Information från         Läkemedelsverket         Årgång 23 • nummer 4 • juni 2012sid 6    Försäljningen av receptfria    ...
L EDARS I DAFörändringar leder oss framåtInom hälso- och sjukvården vet vi hur viktigt det är med                         ...
InnehållObservanda                                                                            Nya läkemedelFotosensibilise...
o b s e r va n daFotosensibiliserande läkemedelAv professor Olle Larkö, Sahlgrenska Universitets-                         ...
o b s e r va n daTabell I. Vanliga fototoxiska och fotoallergiska substanser/produkter (1,2).Listan är baserad på utdrag u...
o b s e r va n daHur har försäljningen av receptfria läkemedelutvecklats sedan apoteksreformen?Den 1 november 2009 blev de...
o b s e r va n da            Figur 1. Antal sålda gram ibuprofen 2010–2011 i egenvård på apotek och i butik utanför apotek...
o b s e r va n daÄven egenvårdsförsäljningen via apotek av xylometazolin                                                  ...
o b s e r va n daFigur 6. Antal sålda gram loratadin 2010–2011 för egenvård på apotek och i butik utanför apotek.         ...
o b s e r va n daFigur 9. Antal sålda gram av ibuprofen, såväl med som utan recept under 2011.                            ...
o b s e r va n daDen positiva utvecklingen av läkemedel mot HIV-infektion– implikationer för studiedesign och fortsatt läk...
o b s e r va n daHIV-behandling och resistensutveckling                                            (singel-) mutationer ho...
o b s e r va n da–	 Darunavir/r är en proteashämmare med påtagligt god                                      kunde full eff...
o b s e r va n daTidigare fanns således ett stort antal patienter med sviktande                    I ljuset av utvecklinge...
o b s e r va n daNya föreskrifter för kliniska läkemedelsprövningarDen 1 februari 2012 trädde Läkemedelsverkets före-     ...
o b s e r va n daSäkerhetsuppföljning                                                              Överträdelser och avvik...
o b s e r va n daNy förordning har gett oss fler läkemedelmot sällsynta sjukdomarÅr 2000 fick vi en förordning om särläkem...
o b s e r va n daSamma aktiva substans men olika informationi produktresumé (SmPC) och bipacksedelLäkemedelsverket får åte...
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Information från Läkemedelsverket nr 4 2012
Upcoming SlideShare
Loading in …5
×

Information från Läkemedelsverket nr 4 2012

2,220 views

Published on

I nummer 4 av Information från Läkemedelsverket kan du bland annat läsa om fotosensibilaserande läkemedel, försälningsstatestik av receptfria läkemedel. Du kan även läsa om den positiva utvecklingen av läkemedel mot HIV samt om inrapporterade biverkningar under 2011.

0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total views
2,220
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
2
Actions
Shares
0
Downloads
3
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Information från Läkemedelsverket nr 4 2012

  1. 1. Information från Läkemedelsverket Årgång 23 • nummer 4 • juni 2012sid 6 Försäljningen av receptfria sid 4 Fotosensibiliserande läkemedel läkemedel De flesta personer har inga större problem För att studera hur försäljningen av receptfria med överkänslighet mot solljus. Men i läkemedel påverkats av apoteksreformen har kombination med vissa läkemedel kan solen Läkemedelsverket analyserat försäljningsstatistik. orsaka hudreaktioner.sid 11 Positiv utveckling av läkemedel sid 15 Nya regler för kliniska prövningar mot HIV Den 1 februari trädde Läkemedelsverkets nya Tillgången till effektiva behandlingsalternativ föreskrifter om kliniska läkemedelsprövningar vid HIV-infektion har på kort tid radikalt på människor i kraft. förändrat förutsättningarna för utveckling av nya preparat.sid 17 Fler läkemedel mot sällsynta sid 21 Inrapporterade biverkningar 2011 sjukdomar Under 2011 tog Läkemedelsverket emot Förordningen om särläkemedel från 2000 har 4 919 rapporter om biverkningar från den medfört en stark tillväxt på området och vi svenska hälso- och sjukvården och 597 från har idag fler godkända läkemedel för sällsynta allmänheten. sjukdomar.sid 30 Nya läkemedel sid 39 TLV informerar Ameluz (5-aminolevulin syra) Dexdor (dexmedetomidin) Plenadren (hydrokortison) Remicade (infliximab) – ny indikation approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • stan- dardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health eco- nomics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • www.lakemedelsverket.se
  2. 2. L EDARS I DAFörändringar leder oss framåtInom hälso- och sjukvården vet vi hur viktigt det är med En annan viktig förändring, som vi också berättar om iutveckling och förändring. Nya forskningsrön, rapporter detta nummer, var den nya förordning om särläkemedeloch utredningar hjälper oss att skapa en effektivare vård och som tillkom i EU 2000 för att stimulera läkemedelsföreta-en mer rationell läkemedelsanvändning. Men på samma sätt gen att utveckla läkemedel för patienter med ovanliga sjuk-som förändringar är en förutsättning för utveckling är det doms-tillstånd. En uppföljning av vad denna nya förordninglika viktigt att förändringar följs upp och utvärderas. Fick vi inneburit visar på en konstant uppåtgående kurva. Från attde förbättringar som var avsikten? Eller har förändringarna ha haft en handfull läkemedel för sällsynta sjukdomar har viinneburit baksidor som vi behöver ta ställning till? idag nära 70 godkända särläkemedel på marknaden, och En stor förändring för Sveriges apotek, läkemedels- betydligt fler substanser är klassificerade som potentiellakonsumenter och andra aktörer inom läkemedelsområdet produkter. En betydande förändring med andra ord!var omregleringen av apoteksmarknaden som genomfördes Här på Läkemedelsverket är vi också mitt uppe i ett stort2009. Samtidigt med denna blev det också möjligt att köpa förändringsarbete. Vi ser bland annat över vår organisationvissa receptfria läkemedel i butik utanför apotek. Nu, drygt i syfte att bli mer tydliga i vårt uppdrag, både internt mentvå år senare, har Läkemedelsverket följt upp hur försälj- också utåt gentemot sjukvård och allmänhet. I maj tog viningen av receptfria läkemedel eventuellt påverkats av denna också del av Stefan Carlssons utredning om statens styrningförändring. av vård och omsorg – en utredning som kan innebära stora En uppenbar följd av förändringen är naturligtvis att förändringar för oss och många andra myndigheter. Syftetkonsumenten lättare får tillgång till vissa läkemedel för med utredningen har varit att få till en tydligare nationellegenvård. Uppföljningen visar att det framför allt är läke- samordning och att skapa en bättre helhetsbild för mot-medel mot smärta, värk och feber samt näsdroppar som säljs tagarna av myndigheternas tjänster och tillsyn. Vi välkomnari butik utanför apotek. Man kan konstatera att den totala att en översyn görs med målet att få ett bättre helhets-försäljningen av paracetamol har ökat med drygt tre procent perspektiv i vården.inom egenvården. Likaså har försäljningen av näsdroppar Vi vet inte ännu hur regeringen kommer att hantera ut-ökat. Redovisningen av försäljningen på substansnivå är en redningen och dess förslag och inte heller vilka beslut somdel av den totala uppföljningen som vi genomför inom kommer att tas. Tills vi vet det kommer vi att fortsätta vårtramen för projektet ” Säker användning av receptfria läke- uppdrag att verka för en bättremedel – status efter omregleringen av apoteksmarknaden”. folk- och djurhälsa, genom attLäkemedelverket avser bland annat att följa försäljningen följa läkemedlens hela livscykeloch utvecklingen av de frågor som allmänheten ställer om alltifrån utveckling och kliniskareceptfria läkemedel fram till slutet av 2013. Mer om detta prövningar, till hur de används.kan du läsa på sidan 6. Önskar er alla en glad sommar! Christina Åkerman Generaldirektör Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman Redaktion: Kristina Bergström, Malika Hadrati, Christina Hambn, Martina Tedenborg och Pernilla Örtqvist.Information från Läkemedelsverket Ytterligare exemplar kan rekvireras från:Box 26, 751 03 Uppsala Läkemedelsanvändning, Medicinsk informationTelefon 018-17 46 00Telefax 018-54 85 66 ISSN 1101-7104E-post: tidningsredaktion@mpa.se Tryck: Elanders Sverige AB, 2012Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev.2 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
