Information från Läkemedelsverket #2 2010

6,608 views

Published on

Årets andra nummer av Information från Läkemedelsverket fokuserar på två terapiområden; cytomegalvirusinfektioner och alkoholabstinens. Du kan även läsa om olaga försäljning av sibutramin och hur LV agerar när ett läkemedel är restnoterat.

0 Comments
0 Likes
Statistics
Notes
  • Be the first to comment

  • Be the first to like this

No Downloads
Views
Total views
6,608
On SlideShare
0
From Embeds
0
Number of Embeds
1
Actions
Shares
0
Downloads
2
Comments
0
Likes
0
Embeds 0
No embeds

No notes for slide

Information från Läkemedelsverket #2 2010

  1. 1. Information från Läkemedelsverket Årgång 21 • nummer 2 • april 2010 sid 7 Farmakologisk behandling av cytomegalvirusinfektioner – uppdaterad rekommendation Den tidigare rekommendationen för farmakologisk behandling av cytomegalvirusinfektioner har nu uppdaterats. Förbättrad diagnostik har lett till att den farmakologiska profylax- och behandlingsstrategin behövde ändras. Sedan föregående rekommendation har valganciklovir godkänts. Dessutom bör behandling med intravenöst ganciklovir övervägas till barn som är yngre än fyra veckor med kongenital CMV-infektion och CNS-symtom. sid 33 Behandling av alkoholabstinens – ny rekommendation Bensodiazepiner är förstahandsalternativ vid behandling av alkoholabstinens. Det finns däremot inget underlag att rekommendera något speciellt preparat ur denna grupp före något annat. Preparatens beroendepotential är inte ett problem vid kortvarig abstinensbehandling, men kan bli det vid upprepade behandlingar eller vid långtidsbehandling. sid 4 Varning för sibutramin på nätet sid 6 Restnoteringar Substansen sibutramin är vanligt förekommande – vad gör Läkemedelsverket? i icke godkända bantningspreparat som säljs på När ett restnoterat läkemedel inte kan ersättas av nätet. Läkemedelsverket befarar att dessa illegala ett annat likvärdigt preparat kan Läkemedelsverket produkter kommer att öka i samband med att exempelvis ge dispens för utländska förpackningar Reductil inte längre får säljas. eller bevilja licens för ett likvärdigt preparat som inte är godkänt i Sverige. sid 48 Nya läkemedel sid 58 TLV informerar Doribax (doripenem) Ellaone (ulipristalacetat) approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health economics • herbals • homeopathics • information • inspection laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • risk/benefit • safety • scientific • stan- dardisation • transparency • vigilance • approvals • authorisation • clinical trials • communication • competence • cosmetics • dialogue • directives • efficacy • environment • evaluation • guidelines • harmonisation • health eco- nomics • herbals • homeopathics • information • inspection • laboratory analysis • market surveillance • medicinal products • medical devices • narcotics • public health • quality • registration • regulations • reliability • www.lakemedelsverket.se
  2. 2. L e da r s I da Läkemedelsverkets generaldirektör Christina Åkerman har ordet Ett nytt nummer av Information från Läkemedelsverket läkemedelsanvändning. Detta är spännande! Med vår sam- innebär – i de flesta fall – nya rekommendationer för läkeme- lade kunskap om läkemedel kan detta befästa vår naturliga delsbehandling. I det här numret fokuserar vi på två ganska roll som den myndighet som tar det övergripande ansvaret olika terapiområden – cytomegalvirusinfektioner (CMV) för läkemedel i Sverige. och alkoholabstinens. Förbättrad diagnostik och nya be- Det är lätt att glömma bort att det är en lång resa för en handlingsmöjligheter har gjort att den tidigare rekommen- lovande substans innan den kan bli ett nytt läkemedel. Till- dationen om farmakologisk behandling för CMV behövde sammans med branschorganisationen, SwedenBIO, har Lä- uppdateras och förhoppningen