annat kaspasenzymer och frisätts extra-
sorer som aktiveras på samma sätt som broskcellens sensorer. cellulärt. Cytokinerna påverkar cellerna både autokrint och
Det är visat att kompression ökar osteoblastens produktion av parakrint, och ger också produktion av andra inflammations-
IL-6, PGE2 och MMP-3, men minskar syntes av osteoprote- cytokiner såsom IL-8 (en chemokinas), IL-6, NO och pro-
gerin (OPG) och 15-hydroxyprotaglandin-deshydrogenase. staglandin E2.
Det är också visat in vitro, att IL-6 från osteoblaster i sklero- IL-1ß och TNFα verkar inflammatoriskt via aktivering av
tiskt ben nedreglerar aggrekan-expression, och uppreglerar transkript nuclear factor-κB. Detta ger en ökad syntes av IL-1ß
MMP-expression hos kondrocyter, vilket talar för att faktorer och TNFα samt inducible nitric oxide synthase (iNOS) och
syntetiserade lokalt av benceller vid OA påverkar överliggande COX-2, med påföljande autokatalytisk process (5).
ledbrosk (15). OA brosk uttrycker COX-2 som konverterar cellmembranets
Studier har också visat att vissa osteoblaster vid OA ändrar arakidonsyra (AA) att producera prostaglandin och leukotren.
fenotyp och är resistenta mot parathyreoideahormon (PTH)- Prostaglandin E2 hämmar proteoglykansyntes och ger också
stimulering, vilket till viss del kan förklara sklerosutvecklingen. en uppreglering av ADAMTS-5 och MMP-13, med nedbryt-
Det har också föreslagits att dessa fenotypiskt annorlunda cel- ning av aggrekan och kollagen typ II som följd (23).
ler (OA-osteoblaster) kanske syntetiserar mer alkaliskt fosfatas Vid mekanisk stress ändrar kondrocyterna fenotyp till hy-
(AP), osteocalcin, osteopontin, IL-6, IL-8, TRG-ß, Insulin pertrofiska celler, med ökad produktion av kollagen X och al-
Growth Factor-1 (IGF-1), urokinase plasminogen aktivator kaliskt fosfatas. Transkriptionsaktivator Runx2 (runt-related
(uPA) och PGE2. Av dessa anses framför allt ackumuleringen transcription factor 2) uppregleras vid mekanisk stress och
av IGF-1 lokalt vara en viktig orsak till benskleros (18). detta inducerar den hypertrofiska fenotypen av kondrocyten,
med följande MMP-13-produktion, apoptos och enkondral
benbildning (17). In vitro, dynamisk kompression av ledbrosk
Ledkapseln från gris visade en koppling mellan belastning och inflamma-
Ledkapseln består av ett inre tunt skikt utlinjerat av typ A-, typ tion via en ökning av kväveoxid (NO) (24). Vid IL-1ß- och
B- och typ C-celler samt ett yttre fibröst skikt. A-cellerna har LPS- (lipopolysackarid) stimulering av equint ledbrosk påvisa-
fagocytoskapacitet och syntetiserar hyaluronsyra, B-cellen är des också en produktion av NO (25).
av fibroblastkaraktär och C-cellen har klassats som ”interme- Sammanfattningsvis är det visat att den aseptiska artriten
diär”. Degenerativa produkter från ledbrosket anses initiera en innefattar alla strukturerna i leden såsom ledbrosk, subkondralt
inflammation i ledkapseln, men studier har också visat att sy- ben och ledkapsel. Artriten är resultatet av skeenden som för-
novit, med hypertrofi och hyperplasi av synoviocyter, infiltra- stör den normala balansen mellan nedbrytning och uppbygg-
tion av lymfocyter och makrofager samt ökad vaskularisering nad i ledens strukturer. Det finns också klara data för att en
även ses vid tidig OA (19). Cellerna i det inflammerade synovi- koppling mellan belastning, inflammation och nedbrytande
almembranet producerar olika inflammationscytokiner såsom processer föreligger. Den viktigaste inflammationsmediatorn
IL-1α och IL-ß samt TNF-α under olika stadier av OA-processen vid equine OA anges till IL-1ß, men den inflammatoriska
(20). kaskaden innefattar flera faktorer klart kopplade till mekano-
sensorer både i brosk och benceller. Den aseptiska artriten
kännetecknas av morfologiska, biokemiska, molekylära och
biomekaniska förändringar i både celler och extracellulär ma-
trix som leder till uppmjukning, fibrillering, ulceration med
förlust av ledbrosk och blottläggning av underliggande ben,
samt benskleros, osteofyter och subkondrala cystor.
I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t s u p p L e m e n t 1: 2 010 • 15

16. B a kG r u n d s d o k u m e n tat I o n
Figur 1. Schematiska skisser som visar (a) tidig och (b) sen aseptisk artrit.
Skisserna är gjorda av VMD Bjørnar Ytrehus, Oslo.
a)
TIMP
IL-1
PA-inhibitor
TNF-α
MMP
ADAMTS
MMP
ADAM-TS
COX -2
PGE2 MMP INOS
ADAMTS NO
IGF-1 IGF-1
IL-1ra, sTNR-R
IL-4, IL-11, IL-10,
IL-13,
Belastning IGF-1
IL-1 TGF-β
TNF-α
IL-6
IGF-1
b)
TIMP
PA-inhibitor
IL-1
TNF-α MMP
MMP ADAM-TS
ADAMTS
COX -2 IL-1ra, sTNR-R
PGE2 IL-4, IL-11, IL-10,
INOS
NO IL-13,
MMP IGF-1
ADAMTS Belastning TGF-β
IL-1
TNF-α
PGE2
16 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t s u p p L e m e n t 1: 2 010

17. B a kG r u n d s d o k u m e n tat I o n
Referenser 13. Piecha D, Weik J, Kheil H, et al. Novel seslctive MMP-13 inhibitors
1. Poole AR, Guilak F, Abramson SB. ”Etiopathogenesis of osteo- reduce collagen degradation in bovine and human osteoarthritis car-
arthritis”. In Osteoarthritis, 4th ed. Moskowitz RW, Altman RD, tilage explants. Inflamm Res 2009;DOI 10.1007/s00011-009-
Hochberg MC, et al. (eds) Wolters Kluwer/Lippincott Williams & 0112-9.