  3. 3. InnehållObservanda Nya läkemedelFotosensibiliserande läkemedel ................................. 4 Ameluz (5-aminolevulinsyra) .................................. 30Hur har försäljningen av receptfria läkemedel Dexdor (dexmedetomidin) ...................................... 33utvecklats sedan apoteksreformen? .......................... 6 Plenadren (hydrokortison) ....................................... 35Den positiva utvecklingen av läkemedel mot Remicade (infliximab) – ny indikation .................... 37HIV-infektion – implikationer för studiedesignoch fortsatt läkemedelsutveckling .............................. 11Nya föreskrifter för kliniskaläkemedelsprövningar ............................................... 15 Tandvårds- och läkemedels-Ny förordning har gett oss fler läkemedel förmånsverket informerarmot sällsynta sjukdomar ........................................... 17 Samma aktiva substans men olika information TLV informerar ......................................................... 39i produktresumé (SmPC) och bipacksedel .............. 18Nitroglycerin Recip indraget på grundav stabilitetsproblem ................................................. 19Tillfällig brist på Betapred injektionsvätska ............ 20 BiverkningsblanketterPradaxa – tydligare information till patienteroch förskrivare för att minska blödningsrisken ....... 20 Biverkningsblankett .................................................. 42Ändrade rekommendationer om vaccination Biverkningsblankett, djur ......................................... 44mot röda hund hos nyförlösta .................................. 21 Anmälan/Rapport Medicinteknisk avvikelse .......... 5 4Inrapporterade biverkningar 2011 från hälso-och sjukvården samt allmänheten ............................ 21Allmänhetens inrapporterade misstänktaläkemedelsbiverkningar 2011 ................................... 26 Tidigare utgivna nummerQ-Med upphör med Macrolane för behandling Tidigare utgivna nummer ......................................... 8 4av bröst ...................................................................... 29Äldre Evab-patientsängar kan störa elektroniskutrustning ................................................................. 29 I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012 • 3
  4. 4. o b s e r va n daFotosensibiliserande läkemedelAv professor Olle Larkö, Sahlgrenska Universitets- I dessa fall ser man en oskarp gräns mellan exponerat ochsjukhuset, Hud- och könskliniken, 413 45 Göteborg. icke-exponerat område. Hudytan är ofta dessutom mer ek- semlik med vesikler. Ofta uppträder stark klåda. Fotoaller- giska reaktioner kan utlösas av små mängder solljus ochSolen kan orsaka hudreaktioner, framför allt i kombina- drabbar liksom andra allergiska reaktioner bara vissa perso-tion med vissa läkemedel. I artikeln ges en översikt över ner. Fototoxiska reaktioner är däremot dosberoende och re-solrelaterade hudreaktioner. producerbara och drabbar i princip alla individer. Ett typex- empel på en fototoxisk reaktion sommartid är reaktionen påDe flesta personer har inga större problem med överkänslig- björnloka vid lokal exponering. Denna innehåller ljussensi-het mot solljus. Den individuella känsligheten är dock stor biliserande psoralener och ger i stort sett alltid reaktioner,eftersom vi har olika pigmentering. Inom dermatologin talar ofta bullösa.man om olika hudtyper där typ I representerar ljus-/rödhå- Ljussensibiliseringen av läkemedel är inget stort klinisktriga personer och typ VI personer som är mörka i huden. De problem men ibland kan differentialdiagnosen vara svår. Detflesta som har sitt ursprung i Sverige har hudtyp II–III. finns hudsjukdomar som försämras i solljus, t.ex. diskoidNormalt krävs cirka 30–45 minuter i solen mitt på dagen för lupus erythematosus, soleksem, psoriasis hos cirka 10 % avatt bli röd 24 timmar senare. Maximal rodnad i huden in- patienterna och rosacea, men även en del sällsynta hudsjuk-träffar 8–24 timmar efter solbelysning. domar. Soleksem drabbar cirka 20  % av befolkningen och Solljus innehåller alla möjliga våglängder men i detta förefaller vara vanligare bland kvinnor än män. Utslagensammanhang är det framför allt det ultravioletta området kommer typiskt på våren och minskar i intensitet under som-som är intressant. Det indelas i UVA, UVB och UVC. UVA marens gång.är våglängdsområdet 315–400 nm, UVB 280–315 nm och Ser man bara en förstärkt solbränna/överdriven rodnadUVC våglängder kortare än 290 nm. I praktiken kan man efter solning kan man på goda grunder misstänka en foto-bortse från våglängderna kortare än 290 nm eftersom de toxisk reaktion. Anamnesen är förstås viktig. Har nya läke-filtreras bort av ozonlagret. UVB ger erytem. Både UVB medel introducerats? Hur är relationen mellan tablettintagoch UVA ger brunhet efter solexposition. UVB anses ge i och uppkomst av symtom? I en del fall av fototoxiska reak-första hand skivepitelcancer i huden medan malignt mela- tioner kommer inte den förstärkta solbrännan förrän efternom sannolikt induceras av både UVA och UVB. 72 timmar vilket kan göra det svårt att se sambandet. De flesta interaktioner mellan solljus och läkemedelsom- De viktigaste läkemedlen som ger fototoxiska och fotoal-rådet sker inom UVA. Tyvärr är detta våglängdsområde lergiska reaktioner framgår av Tabell I som är ett samman-svårare att skydda sig mot än UVB vilket gör att solskydds- drag av nyligen publicerade data (1,2). Ofta drar man allamedel endast har begränsad effekt på läkemedelsinducerad tetracykliner över en kam men erfarenhetsmässigt är detsolljusöverkänslighet. sällan ljussensibiliseringsproblem med andra tetracykliner Vid fotosensitivitet är ljuskänsligheten ökad. Man talar än doxycyklin. Detta är praktiskt viktigt eftersom mångaom fototoxiska och fotoallergiska reaktioner. Fototoxiska aknepatienter står på tetracykliner och ofta dessutom blirreaktioner ser ut som en vanlig solbränna med skarp gräns bättre i sin akne av solen. Vorikonazol har en begränsad in-mellan exponerat och icke-exponerat område (Figur 1). Den dikation mot svåra svampinfektioner men har nyligen rap-kliniska bilden är som vid en förstärkt rodnad efter solning. porterats kunna ge problem (3). NSAID-preparat kan iblandDe flesta läkemedel som ger en ökad solkänslighet ger denna vara problem, framför allt ketoprofen (4). Samma sak gällertyp av reaktion. Fotoallergiska reaktioner är mer sällsynta. nyare läkemedel inom onkologin (5). Behandling I allmänhet räcker det att ompröva indikationen eller sätta ut läkemedlet om så krävs. Precis som vid vanligt solskydd är kläder suveränt jämfört med solkrämer. De flesta ljussensili- biliserande läkemedel interagerar, som redan nämnts, med UVA och solkrämerna skyddar oftast relativt dåligt inom detta område varför enbart solskyddsmedel inte kan förvän- tas lösa problemet. De flesta reaktioner är fototoxiska vilket innebär att det finns en uttalad dosrespons, dvs. minskar man ljusdosen minskar problemen. Det innebär att kläder, Foto: Olle Larkö. keps och liknande kan fungera bra. Däremot är UVA-inten- siteten relativt hög både på förmiddag och eftermiddag, så de vanliga solskyddsråden om att vara försiktig mellan kl 11 och 15 får utsträckas något.Figur 1. Fototoxisk hudreaktion.4 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