är att denna nya rekommen- kemedelsverket genomfört en mycket uppskattad seminarie- dation ska ge er vägledning i diagnostik och läkemedelsval. serie runt om i Sverige, för att utbilda om kliniska prövningar. I rekommendationen för behandling av alkoholabstinens Dessutom har vi tillsammans med Läkemedelsakademien konstateras att bensodiazepiner är förstahandsmedel vid ordnat två temadagar om prekliniska krav inför första dos i abstinensbehandling. Preparatens beroendepotential är vid människa. Mindre bolag har ofta spännande forskning, men kortvarig abstinensbehandling inte ett problem, men kan inte motsvarande kunskap i regulatoriska utvecklingsfrågor. innebära ett problem vid upprepade behandlingar eller vid Den positiva responsen från dessa bolag fortplantade sig övergång till långtidsbehandling. Denna rekommendation snabbt till akademien och en liknande ”road show” för uni- är ett led i ett regeringsuppdrag som innebär att Läkeme- versitetsforskning planeras nu. Vi är oerhört glada över detta delsverket ska utarbeta behandlingsrekommendationer inom fantastiska mottagande och samspel som vi nu fått igång terapiområden där narkotikaklassade läkemedel används. med både akademi och forskande industri. Vill du läsa mer om vilka expertmöten och behandlings- Den omreglerade apoteksmarknaden fortsätter att aktivt rekommendationer som är inplanerade finns numera en ge- utvecklas med de nya apoteks- och OTC-aktörerna. Ett led i mensam lista över pågående projekt från Läkemedelsverket, apoteksreformen är det planerade lagkravet att alla apotek Socialstyrelsen, Tandvårds- och läkemedelsförmånsverket ska använda sig av den nya nationella apotekssymbolen som samt SBU. Listan ligger på SBUs webbplats, men du når den visar att de fått tillstånd av Läkemedelsverket att bedriva sin även via www.lakemedelsverket.se. Ta gärna en titt på den! verksamhet. Detta lagkrav väntas träda i kraft den 1 juni i år Ja, hög aktivitet är det både inom denna typ av ”rekom- och innebär en viktig milstolpe. Alla fundament är då på plats mendationsprojekt” och annan verksamhet. Förra året ökade för den omreglerade marknaden och det blir enklare och vi antalet avslutade ärenden inom godkännande av läkemedel tydligare för allmänheten att se med 6 %. Trots att Sverige är en så liten marknad är Läkeme- vilka apotek som har fått tillstånd av delsverket en av Europas mest välrenommerade läkemedels- Läkemedelsverket. myndigheter, vilket gör att vi får tillfälle och möjlighet att Försäljningen av receptfria lä- påverka och bestämma i viktiga läkemedelsfrågor. Sett i ett kemedel i livsmedelsaffärer och internationellt perspektiv ansvarade vi för 16 % (!) av alla ve- bensinstationer har också tagit tenskapliga rådgivningar till läkemedelsindustrin inom EU, fart. Ganska vältajmat till vårvin- jämfört med 10 % under 2008. Inom medicinteknik ökade terns förkylningar… Själv testade antal ärenden med 20 % i fjol, samtidigt som vi fått en fram- jag häromdagen för första gången skjuten expertposition även inom detta område i Europa. att i närbutiken köpa nässpray Läs mer om detta och annat i vår årsredovisning för 2009 samtidigt som mjölk. Det gick på vår webbplats. alldeles utmärkt! Vår starka internationella position gör att vi också kan bygga en stark närvaro här hemma. I detta sammanhang är det glädjande att kunna meddela Christina Åkerman att vi av Socialdepartementet utsetts till den lämpligaste in- Generaldirektör stansen att ansvara för bildandet av ett centrum för bättre Ansvarig utgivare: Christina Rångemark Åkerman Redaktion: Kristina Bergström, Christina Brandt, Christina Hambn och Martina Tedenborg. Information från Läkemedelsverket Ytterligare exemplar kan rekvireras från: Box 26, 751 03 Uppsala Kommunikationsenheten, Medicinsk information Telefon 018-17 46 00 Telefax 018-54 85 66 ISSN 1101-7104 E-post: tidningsredaktion@mpa.se Tryck: Elanders Sverige AB, 2009 Har du ändrat adress? Vill du ha tidningen till en ny adress ber vi dig skicka både din nya och gamla adress till oss via e-post eller brev. 2 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  3. 