Wilkins, Philadelphia. 2007;pp:27–49. 14. Huang K, Wu LD. Aggrecanase and aggrecan degradation in osteo-
2. Creamer P, Hochberg MC. Osteoarthrits. Lancet 1997;350:503–9. arthritis: a review. J Int Med res 2008;36:1149–60.
3. Pool RR. Pathologic manifestaions of joint disease in the athletic 15. Henrotin Y, Pesesse L, Sanchez C. Subchondral bone in osteoarthritis
horse. In: Joint disease in the Horse, 1st ed. McIlwraith CW, Trotter physiopathology: State-of-the art and perspectives. Bio-Med Materials
GW. (eds.) WB Saunders, Company, Philadelphia 1996;pp:87–104. and Engineering 2009;19:311–16.
4. Palmer JL, Bertrone AL. Joint structure, biochemistry and biochemi- 16. Björnisdottir S, Ekman S, Eksell P, et al. High detail radiography and
cal disequilibrium in synovitis and equine joint disease. Eqiune Vet J histology of the central intertarsal joint of young Icelandic horses age
1994;26:263–77. 6 months to 6 years. Eq Vet J 2004;36:5–11.
5. Abramson SB, Attur M. Review: Developments in scientific under- 17. Kawaguchi H. Endochondral ossification signals in cartilage degrada-
standing of osteoarthritis. Arthritis Research & Therapy tion during osteoarthritis progression in experimental mouse models.
2009;11:1–9. Mol Cells 2008;25:1–6.
6. Kielty CM, Grant ME. The collagen family: Structure, assembly and 18. Sanchez C, Deberg MA, Bellahcene A, et al. Phenotypic characteriza-
organization in the extracellular matrix. In: Connective Tissue and tion of osteoblasts from the sclerotic zones of osteoarthritic sub-
Heritable Disorders molecular, genetic and medical aspects. 2nd ed. chondral bone. Arhtritis Rheum 2008;58:442–55.
Royce PM. Steinman B (eds). Wiley Liss Inc New York 2002;pp:159– 19. Rollin R, Marco F, Jover JA, et al. Early lymphocyte activation in the
223. synovial microenvironment in patients with osteoarthritis: compari-
7. Klein TJ, Chaudrhry M, Bae WC, et al. Depth-dependent biomecha- son with rheumatoid arthritis and healthy controls. Rheumatol Int
nical and biochemical properties of fetal, newborn, and tissue-enine- 2008;28:757–64.
ered articular cartilage. J of Biomech 2007;40:182–90. 20. Smith MD, Triantafillou S, Parker A, et al. Synovial membrane in-
8. Saarakkala S, Julkunen P, Kiviranta P, et al. Depth-wise progression of flammation and cytokine production in patients with early osteo-
osteoarthritis in human articular cartilage: investigation of composi- arthritis. J Rheumatol 1997;24:365–71.
tion, structure and biomechanics. Osteoarthtirs and Cartilage 21. Goldring SR, Goldring MB. The role of cytokine in cartilage matrix
2010;18:73–81. degeneration in osteoarthritis. Clin Orthop Rel Res 2004;27–36.
9. Huebner JL, Williams JM, Deberg M, et al. Collagen fibril disruption 22. Sutton S, Clutterbuck A, Harris P, et al. Review. The contribution of
occurs early in primary guinea pig knee osteoarthritis. 2009;18:397– the synovium, synovial derived inflammatory cytokines and neuro-
405. peptides to the pathogenesis of osteoarhtiris. The Vet J 2009;179:10–
10. Guilak FG, Fermor B, Keefe FJ, et al. The role of biomechanics and 24.
inflammation in cartilage injury and repair. Clin Orthop Rel Res 23. Attur M, Al-Mussawir HE, Patel J, et al. Protstaglandin E2 exerts
2004;423:17–26. catabolic effects in osteoarthritis cartilage: evidence for signaling via
11. Trumble TN, Trotter GW, Thom Oxford JR, et al. Synovial fluid the EP4 receptor. J Immunol 2008;181:5082–88.
concentrations and matrix metalloproteinase and cytokine expression 24. Fermor B, Haribabu B, Weinberg B, et al. Mechanical stress and nitric
in naturally occurring joint disease in horses. AJVR 2001;62:1467– oxide influence leukotriene production in cartilage. Biochem Biophy-
77. sical Res Com 2001;285:806–10.
12. Weaver RE, Sharif M, Livingston LA, et al. Microscopic change in 25. Frean SP, Bryant CE, Fröling IL, et al. Nitric oxide production by
macroscopically normal equine cartilage from osteoarthritis joints. equine articular cells in vitro. Equine Vet J 1977;29:98–102.
Connective Tissue Research 2006;47:92–101.
Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket
2001–2010 finns på
www.lakemedelsverket.se
I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t s u p p L e m e n t 1: 2 010 • 17