  5. 5. o b s e r va n daTabell I. Vanliga fototoxiska och fotoallergiska substanser/produkter (1,2).Listan är baserad på utdrag ur tabeller i de angivna referenserna och gör ej anspråk på att vara komplett. Fototoxiska Fotoallergiska Klass Substans Klass Substans Antiarytmika amiodaron Parfymer Antidepressiva imipramin Solskyddsmedel desimipramin Antimykotika vorikonazol NSAID ketoprofen Antimalaria klorokin Antibiotika tetracykliner, särskilt doxycyklin kinoloner sulfonamider Diuretika tiazider NSAID ibuprofen ketoprofen naproxenKonklusion Referenser 1. Santaro FA, Lim HW. Update on Photodermatoses. Seminars inLjussensibiliserande läkemedel kan vara ett problem, men i Cutaneous Medicine and Surgery 2011;30:229–38.okomplicerade fall är diagnosen lätt. Man ser bara en för- 2. Elkeeb D, Elkeeb L, Maibach H. Photosensitivity: a current biologicalstärkt solbränna vid fototoxiska reaktioner. Indikationen för overview. Cutaneous and Ocular Toxicology 2012:1–10. 3. Markantonis SL, Katelari A, Pappa E, et al. Voriconazole pharmaco-läkemedlet får avgöra åtgärd. På grund av känsligheten för i kinetics and photosensitivity in children with cystic fibrosis. Journalhuvudsak UVA är solskydd komplicerat, då vanliga solkrä- of Cystic Fibrosis 2012;11:246–52.mer ej kan förväntas erbjuda gott skydd. 4. Gutiérrez-González E, Rodríguez-Pazos L, Rodríguez-Granados MT, et al. Photosensitivity induced by naproxen. Photodermatology, Vid annan klinisk bild, t.ex. vesikler eller utbredning på Photoimmunology & Photomedicine 2011;27:338–40.icke-solbelyst hud är diagnosen svårare och remiss skickas i 5. Manousaridis I, Mavridou S, Goerdt S, et al. Cutaneous side effectsuttalade fall till dermatolog. of inhibitors of the R AS/R AF/MEK/ERK signaling pathway and their management. Journal of the European Academy of Dermatology andVenereology2012Apr28.doi:10.1111/j.1468-3083.2012.04546.x. [Epub ahead of print]. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012 • 5
  6. 6. o b s e r va n daHur har försäljningen av receptfria läkemedelutvecklats sedan apoteksreformen?Den 1 november 2009 blev det möjligt att köpa vissa Enligt Apotekens Service AB rapporterar nu cirka 90 % avreceptfria läkemedel i butiker utanför apotek. Regel- försäljningsställena in sin försäljningsstatistik. Alla storaändringen medförde att konsumenterna fick enklare kedjor som t.ex. ICA och Coop rapporterar in sina resultat.tillgång till vissa läkemedel avsedda för egenvård. För Under första delen av 2010 var motsvarande siffra runt 70 %.att studera om användningsmönstret har påverkats avden ökade tillgången har Läkemedelsverket bl.a. analy- De substanser som analyserats i denna studie är:serat försäljningsstatistiken för ett antal läkemedels- • paracetamol, ATC-kod N02BE01: lätta analgetika ochsubstanser som används inom egenvård. antipyretika • acetylsalicylsyra inklusive kombinationer, ATC-kod N02BA01 och N02BA51: lätta analgetika och anti-Inledning pyretikaEftersom även receptfria läkemedel kan orsaka problem som • ibuprofen, ATC-kod M01AE01: antiinflammatoriskaleder till ökad vårdkonsumtion och miljöbelastning är det av och antireumatiska medelbetydelse att veta hur mycket som säljs av varje substans. • oximetazolin, ATC-kod R01AA05: avsvällandeDessa uppgifter saknas dock i den offentliga statistiken. behandling vid nässjukdomarGenom att studera hur försäljningen av olika substanser ut- • xylometazolin inklusive kombinationer, ATC-kodvecklas över tid är det rimligt att anta att man erhåller kun- R01AA07 och R01AB06: avsvällande behandling vidskap om eventuella förändringar i konsumtions- och miljö- nässjukdomarbelastningsmönstret. • cetirizin, ATC-kod R06AE07: antihistaminer för När ett läkemedel ändrar legal status och blir mer till- systemiskt brukgängligt för allmänheten kan en viss förskjutning ske vad • loratadin, ATC-kod R06AX02: antihistaminer föravser inköpskälla. Det som tidigare förskrevs och användes systemiskt brukinom vården eller köptes mot recept på apotek, kanske nu • nikotin, ATC-kod N07BA01: medel vid nikotin-köps utan recept på apotek eller i allmän handel. En annan beroende.möjlig utveckling är att den totala försäljningen ökar utanatt någon förskjutning sker mellan inköpskällorna, och vi fåren ökad användning av de aktuella preparaten. För att få en Resultatheltäckande bild och för att fånga eventuella övervältrings- Vissa förpackningsstorlekar av dessa läkemedel får endast säljaseffekter bör försäljningen studeras i alla förekommande på apotek och vissa är dessutom receptbelagda. Beräkningarnaförsäljningskanaler. avser läkemedel som säljs på apoteken (recept och egenvård) I butiker utanför apotek säljs framförallt läkemedel mot samt de läkemedel som säljs i butik utanför apotek.smärta/värk/feber samt näsdroppar. Läkemedel mot allergi Figur 1 visar att egenvårdsförsäljningen av ibuprofen påsäljs i mycket liten omfattning i dessa butiker och även för- apotek har minskat. Minskningen för antalet sålda gram närsäljningen av nikotinersättningsmedel sker i mycket stor ut- man jämför kvartal 1-2010 och kvartal 4-2011 är 5,8 %.sträckning fortfarande via apotek. I butiker utanför apotek Inom butik utanför apotek har en fördubbling av försälj-får dessa läkemedel endast säljas till personer över 18 år, till ningen (101 %) skett. Den totala egenvårdsförsäljningen avskillnad från på apotek där det inte finns någon ålders- ibuprofen är 16 % större kvartal 4-2011 jämfört med kvartalgräns. 1-2010. Figur 2 visar att egenvårdsförsäljningen av acetylsalicyl- syra inklusive kombinationer på apoteken har minskat.Syfte Minskningen för antalet sålda gram är 8,5 % mellan kvartalDetta projekt syftar till att studera och analysera hur försälj- 1-2010 och kvartal 4-2011. Under samma tid har försälj-ningen av receptfria läkemedel på apotek och hos andra ak- ningen inom butik utanför apotek ökat med 92 % och nutörer utvecklas. Försäljningen analyseras som mängd försålda säljs det mer acetylsalicylsyra inklusive kombinationer i butikgram alternativt milligram av respektive substans. utanför apotek än på apotek. Den totala försäljningen av acetylsalicylsyra inklusive kombinationer utan recept har ökat med 31 %.Metod Figur 3 visar att egenvårdsförsäljningen av paracetamolData samlas in från Apotekens Service AB:s register över via apotek har minskat. Minskningen för antalet sålda gramförsäljning av receptfria läkemedel i butik utanför apotek är 9,3 % mellan kvartal 1-2010 och kvartal 4-2011. Undersamt från Concise (registret över läkemedel sålda på apotek, samma tid har försäljningen inom butik utanför apotek ökatför egenvård, mot recept, i slutenvård eller mot rekvisition). med 44 %. Den totala försäljningen av paracetamol utanDessa data analyseras och en omräkning görs till antal gram recept har ökat med 3,1 %.eller milligram av respektive substans utifrån innehållet avaktiv substans per förpackning.6 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
  7. 7. o b s e r va n da Figur 1. Antal sålda gram ibuprofen 2010–2011 i egenvård på apotek och i butik utanför apotek. 25 000 000 20 000 000 Försäljning av ibuprofen (g) 15 000 000 Apotek Butik utanför apotek Totalt 10 000 000 5 000 000 0 2010 kv 1 2010 kv 2 2010 kv 3 2010 kv 4 2011 kv 1 2011 kv 2 2011 kv 3 2011 kv 4 Figur 2. Antal sålda gram acetylsalicylsyra inklusive kombinationer 2010–2011 i egenvård på apotek och i butik utanför apotek. 14 000 000 12 000 000 Försäljning av acetylsalicylsyra (g) 10 000 000 Apotek 8 000 000 Butik utanför apotek Totalt 6 000 000 4 000 000 2 000 000 2010 kv 1 2010 kv 2 2010 kv 3 2010 kv 4 2011 kv 1 2011 kv 2 2011 kv 3 2011 kv 4 Figur 3. Antal sålda gram paracetamol 2010–2011 i egenvård på apotek och i butik utanför apotek. 40 000 000 35 000 000Försäljning av paracetamol (g) 30 000 000 25 000 000 Apotek Butik utanför apotek 20 000 000 Totalt 15 000 000 10 000 000 5 000 000 2010 kv 1 2010 kv 2 2010 kv 3 2010 kv 4 2011 kv 1 2011 kv 2 2011 kv 3 2011 kv 4 I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012 • 7