3. Innehåll Observanda Behandling av alkoholabstinens Sibutramin – inte bara i Reductil ............................ 4 – Ny rekommendation ........................................... 33 Dosrekommendationer för intravenöst – Bakgrundsdokumentation ................................. 39 Relenza och Tamiflu.................................................. 5 Behandling av alkoholabstinens Brist på Sinemet Depot och Sinemet – en preliminär uppdatering av evidensläget Depot Mite ................................................................ 6 efter SBU-rapporten ................................................. 39 Läkemedlet är restnoterat Tiamin vid alkoholberoende .................................... 43 – vad gör Läkemedelsverket? .................................... 6 Avgiftning – några organisatoriska överväganden ..................... 44 Behandling av alkoholabstinens inom kriminalvården............................................................ 46 Farmakologisk behandling av cytomegalvirusinfektioner Läkemedelsmonografier – Uppdaterad rekommendation ........................... 7 – Bakgrundsdokumentation ................................. 19 Doribax (doripenem) ................................................ 48 Diagnostik av CMV-infektioner .............................. 19 Ellaone (ulipristalacetat) ........................................... 53 Behandling och profylax av cytomegalvirus- infektioner vid transplantation av solida organ ...... 26 CMV-infektioner efter stamcells- transplantation ......................................................... 29 Tandvårds- och läkemedels- förmånsverket informerar TLV informerar ......................................................... 58 Biverkningsblanketter Biverkningsblankett .................................................. 61 Vad skall rapporteras .................................................. 62 Biverkningsblankett för djur .................................... 63 I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 3
  4. 4. o b s e r va n da Sibutramin – inte bara i Reductil Substansen sibutramin är vanligt förekommande i icke ”Tea Polyphenol” funnit 25,5 mg sibutramin, alltså även i godkända preparat som säljs på nätet. Läkemedelsverket detta fall 2,5 gånger begynnelsedosen av Reductil. Produk- befarar att dessa illegala produkter på nätet kommer att ten salufördes som ”natural herb slimming” och det framgick öka i samband med att Reductil försvinner från markna- inte att den innehöll sibutramin. den och varnar nu för dessa produkter. Ett annat exempel är ”Pai You Go Slim”, kapslar som den schweiziska myndigheten rapporterade innehålla 20 mg si- På grund av säkerhetsproblem har EU-kommissionen tills butramin. I Österrike har man analyserat ett bantningste, vidare återkallat försäljningstillståndet för Reductil. Men si- ”PaiYouJI”, liksom föregående produkt sannolikt införd butramin är även vanligt förekommande i andra produkter från Kina. Detta te innehöll i likhet med Super Slim en som inte är godkända, kontrollerade läkemedel. Dessa pro- kombination av sibutramin och fenolftalein. Den nederländ- dukter saluförs ofta på nätet under olika namn och med högst ska läkemedelsmyndigheten har upptäckt sibutramin i ”Fruta skiftande innehåll. Läkemedelsverket varnar för produkterna, Plant” och ”La Jiao Shou Shen”. Inga av ovannämnda pro- som kan utgöra en stor hälsorisk för användaren. dukter är godkända, kontrollerade läkemedel i Sverige. Ytterligare ett exempel är att den amerikanska myndighe- ten FDA och Storbritanniens MHR A har hittat förfalskad Super Slim Alli. Alli är ett godkänt läkemedel som innehåller orlistat Höga halter sibutramin har till exempel återfunnits i bant- med indikationen viktminskning hos vuxna med BMI > 28 ningsmedlet Super Slim, som säljs på flera sajter på nätet. kg/m 2. Kapslarna om 60 mg säljs receptfritt i Sverige. Men Analyser utförda vid Läkemedelsverkets laboratorium har de förfalskade produkterna, som såldes på nätet, visade sig i påvisat halter av sibutramin som är 2,5 gånger högre än i stället innehålla sibutramin. begynnelsedosen av Reductil, alltså cirka 25 mg. Produk- terna analyserades initialt därför att privatpersoner mått dåligt och blivit uppmanade att sända in produkterna till Läkemedelsverkets egna analyser Läkemedelsverket. Läkemedelverkets laboratorium har under drygt ett år analy- Super Slim har dessutom visat sig innehålla fenolftalein, serat ett 20-tal produktprover, som inte är godkända som tidigare använt som laxermedel. Substansen har dock för- läkemedel men som visat sig innehålla sibutramin. Preparaten svunnit i moderna läkemedel på grund av misstänkt cancer- är ofta polisbeslag men även privatpersoner har lämnat pro- framkallande effekt. Ingen av dessa ingredienser har deklare- dukter för analys. rats på förpackningarna. Förutom i Super Slim har sibutramin även hittats vid la- Eftersom Super Slim inte är godkänt för försäljning som boratorieanalys av produkterna Meizitang Botanical Slim- läkemedel har Läkemedelsverket polisanmält de företag som ming, Sibutramine, Sibu Slim, Accent, Obety-15 och Super står bakom försäljningen av Super Slim för eventuellt brott Slim Pomegranate. Mängden sibutramin i de olika produk- mot läkemedelslagen. Läkemedelsverket samarbetar med flera terna har varierat, från 6 mg av landets polismyndigheter i dessa ärenden. upp till 19 mg per kapsel. I två andra produkter har analyser visat att kapslarna inte innehöll sibutramin utan två närbesläk- tade substanser, norsibutramin respektive dinorsibutramin. Läkemedelsverkets analyser har också visat att innehållet i en och samma produkt kan va- riera från förpackning till för- packning och att även innehål- lets ursprung skiftar. Endast i ett fåtal fall stod det på blisterförpackningen att ta- bletterna innehöll sibutramin. De flesta förpackningar som la- SuperSlim. boratoriet fått in för analys har haft kinesisk text och även när Läkemedelsverket fått texten En mängd bantningsprodukter med översatt så framgick det inte att sibutramin på nätet bantningsprodukterna innehöll Andra läkemedelsmyndigheter i Europa har också rapporte- sibutramin. rat fynd av sibutramin i olika typer av produkter. Den tyska myndigheten rapporterade tidigare i år att man i en kapsel Sibu Slim. 4 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  5. 5. o b s e r va n da Risk att nätförsäljning ökar till exempel kinesiska, vilket gör det omöjligt för flertalet När Reductil försvinner från marknaden finns en risk att svenskar att förstå informationen. försäljningen av andra produkter som innehåller sibutramin Då riskerna med legalt försålt Reductil nu bedöms över- på nätet ökar. Läkemedelsverket uppmanar därför konsu- stiga nyttan, är riskerna förknippade med bantningsproduk- menterna att vara vaksamma vid inköp av bantningsproduk- ter innehållande sibutramin som inte är godkända som läke- ter som inte är godkända för försäljning som läkemedel. medel sannolikt avsevärt större. Patienter som är i behov av Exemplen ovan visar att sibutramin kan återfinnas i bant- behandling för sin övervikt bör vända sig till sin läkare för ningsprodukter som marknadsförs under olika namn och i att diskutera alternativa åtgärder. Eftersom sibutramin olika former. Därtill kan andra mer eller mindre farliga in- ännu finns kvar som godkänt läkemedel i USA kommer gredienser återfinnas. Innehållet och mängden av ingående