  8. 8. o b s e r va n daÄven egenvårdsförsäljningen via apotek av xylometazolin säljs i liten omfattning i butik utanför apotek, men att en vissinklusive kombinationer har minskat, vilket framgår av ökning av försäljningen i butik utanför apotek har skett mel-Figur 4. Minskningen av antalet sålda milligram är 6,9 % lan 2010 och 2011 och att en viss minskning av försälj-mellan kvartal 1-2010 och kvartal 4-2011. Under samma tid ningen på apotek har skett.har försäljningen i butik utanför apotek ökat med 75 %. Den I butik utanför apotek säljs framför allt läkemedel mottotala försäljningen av xylometazolin inklusive kombinatio- smärta/värk/feber samt näsdroppar.ner utan recept har ökat med 11 %. Läkemedel mot allergier säljs endast i begränsad omfatt- För nikotin (Figur 5) har försäljningsvärdet för apoteken ning inom butik utanför apotek. Även nikotinförsäljningenökat med 14 % och i butik utanför apotek med 17 %. Den sker i mycket stor utsträckning fortfarande via apotek.totala egenvårdsförsäljningen har ökat med 15 %. För loratadin (Figur 6) försvåras analysen av att försälj-ningen är säsongsbunden. Man kan konstatera att loratadin Figur 4. Antal sålda milligram xylometazolin inklusive kombinationer 2010–2011 i egenvård på apotek och i butik utanför apotek. 16 000 000 14 000 000 Försäljning av xylometazolin (mg) 12 000 000 10 000 000 Apotek Butik utanför apotek 8 000 000 Totalt 6 000 000 4 000 000 2 000 000 2010 kv 1 2010 kv 2 2010 kv 3 2010 kv 4 2011 kv 1 2011 kv 2 2011 kv 3 2011 kv 4Figur 5. Försäljningen av nikotin till kund 2010–2011 i egenvård på apotek och i butik utanför apotek i kronor. 200 000 000 180 000 000 160 000 000 140 000 000Försäljning av nikotin (SEK) 120 000 000 Apotek Butik utanför apotek 100 000 000 Totalt 80 000 000 60 000 000 40 000 000 20 000 000 2010 kv 1 2010 kv 2 2010 kv 3 2010 kv 4 2011 kv 1 2011 kv 2 2011 kv 3 2011 kv 48 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
  9. 9. o b s e r va n daFigur 6. Antal sålda gram loratadin 2010–2011 för egenvård på apotek och i butik utanför apotek. 180 000 160 000 140 000 Försäljning av loratadin (g) 120 000 100 000 Apotek Butik utanför apotek 80 000 Totalt 60 000 40 000 20 000 0 2010 kv 1 2010 kv 2 2010 kv 3 2010 kv 4 2011 kv 1 2011 kv 2 2011 kv 3 2011 kv 4Utvidgad analys av paracetamol Figur 7. Totalt antal sålda gram av paracetamolEn fördjupad analys har gjorts avseende paracetamol, en i tablettform, såväl med som utan recept 2011.substans som dels rekommenderas till barn och till personermed ökad risk för blödning eller magbesvär, dels är en sub- Butik utanförstans som figurerat i överdoseringssammanhang med allvar- apotek 9%liga konsekvenser för den enskilde och kostnader för vården Övrigt apoteksom följd. 5% Med ”övrigt apotek” avses försäljning till sluten vård eller Egenvårdvia rekvisition. Av Figur 7 framgår att paracetamol i tablett- 20 %form i stor utsträckning säljs mot recept. Av Figur 8 framgår att den totala användningen av para-cetamol i Sverige inte har ökat särskilt mycket under de se-naste åren. Användningen av paracetamol ligger mellan 100och 120 ton per kvartal. Detta kan jämföras med försäljningen av ibuprofen (Figur Förskrivning 66 %9), som säljs i mellan 20 och 25 ton per kvartal. Ibuprofensäljs inte i lika hög utsträckning som paracetamol mot recept,utan är i hög grad en egenvårdsprodukt. Figur 8. Totalt antal sålda gram av paracetamol i tablettform, såväl med som utan recept. Utvecklingen mellan 2008 och 2011. 140 000 000Total försäljning av paracetamol (g) 120 000 000 100 000 000 80 000 000 60 000 000 40 000 000 20 000 000 0 2008 2008 2008 2008 2009 2009 2009 2009 2010 2010 2010 2010 2011 2011 2011 2011 kv 1 kv 2 kv 3 kv 4 kv 1 kv 2 kv 3 kv 4 kv 1 kv 2 kv 3 kv 4 kv 1 kv 2 kv 3 kv 4 I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012 • 9
  10. 10. o b s e r va n daFigur 9. Antal sålda gram av ibuprofen, såväl med som utan recept under 2011. 25 000 000 20 000 000Total försäljning av ibuprofen (g) 15 000 000 Egenvård (apotek) Apotek övrigt (recept, rekv. m.m.) Butik utanför apotek 10 000 000 Totalt antal sålda gram ibuprofen 5 000 000 0 Kvartal 1 2009 Kvartal 1 2010 Kvartal 2 2010 Kvartal 3 2010 Kvartal 4 2010 Sammanfattning Intressant att notera är att efter omregleringen av apoteksmarknaden • sker 16 % av all försäljning av läkemedel för egenvård, räknat i antal kronor, i butik utanför apotek, • säljs paracetamol räknat i gram mest mot recept (66%), men substansen ligger även i topp inom butik utanför apotek, • har den totala försäljningen av paracetamol räknat i gram ökat med 3,1 % inom egenvård och butik utanför apotek, • har den totala försäljningen räknat i milligram av näsdroppar innehållande xylometazolin ökat med 11 % (apotek och butik utanför apotek) • säljs medel mot rökning liksom medel mot pollenallergier mest via apotek.10 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
  11. 11. o b s e r va n daDen positiva utvecklingen av läkemedel mot HIV-infektion– implikationer för studiedesign och fortsatt läkemedelsutvecklingDet har gått drygt 30 år sedan HIV upptäcktes, och 25 år Utvecklingen av direktverkande antivirala läkemedel harsedan det första läkemedlet godkändes. Idag finns sex klas- varit desto mer framgångsrik. Nukleosidanalogen zidovudin,ser av specifikt verkande läkemedel, som sinsemellan angri- framtagen för onkologiskt bruk men lagd på hyllan, visadeper olika delar av virusets livscykel. Tillgången till effektiva sig ha effekt mot HIV och godkändes som det första HIV-behandlingsalternativ har på kort tid radikalt förändrat läkemedlet 1987. Idag, 25 år senare, har vi 24 godkändaförutsättningarna för utveckling av nya preparat. substanser indelade i sex olika klasser, baserat på vilken del av virusets livscykel som hämmas (Tabell I). Bland dessa finnsDen kliniska upptäckten av AIDS gjordes 1981 då man i substanser som hämmar inträde i värdcellen liksom olikaKalifornien noterade ett kluster av homosexuella män med delar av replikationsprocessen representerade. Idag bedömsdiagnostiserad pneumocystis-pneumoni, men som saknade HIV-patienter med välskött behandling kunna förvänta sigde vanliga riskfaktorerna för denna opportunistiska infek- en väsentligen normal livslängd, utan någon påtaglig inver-tion. Ett par år senare, 1983, publicerade två forskargrupper kan på hälsoläget av vare sig infektionen eller medicinering-(Montagnier och Gallo) oberoende av varandra att man hade en.isolerat orsaken, HIV-viruset. Luc Montagnier och Françoise Ett annat genombrott var kvantifiering av virusnivå medBarré-Sinoussi fick 2008 nobelpriset i medicin för upp- PCR-teknik (uttryckt som antal HIV-RNA-kopior/mLtäckten. I ett tidigt skede rådde en stor optimism avseende plasma), som började användas efter 1994 för att följa ochmöjligheten att inom kort skapa ett vaccin, vilket inte blev förstå behandlingsresultatet.fallet. Nu 30 år senare finns fortfarande inget vaccin, ochcirka 30 miljoner människor beräknas ha avlidit i AIDS.Tabell I. HIV-läkemedel godkända i EU per klass, och år för godkännande. NRTI PI NNRTI EI CCR5-I II 1987 zidovudin 1991 didanosin 1996 stavudin ritonavir (”r”) lamivudin indinavir sakvinavir 1998 nelfinavir nevirapin 1999 abakavir efavirenz 2000 amprenavir 2001 lopinavir/r 2002 tenofovir 2003 emtricitabin enfuvirtid 2004 atazanavir + r fosamprenavir + r 2005 tipranavir + r 2007 darunavir + r maravirok raltegravir 2008 etravirin 2011 rilpivirinNRTI: nuklesidanaloga reverserat transkriptas (RT)-hämmare; NNRTI: icke-nukleosidanaloga RT-hämmare; PI: proteashämmare;EI: fusionshämmare; CCR5-I:CCR5-hämmare, II: integrashämmare. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012 • 11
  12. 12. o b s e r va n daHIV-behandling och resistensutveckling (singel-) mutationer hos viruset medför bara måttligt ned-Läkemedelsresistens är av central betydelse inom HIV- satt känslighet för dessa preparat (<  femfaldigt nedsattbehandling, och måste därför förklaras i viss detalj i den aktu- känslighet). Istället krävs en kombination av ett flertal mu-ella diskussionen. HIV har en hög spontan mutationsbenä- tationer i proteasgenen för att påtagligt nedsatt känslighetgenhet, vilket innebär att det i varje obehandlad HIV- (> 10-faldig) ska uppstå. En hög dosering kan således poten-infekterad individ finns en enorm mängd olika så kallade tiellt sett ge bra effekt mot virus som utvecklat en viss gradkvasispecies representerade. Grovt räknat finns därmed virion av resistens mot substansklassen. För den tidigare obehand-(en enstaka viruspartikel) med alla tänkbara singelmutationer lade patienten medför detta att en hög exponering för pro-och likaledes sannolikt alla tänkbara kombinationer av dub- teashämmare ger en effektiv barriär mot resistensutveckling.belmutationer representerade, redan innan någon behand- Behandlingen medför då låg risk för resistensutveckling,ling mot HIV har påbörjats. Chansen, eller risken, att tre även vid bristande grad av följsamhet.specifika mutationer skall hittas inom ett och samma virion i Utveckling av läkemedel med påtagligt högre resistens-den obehandlade individen är däremot extremt låg. barriär är av stort kliniskt värde, även inom de andra läke- För flertalet HIV-läkemedel finns det singelmutationer medelsklasserna, och kan vara på väg att lyckas för integras-som medför kraftigt nedsatt effekt (upp till 100-faldigt). hämmarna.Idag är det därför lätt att förstå varför monoterapi med zido-vudin hade en blygsam och snabbt övergående effekt, ochvarför kombinationsbehandling med två nukleosidanaloger Ritonavir för ökad biotillgänglighetinte heller gav varaktig effekt – resistent virus selekterades Ett effektivt sätt att kraftigt öka koncentrationen (ökatfram. Inom var och en av de sex läkemedelsklasserna (i den upptag, minskad nedbrytning) av proteashämmare ärmån det finns flera läkemedel i klassen) råder hög grad av samadministrering av ritonavir i låg dos, vilket kallaskorsresistens. Däremot förekommer inte korsresistens mel- ”boostring”. Ritonavir var den första HIV-proteashämma-lan klasserna. ren som godkändes, och gavs som sådan i en dosering om Att korsresistens uppstår inom läkemedelsklasserna men 1 200 mg per dygn med en mycket besvärlig biverknings-inte emellan dem är bakgrunden till framgångskonceptet profil. När ritonavir används i boostrande syfte, är man inteinom behandling av HIV-infektion: trippelbehandling, ute efter substansens antivirala effekt. Istället utnyttjas attkombinationsterapi med tre läkemedel med olika resistens- ritonavir redan i låg dosering är en mycket potent hämmaremönster. Strategin kom i bruk efter 1996, i samband med av CYP-3A4, den huvudsakliga nedbrytningsvägen förgodkännandet av läkemedel i en andra klass (proteashäm- proteashämmarna. Dosen är då 100–200 mg per dygn, bero-marna), och innebar starten på en helt ny era inom HIV- ende på vilken proteashämmare som används. I dessa lågabehandlingen. doser är biverkningarna också ett betydligt mindre problem. Genotypisk resistensbestämning, där mutationer associe- Sedan lopinavir/r godkändes 2001(med lågdos ritonavir,rade med nedsatt läkemedelseffekt snabbt kan påvisas med ”r”, i fast kombination) har sådan boostring utnyttjats förPCR-teknik, blev tillgänglig 1991, och har haft mycket stor nya preparat i klassen, vilket framgår av Tabell I. Näst intillbetydelse både för läkemedelsutvecklingen och i den kliniska alla patienter som idag bär på virus resistent mot proteas-vardagen. Sverige var ett av de första länderna att introdu- hämmare (nedsatt effekt) ådrog sig i praktiken denna resis-cera dessa tekniker i kliniskt bruk. tens under behandlingssvikt med icke boostrad proteashäm- Selektion av resistenta stammar, och därefter ackumule- mare. Hos patienter som redan från början behandlas medrande resistensutveckling sker i närvaro av läkemedel när full boostrad proteashämmare (som nu är standard), är utveck-virussuppression inte uppnås med behandlingen. Vid full- ling av resistens mycket ovanlig, även för patienter som integod viruskontroll (definierat som icke detekterbara virusni- har förmågan att ta behandlingen med optimal följsamhet.våer med ovan nämnda metod) ses däremot inte någonfortsatt resistensutveckling. HIV tillhör gruppen retrovirusoch bygger därmed in sitt genom i värdcellens. För cellin- Ett behandlingslandskap i förändringträde måste HIV binda till ett par olika receptorer, CD4- Vid en titt i Tabell I kan man, utifrån tidigare resonemang,receptorn och en co-receptor. Detta är anledningen till att peka ut tre perioder i läkemedelsutvecklingen som kanske haftjust vissa celltyper i immunsystemet (framför allt CD4-posi- särskilt stor betydelse för den allt bättre kliniska situationen:tiva T-hjälparceller, ”T-celler”, och makrofager) infekteras. • Åren 1996/1997, då trippelbehandling medförde detSådana celler kan ha mycket lång livslängd (så kallade min- stora genombrottet och snabbt blev klinisk praxis efternesceller), varför uppkommen resistens i praktiken finns godkännandet av proteashämmarna.lagrad för överskådlig framtid, och man måste alltså ta hän- • Efter 2001, då konceptet med boostrad proteashäm-syn till den i kommande behandling. mare har haft en påtaglig effekt. • Åren 2007/2008, när flera läkemedel godkändes vilket möjliggjorde framgångsrik behandling (dvs. fullgodProteashämmarna, för närvarande virussuppression) även av patienter som påbörjat HIV-ett särfall ur resistenssynpunkt terapi under tidigt skede och på grund av icke-optimalaEn kort passus bör också ägnas proteashämmargruppen behandlingar ådragit sig avancerad resistens:inför kommande resonemang. Proteashämmarna skiljer sig iresistenshänseende från övriga läkemedelsklasser. Enstaka12 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
  13. 13. o b s e r va n da– Darunavir/r är en proteashämmare med påtagligt god kunde full effekt nås genom tillägg av för patienten oprövade effekt även vid uttalad proteashämmarresistens. läkemedelsklasser, i detta fall NNRTI (som sparats) och en-– Raltegavir (integrashämmare) och maravirok (CCR5- fuvirtid (ny 2003). Patienten led dock fortfarande av bety- hämmare) är de första substanserna inom två helt nya dande biverkningar. Efter godkännandet av raltegravir klasser. (2007) har behandlingen kunnat förenklas och omfattar– Etravirin kan vara effektivt även hos många patienter idag i praktiken 2 tabletter (kombinationspreparat) morgon som tidigare sviktat med andra NNRTI (nevirapin eller och kväll, utan besvärande biverkningar. Mannen har idag efavirenz). avslutat sin sjukpensionering och arbetar heltid.Patientexempel Aktuell situationBehandlingsgrafen (Figur 1) visar behandlingsutfallet över tid För patienter som påbörjat behandling på senare år och fåttför en reell patient, och kan tjäna som ett bra exempel på det fullgod läkemedelsterapi från start, är andelen som haft be-som hittills diskuterats. Den manliga patienten, som idag är handlingssvikt låg och andelen med resistensutveckling ännu57 år gammal, smittades sexuellt av en annan man. Detta har lägre. För patienter med suboptimal följsamhet, till exempelhan gemensamt med flertalet patienter som smittades tidigt i som följd av svåra sociala förhållanden, är ofta behandlingEuropa och USA. Han är också typisk för den patientgrupp med boostrad proteashämmare det bästa alternativet. Riskensom deltagit i kliniska prövningar, ofta flera, i jakten på att få för resistensutveckling är då mycket låg trots avbrott ochen fungerande behandling innan det var för sent. glömda doser. Denna positiva utveckling speglas tydligt av Efter år av