eventuellt en viss licensförskrivning av Reductil att accep- substanser är oftast inte deklarerade eller kan vara skrivna på teras av Läkemedelsverket. Fler foton i färg på olagliga läkemedel hittar du på www.lakemedelsverket.se Reductil – faktaruta På grund av säkerhetsproblem har EU-kommissionen tills vidare återkallat försäljningstillståndet för Reductil. Eftersom Reductil nu försvinner från marknaden bör de patienter som för närvarande behandlas med detta läkemedel boka en tid för ett återbesök hos sin läkare för att diskutera den fortsatta behandlingen. Det är inte nödvändigt att sluta ta Reductil omedelbart men patienter som så önskar kan avbryta behandlingen direkt utan att successivt minska dosen. Dosrekommendationer för intravenöst Relenza och Tamiflu På Läkemedelsverket webbplats finns dosrekommendationer En så kallad beredskapslicens har beviljats och läkemedlet för intravenös behandling med zanamivir (Relenza) och kan endast beställas från Apoteket CW Scheele i direkt an- oseltamivir (Tamiflu) till patienter med livshotande influ- slutning till pågående patientbehandling. ensa. Oseltamivir för intravenöst bruk finns tillgängligt för Du hittar dosrekommendationerna för båda dessa sub- licensförskrivning efter individuell ansökan via Apoteket stanser och mer information på www.lakemedelsverket.se CW Scheele. Zanamivir för intravenöst bruk finns ännu en- samt på EMAs webbplats www.ema.europa.eu. dast tillgängligt i mycket begränsad mängd. I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 5
  6. 6. o b s e r va n da Brist på Sinemet Depot och Sinemet Depot Mite I februari gick företaget MSD ut med information om lingsalternativ. Sverige tillhör inte de prioriterade länderna att det inom kort kommer att bli brist på läkemedlen eftersom det finns två generiska depotprodukter hos oss, Sinemet Depot och Sinemet Depot Mite i Sverige. Rest- nämligen Levodopa/Carbidopa från Ratiopharm och Levo- situationen beräknas kvarstå under hela 2010. De gene- car från Sandoz. riska preparaten Levodopa/Carbidopa och Levocar kan Observera att restsituationen inte berör Sinemet 10 mg/ användas i stället. 100 mg, Sinemet 12,5 mg/50 mg, Sinemet 25 mg/100 mg, eller Sinemet 25 mg/250 mg. Under våren kommer det att bli brist på kombinationsläke- Anledningen till bristsituationen är att företaget bytt le- medlen Sinemet Depot (karbidopa/levodopa 50 mg/200 verantör för en av komponenterna i läkemedlet och i samband mg) och Sinemet Depot Mite (karbidopa/levodopa 25 med detta har problemet uppstått. mg/100 mg) som används för behandling av Parkinsons Situationen kommer inte att vara löst förrän tidigast mot sjukdom. slutet av året. Bristen berör alla länder och företaget kommer att priori- tera de kvarvarande lagren till länder med få andra behand- Läkemedlet är restnoterat – vad gör Läkemedelsverket? Ett restnoterat läkemedel kan många gånger få stora Ompackning, ommärkning och licenser konsekvenser i sjukvården och drabba patienter på ett När ett läkemedel är på väg att bli restnoterat ska företaget oönskat sätt. Läkemedelsverket kan i dialog med företa- kontakta Läkemedelsverket så tidigt som möjligt för en dia- get vidta åtgärder för att minska de oönskade effekterna log om den rådande situationen. Det är en gemensam strävan i dessa situationer. att lösa situationen på bästa möjliga sätt. Läkemedelsverket Det finns många anledningar till att läkemedel ibland blir kan till exempel ge dispens för ommärkning av utländska restnoterade. Ofta handlar det om produktionsproblem men förpackningar, ompackning till andra godkända förpack- det kan även vara andra orsaker som till exempel upptäckta ningsstorlekar eller för användande av utländsk bipacksedel. felaktigheter med produkten, en ökad efterfrågan eller att en Om det finns en likvärdig produkt på den internationella