monoterapi, och ”funktionell monoterapi” grafen i Figur 2, som visar frekvensen svikt och resistens be-(det vill säga tillägg av nytt preparat till verkningslös be- roende på när första HIV-behandling påbörjades, för patien-handling), med mycket uttalad resistensutveckling som följd, ter i Stockholms HIV-kohort.Figur 1. HIV-RNA och CD4-nivåer samt läkemedelsbehandling för reell HIV-patient,december 1985 till december 2012. HIV-RNA CD4 10^7 1 000 900 10^6 enfuvirtid 800 zidovudin 10^5 tenofovir 700 stavudin 10^4 600 lamivudin emtricitabin 500 didanosin 10^3 400 efavirenz sakvinavir 10^2 300 nelfinavir lopinavir 200 10^1 indinavir 100 ritonavir (boostrare) raltegravir 1 0 dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec dec 85 86 87 88 89 90 91 92 93 94 95 96 97 98 99 00 01 02 03 04 05 06 07 08 09 10 11 12Figur 2. Resistens per startår för första HIV-behandling, Stockholms HIV-kohort.100 % 80 % Ej sviktat 60 % Sviktat, ej resistens 40 % Sviktat, 1-klassresistens Sviktat, flerklassresistens 20 % 0% –1995 1996–1999 2000–2004 2005– (N = 1 029) (N = 825) (N = 654) (N = 799 )(Materialet under publicering, Irene Botell, et al. Karolinska Universitetssjukhuset.) I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012 • 13
  14. 14. o b s e r va n daTidigare fanns således ett stort antal patienter med sviktande I ljuset av utvecklingen som pågick tämligen parallellt, dis-behandlingar och resistens i olika omfattning. Behovet av kuterat tidigare, står det nu klart att detta förhållningssättnya läkemedel var stort, och det fanns goda möjligheter att inte var en framkomlig väg. Den patientgrupp som kundesnabbt rekrytera alltifrån tidigare obehandlade och patienter ingå i studier med önskad design kunde efterhand i praktikenmed måttlig resistens till patienter med mycket uttalad resis- svårligen rekryteras. De aktuella riktlinjerna måste därförtens till kliniska prövningar. De senare årens framgångar, anses hämma en möjlig fortsatt utveckling av läkemedel tillinte minst under perioden 2007/2008, har som framgår patienter med uttalade resistensproblem – den grupp somhelt förändrat detta patientpanorama. fortfarande har ett stort behov av nya behandlingsalternativ. I dagsläget är sviktande behandling oftast en följd avbristande följsamhet, men utan att någon relevant resistenskan påvisas. Dessa patienter lämpar sig sällan för kliniska Genomgripande revidering pågårstudier. Patienter med god följsamhet och utan mycket Riktlinjerna för industrin genomgår nu en genomgripandeavancerad resistens har idag fullgoda behandlingsresultat förändring, med följande grundupplägg:med redan godkända läkemedel, och är således inte heller Hittills har studier på patienter med behandlingssviktsjälvklart aktuella för studier. Lite tillspetsat kan man säga (och resistensproblematik mot godkända läkemedel) krävtsatt de patienter som nu kan vara aktuella att rekrytera till för att få indikation för behandling av sådana ”behand-studier är de obehandlade (utan tidigare behandling) å ena lingserfarna” patienter, även för nytt läkemedel ur ny klass.sidan, och ett tämligen begränsat antal patienter med Med den nya versionen avses att det första läkemedlet i enmycket avancerad resistens, som inte får behandlingskontroll ny klass (vilket innebär att resistens mot läkemedlet intemed tillgängliga läkemedel trots fullgod följsamhet (”be- förekommer) kan få obegränsad indikation på basis avgränsade möjligheter”), å andra sidan. Läget utgör således studier på tidigare obehandlade patienter. Ingen vet om,en skarp kontrast till situationen som rådde för några år och i så fall när, det kommer någon ny klass av direktver-sedan, då en betydligt större andel patienter stod på svik- kande HIV-läkemedel.tande behandlingar och uppvisade resistens av varierande Den fortsatta utvecklingen inom befintliga klasser pågår.grad. För ett sådant läkemedel, som inte bara är avsett för patienter utan resistens mot preparatklassen, sätts med den nya revi- sionen fokus på en rimlig studiedesign för patienter medRiktlinjer för läkemedelsutveckling avancerad resistensproblematik (dvs. begränsade möjlighe-Europeiska läkemedelsmyndigheten (EMA) och Food and ter). Sådana patienter är möjliga att rekrytera, om än i relativtDrug Administration (FDA) i USA utarbetar regulatoriska begränsat antal, och de har ett stort behov av nya läkemedel.riktlinjer som beskriver vad som krävs inom ett utvecklings- Nu föreslås att studierna skall omfatta en kort period (iprogram – typ av studier, antal patienter etc. – för nygod- storleksordningen 14 dagar) av ”funktionell monoterapi”,kännande av läkemedel i EU/USA. Riktlinjerna skall vara där det nya läkemedlet jämförs med placebo, som tillägg tillutformade på ett sådant sätt att kliniska studier skall ge god sviktande behandling där läkemedelsklassen i fråga ingår.möjlighet att utvärdera effekt och säkerhet av det nya läke- Efter denna period ska studien vara enarmad och alla patien-medlet, utan att studiepatienternas säkerhet åsidosätts. ter ska få aktiv substans. EMAs riktlinjer reviderades senast 2007/2008, med ut- Effekten kommer i dessa studier att utvärderas med avse-gångspunkt från den situation som rådde då och baserat på ende på grad av virussänkning som uppnås under dende kliniska studier som genomfördes åren innan. Innan funktionella monoterapin (primär endpoint), liksom hurdenna revision hade flertalet nya läkemedel i första hand bestående effekten förefaller vara under fortsatt optimeradstuderats på patienter med sviktande behandling, ofta med behandling under 24–48 veckor (sekundär endpoint). Denavancerad resistens (patienter av den typ som gavs exempel enarmade studiedesignen, som nu anses vara den enda möj-på ovan). Därefter gjordes studier på patienter med mindre liga för denna patientgrupp, medför klara inskränkningar iavancerad resistens eller utan tidigare behandling. Studierna möjligheten att utvärdera effektens varaktighet och läke-i sviktande patienter var kontrollerade, antingen gentemot medlets säkerhet. Parallellt med nämnda studiemodell krävsplacebo eller mot bästa tillgängliga aktiva läkemedel ur därför även en traditionell kontrollerad studie på tidigaresamma klass. Vid revisionen 2007/2008 ville man i första obehandlade patienter, även om detta inte skulle vara denhand undvika att patienter med avancerad resistens och primära målgruppen för det nya läkemedlet. Därmed garan-problem att hitta en fungerande behandling skulle delta i teras inte minst att säkerheten kan utvärderas på ett adekvatstudier där de kunde lottas till placebo – med en oacceptabel sätt, det vill säga i randomiserat upplägg mot lämpligt refe-risk för fortsatt resistensutveckling som följd. Dessa (nu rensläkemedel.gällande) riktlinjer förordade därför att studier på patienter Det tar tid att revidera riktlinjer, och ofta har redan någotmed behandlingssvikt skulle utföras på patienter utan alltför läkemedel följt den tänkta, kommande linjen med stöd frånavancerad resistens, där optimerad bakgrundsbehandling vetenskaplig och regulatorisk rådgivning. Detta är fallet imedför en så pass hög aktivitet att en randomiserad studie är den aktuella revisionen, där en ny integrashämmare medacceptabel ur patientetisk synvinkel. Patienter med begrän- effekt även på integrashämmarresistent virus i hög grad följersade möjligheter skulle istället ges möjlighet att erhålla det det upplägg som diskuterats ovan. Detta ger förhoppningarnya läkemedlet inom ramen för expanded access/compas- om att de nya riktlinjerna ska vara förenliga med fortsattsionate use. utveckling av nya HIV-läkemedel, trots en alltmer komplex situation.14 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
  15. 15. o b s e r va n daNya föreskrifter för kliniska läkemedelsprövningarDen 1 februari 2012 trädde Läkemedelsverkets före- Ansökningsförfarandetskrifter (LVFS 2011:19) om kliniska prövningar på Enligt de nya föreskrifterna ska ansökan till Läkemedels-människor i kraft. Samtidigt publicerades en vägledning verket sändas in elektroniskt.vars syfte är att beskriva och tolka innehållet i gällanderegelverk. Vägledningen kommer att kompletteras efterhand. Både föreskrifterna och vägledningen finns Läkemedelsverkets och Etikprövnings-tillgängliga via Läkemedelsverkets webbplats nämndens skilda rollerwww.lakemedelsverket.se De nya föreskrifterna har tydligare anpassats till de delvis skilda roller som Läkemedelsverket och Etikprövningsnämn- den har i bedömningen av kliniska läkemedelsprövningar.Bakgrund Prövarnas och prövningsställenas lämplighet bedöms somI samband med att LVFS 2011:19 trädde i kraft upphävdes de huvudregel inte längre av Läkemedelsverket. Som ett led igamla föreskrifterna om kliniska läkemedelsprövningar (LVFS granskningen av ansökan om klinisk läkemedelsprövning2003:6). De utgjorde i huvudsak Sveriges anpassning till det inspekterar Läkemedelsverket dock även fortsättningsvisEU-gemensamma direktivet för kliniska läkemedelspröv- prövningsställen där ett nytt läkemedel som bedöms kunnaningar som infördes den 1 maj 2004. Föreskrifterna har där- medföra hög risk för första gången ges till människa. Inspek-efter uppdaterats, bland annat för att tillgodose GCP-direkti- tionen utförs för att säkerställa att prövningsstället är ända-vet från 2005 och den pediatriska lagstiftningen från 2006. målsenligt.Behovet av en mer omfattande översyn av föreskrifterna har Inte heller proceduren för inhämtande av samtycke be-vuxit i takt med ytterligare lagändringar, omregleringen av döms som huvudregel längre av Läkemedelsverket. Dettaapoteksmarknaden och ändrade europeiska riktlinjer. innebär att patientinformation och samtyckesblankett i fortsättningen inte ingår i den dokumentation som ska läm- nas till Läkemedelsverket.Generella ändringarFrågor som regleras av överordnad lagstiftning har ersatts avupplysningsparagrafer som hänvisar till den aktuella lagstift- Ny terminologiningen för att undvika dubbelreglering. De allmänna råden har Med de nya föreskrifterna införs ett par nya termer:lyfts ut från föreskriften och ersatts av en separat vägledning. • Icke-prövningsläkemedel beskriver andra läkemedel än prövningsläkemedel som enligt protokollet ingår i prövningen.Prövarens ansvar • Prövningsställe har införts i definitionsavsnittet.I de nya föreskrifterna har det förtydligats att legitimerad • Incident ersätter oönskad händelse.läkare eller legitimerad tandläkare alltid ansvarar för medi- • Biverkning ersätter oönskad reaktion.cinska beslut och medicinsk vård. I vägledningen har det • I definitionen av begreppet incident har ordet oönskadförtydligats att samtycke endast i undantagsfall får inhämtas ersatts av ordet ogynnsam för att få bättre överensstäm-av annan hälso- och sjukvårdspersonal än legitimerad läkare/ melse mellan definitionerna av incident och biverkning.tandläkare. Förutsättningen är att Etikprövningsnämndenhar godkänt undantaget efter bedömning av samtyckespro-cedurens lämplighet. Väsentliga ändringar och avslutande av prövningen Oväsentliga ändringar och ändringar som endast är väsent-Distribution och hantering av prövnings- liga för Etikprövningsnämndens bedömning får införas utanläkemedel godkännande av Läkemedelsverket. De ska inte skickas tillSedan lagen (2009:366) om handel med läkemedel trädde i Läkemedelsverket för kännedom. Den ändrade dokumenta-kraft har förutsättningarna för läkemedelshanteringen i tionen ska istället ingå vid kommande ansökningar om vä-kliniska läkemedelsprövningar förändrats. Enligt lagen gäl- sentliga ändringar. Tidigare meddelanden från Läkemedels-ler olika bestämmelser för distribution av prövningsläke- verket om eventuella invändningar mot väsentliga ändringarmedel till prövningsställen inom sjukhus respektive till ersätts av tillståndsbeslut. Om prövningen fortfarande pågårprövningsställen utanför sjukhus. De nya föreskrifterna inne- i andra länder behöver Läkemedelsverket inte informeras närhåller mer detaljerade bestämmelser om hantering och prövningen avslutas i Sverige. Läkemedelsverket ska endastdistribution av prövningsläkemedel. Ytterligare förtydligan- informeras när prövningen avslutas i sin helhet.den ges i vägledningen. I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012 • 15
  16. 16. o b s e r va n daSäkerhetsuppföljning Överträdelser och avvikelserRapportering av misstänkta allvarliga oförutsedda biverk- I de nya föreskrifterna har det förtydligats att sponsor ärningar till Läkemedelsverket ska ske i den europeiska bi- skyldig att omedelbart informera Läkemedelsverket omverkningsdatabasen EudraVigilance, om inte annat över- överträdelser av gällande regelverk eller avvikelser frånenskommits. I vägledningen har det förtydligats att årliga prövningsprotokollet har gjorts som väsentligen kan påverkasäkerhetsrapporter ska lämnas till Läkemedelsverket så länge försökspersonernas integritet eller säkerhet eller prövning-prövningen pågår i Sverige, det vill säga innan end-of-trial- ens vetenskapliga värde.definitionen har uppfyllts i Sverige, samt att det rekommen-derade formatet för dessa är ICH E2F (Development SafetyUpdate Reports). Erratum – Läkemedelsbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom I ”Läkemedelsbehandling vid inflammatorisk tarmsjukdom”, publicerad i Information från Läkemedelsverket i april 2012, har överläkare Judith Bruchfeld, Infektionskliniken, Karolinska Universitetssjukhuset, Solna, bidragit med värde- full bakgrundsinformation. På sidan 18 i behandlingsrekommendationen, under avsnittet ”Tuberkulosscreening och profylax”, ska följande tillägg göras: Screening och behandling av LTBI (latent tuberculosis infection) bör utföras av behandlande läkare med vana vid detta eller av tbc-specialist. För närvarande finns det ingen referensmetod för diagnostik av LTBI. I diagnostiken av LTBI ingår därför en sam- manvägd bedömning av en strukturerad anamnes avseende ökad risk for tbc-exponering eller tidigare genomgången och adekvat behandlad latent eller aktiv tbc, symtomscreening, kliniskt status, röntgen av lungor samt resultat av testning avseende immunreaktivitet mot tbc-antigen. För ytterligare bakgrund till bedömning av tbc hos patienter som behandlas med TNF-hämmare hänvisas till motsva- rande avsnitt om screening och profylax av tuberkulos i Läkemedelsverkets rekommendationer om läkemedelsbehandling av psoriasis (juni 2011) samt till den behandlingsrekommendationens bakgrundsdokument ”Tuberkulos – screening och profylax”. Bakgrundsdokument och behandlingsrekommendationer finns tillgängliga via Läkemedelsverkets webbplats, www.lakemedelsverket.se, under fliken Hälso- & sjukvård och vidare Behandlingsrekommendationer.16 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012
  17. 17. o b s e r va n daNy förordning har gett oss fler läkemedelmot sällsynta sjukdomarÅr 2000 fick vi en förordning om särläkemedel (orphan Administrativt och ekonomiskt stödmedicinal products) som tillkom för att stimulera läke- För företagen innebär förordningen att de får administra-medelsföretagen att utveckla läkemedel för patienter tivt, vetenskapligt och ekonomiskt stöd, exempelvis genommed ovanliga sjukdomstillstånd. Den nya förordningen befrielse från eller reduktion av regulatoriska avgifter. En avhar inneburit en stark tillväxt på området och att vi fått de största fördelarna för de lite större företagen är att de fårfler godkända läkemedel för sällsynta sjukdomar. tio års ensamrätt för sin produkt för den aktuella sjukdoms- indikationen. För mindre företag eller enskilda forskare ärSärläkemedel (orphan medicinal products) är läkemedel som gratis regulatorisk rådgivning en mycket betydelsefull sti-är avsedda för allvarliga, livshotande eller kroniska sjukdoms- mulansåtgärd.tillstånd som förekommer hos högst 5/10  000 individer – Idag kan en ensam akademiker med en idé till nytt läke-inom EU och där det inte finns några behandlingar alls, medel göra en gratis ansökan om att få en substans klassifice-alternativt att det nya läkemedlet förväntas innebära en bety- rad som ett särläkemedel, vilket innebär en större chans attdande fördel för patienterna jämfört med tillgänglig behand- substansen köps upp av ett större företag som sedan kan ut-ling. Många patienter med dessa sällsynta sjukdomar saknar veckla läkemedlet, säger Kerstin Westermark.tillgång till läkemedel på grund av att utvecklings- ochmarknadsföringskostnaderna blir väldigt höga i förhållandetill den vinst läkemedelsföretagen kan göra på de aktuella Samma krav på kvalitetpreparaten. Med anledning av detta tillkom en ny förordning Godkännandet av särläkemedel går enligt samma procedurom särläkemedel inom EU som antogs av EU-kommissionen som för andra läkemedel och samma krav ställs på visad ef-i april 2000. Syftet med förordningen var att underlätta och fekt och säkerhet.stimulera läkemedelsföretagen att utveckla särläkemedel. – Den enda skillnaden är att man av förklarliga skäl inte I samband med detta bildades COMP (Committee for kan kräva studier på lika många patienter. I vissa fall skerOrphan Medicinal Products) som bland annat har till uppgift godkännandet ”under exceptional circumstances” eftersomatt bedöma klassificering av särläkemedel, utforma riktlinjer, det inte är möjligt att få en lika omfattande klinisk dokumen-vara rådgivande till kommissionen i policy-frågor och svara tation som för vanliga sjukdomar. Då ställs istället krav påför internationellt samarbete med patientgrupper, forskare/ företagen att göra uppföljningsstudier efter godkännandet.hälso- och sjukvård och regulatoriska myndigheter utanförEU. – Den nya förordningen blev en grindöppnare för den här Ovanliga cancerformer vanligaste indikationentypen av läkemedel. Från att ha haft en handfull läkemedel 40 % av de ansökningar som kommer in för klassificering ärför sällsynta sjukdomar har vi nu nära 70 godkända särläke- indicerade för sällsynta cancerformer. Glivec är ett av de mestmedel på marknaden och vi har nyligen klassificerat den tu- betydelsefulla särläkemedel som godkänts. Andra exempel påsende substansen ”potentiella produkter”, berättar Kerstin särläkemedel är olika enzymersättningsmedel för medföddaWestermark, senior expert på Läkemedelsverket som sedan metabola sjukdomar, cystisk fibros och olika blodsjukdomar.2006 är ordförande i COMP. Samtliga nummer av Information från Läkemedelsverket 2001–2012 finns på www.lakemedelsverket.se I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012 • 17
  18. 18. o b s e r va n daSamma aktiva substans men olika informationi produktresumé (SmPC) och bipacksedelLäkemedelsverket får återkommande frågor om varför Sverige 1967 genom en nationell godkännandeprocedur,bipacksedlar och SmPC:er kan skilja mellan originallä- har indikationen:kemedel och generika och mellan generikaläkemedlen ”Transplantation. Systemisk lupus erytematosus då kortiko-sinsemellan, och vad som kan göras åt dessa skillnader. steroider inte gett resultat eller då resultaten uppnåtts medVi har tidigare informerat om orsaken till skillnaderna, doser, som förorsakat biverkningar. Hos patienter med biverk-men vi tar åter tillfället i akt att förklara situationen. ningar kan man med hjälp av azatioprinterapi minska den nödvändiga underhållsdosen av steroider.”Det är viktigt att påpeka att det faktum att en och sammaläkemedelssubstans kan ha olika indikationer inte behöver De äldre generikapreparaten har en indikation som ärmedföra några medicinska risker. Läkemedelsverket säker- mycket lik det svenska originalets indikation medan däremotställer att nya generika är likvärdiga med originalpreparatet det senast godkända generikapreparatet Immunoprin (god-och att produktresumén inte är missledande på ett sätt som känt 2010) har en betydligt vidare indikation:kan innebära risker för patienten. För läkemedel som be- ”Immunoprin är indicerat som immunosuppressiv be-dömts som utbytbara på apoteken föreligger ingen verklig handling som tillägg till immunosuppressiva preparat som ärskillnad i effekt eller biverkningar, även om informationen grundläggande i behandlingen.kan se olika ut. Immunoprin är indicerat i kombination med andra im- munosuppressiva ämnen som profylax mot transplantatavstöt-Hur kan preparat som innehåller samma ning hos patienter som fått allogena njure-, lever-, hjärt-, lung- eller pankreastransplantat.läkemedel ha olika indikationer?Det förekommer att nya generika av äldre läkemedelssub- Immunoprin används som en immunosuppressiv antime-stanser har fler indikationer än vad originalpreparatet har. I tabolit antingen ensamt eller, vanligare, i kombination medvissa fall kan det vara så att generika saknar någon indikation andra substanser (vanligen kortikosteroider) och/eller proce-på grund av att originalets patent fortfarande gäller för den durer som påverkar immunsvaret. Terapeutisk effekt kan i-indikationen. Den vanligaste orsaken till skillnader i indika- bland ses först efter veckor eller månader och innefatta entioner är dock att originalläkemedlet är godkänt i enskilda steroidbesparande effekt, och därigenom minska toxicitetenländer (nationella procedurer) i Europa och de indikationer förknippad med hög dos och långvarig användning av korti-som godkänts kan skilja sig avsevärt mellan olika länder. När kosteroider.sedan ansökan om godkännande av ett generikapreparat Immunoprin är indicerat antingen ensamt eller i kombi-skickas in sker detta vanligen i en EU-gemensam procedur nation med kortikosteroider och/eller andra läkemedel och(antingen den så kallade decentrala eller den ömsesidiga behandlingar i svåra fall av följande sjukdomar, hos patientergodkännandeproceduren). Ansökan skickas då till ett av som inte tål steroider eller som är beroende av steroider hosländerna som har originalpreparatet godkänt och detta land vilka det terapeutiska svaret är otillräckligt trots behandlingansvarar för godkännandeproceduren (”referensland”). Om med höga doser steroider:referenslandet tidigare har godkänt en originalprodukt med • svår aktiv reumatoid artrit som inte kan kontrollerasen vidare indikation än den vi har i Sverige, så är detta lands med mindre toxiska substanser (sjukdomsmodifierandemyndighet positivt till att godkänna den indikation som antireumatiska läkemedel, DMARD)originalet redan har i landet. Sverige kan då som medlems- • svår eller måttligt svår inflammatorisk tarmsjukdomland ifrågasätta den vidare indikationen och efterfråga do- (Crohns sjukdom eller Ulcerös colit)kumentationen för den. Referenslandet bedömer dokumen- • systemisk lupus erytematosustation för den vidare indikationen och övriga länder • dermatomyosit och polymyositgodkänner eller underkänner indikationen. Om det då är så • autoimmun kronisk aktiv hepatitatt den vidare indikationen är godkänd i ett övervägande • polyarteritis nodosaantal av medlemsländerna, och Sverige inte har mycket goda • autoimmun hemolytisk anemiskäl att ifrågasätta den insända dokumentationen, kan Läke- • kronisk refraktär idiopatisk trombocytopen purpura”medelsverket inte ensidigt hävda att indikationen för det nyageneriska preparatet ska begränsas. Detta är i enlighet med Att olika preparat med samma aktiva substans kan ha olikaden EU-gemensamma läkemedelslagstiftningen. indikationer är förstås inte tillfredsställande. Läkemedels- Ett exempel på ovanstående, där originalet och flera äldre verket har drivit denna fråga inom EU-samarbetet och lagtgenerika har smalare indikationer än ett nyare generiskt fram olika förslag till åtgärder. Att harmonisera produktre-preparat är azatioprin, där originalet Imurel, godkänt i18 • I n f o r m at i o n f r å n L ä k e m e d e l s v e r k e t 4 : 2 012

×