parallellimportör oväntat slutar att tillhandahålla ett läke- marknaden kan Läkemedelsverket bevilja licens för denna. medel som haft en stor del av marknaden. En bristsituation är sällan en annan lik och ofta krävs ett När ett läkemedel tillfälligt tar slut kan situationen många pragmatiskt förhållningssätt för att lösa problemet. Läkeme- gånger lösas genom ett byte till ett likvärdigt läkemedel. Ett delsverket arbetar många gånger med flera alternativa lös- exempel på detta är den aktuella bristsituationen för Sinemet ningar samtidigt för att maximera chanserna att hitta en Depot och Sinemet Depot Mite, som kan lösas tack vare att lösning som innebär att patienterna inte behöver stå utan det finns två generiska preparat att tillgå. behandling. Men det är inte alltid som det finns något bra ersättnings- preparat i Sverige och då uppstår en situation där patienten riskerar att inte får den behandling som behövs. Beroende på Informationsansvar vilket läkemedel det är som saknas kan situationen bli Företaget har informationsansvaret vid en restnotering och mycket allvarlig. ska meddela både Läkemedelsverket, apoteken och relevanta mottagare inom hälso- och sjukvården om den rådande si- tuationen. I vissa fall går även Läkemedelsverket ut med infor- mation om en restsituation på sin webbplats och i tidskriften Information från Läkemedelsverket. 6 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  7. 7. u p p dat e r a d r e ko m m e n dat I o n Farmakologisk behandling av cytomegalvirusinfektioner – uppdaterad rekommendation Nedanstående rekommendation utarbetades vid ett expertmöte som anordnades den 10 september 2009 av Läkemedelsverket i samarbete med Referensgruppen för Antiviral terapi (R AV). För utförlig information inom respektive område hänvisas till bakgrundsdokumentationen. Huvudbudskap • Förbättrad diagnostik, särskilt kvantitativ realtids-PCR, möjliggör uppdatering och ändring av nuvarande profylax- och behandlingsstrategi vid CMV-infektion. • Ett nytt antiviralt medel mot CMV, valganciklovir, har godkänts sedan föregående rekommendation om farmakologisk behandling av CMV-infektioner. Valganciklovir rekommenderas för profylax, preemptiv behandling och behandling av sjukdom med lindriga till måttliga symtom hos organtransplanterade. • Behandling med intravenöst ganciklovir bör övervägas till barn yngre än fyra veckor med kongenital CMV-infektion och CNS-symtom. • Vid CMV-retinit rekommenderas behandling med valganciklovir/ganciklovir. Cidofovir ska endast användas då dessa läkemedel bedömts vara olämpliga. Bakgrund rande siffra för fertila kvinnor/medelålders och personer Majoriteten av befolkningen får sin primärinfektion under > 60 år är 70 % respektive 80 %. Kongenital CMV-infektion barndomen. I länder och miljöer med hög hygien är primär- är vanligt förekommande. I Sverige beräknas årligen ungefär infektion vanligt även hos vuxna. De flesta infektioner är 1/500 barn, det vill säga cirka 200 barn totalt, födas med subkliniska eller ger upphov till okarakteristisk febersjuk- kongenital CMV-infektion. dom. Virus etablerar livslång persistens/latens efter primär- CMV smittar via olika kroppsvätskor såsom urin, saliv, infektionen. Aktiverade CMV-infektioner och sannolikt sädesvätska, cervixsekret och bröstmjölk. Närkontakt krävs även reinfektioner är vanligt förekommande och förlöper för smittöverföring. Andra viktiga smittvägar är via blod- som regel utan symtom. Hos immunsupprimerade patienter transfusion och organtransplantation. Om blodprodukter och hos barn som smittas av modern under graviditeten har leukocytfiltreras är dock risken för överföring mycket liten. CMV stor medicinsk betydelse, eftersom sjukdomar av va- Mor-till-barn-smitta kan ske såväl under graviditet som vid rierande svårighetsgrad ses vid både primära och reaktive- förlossning och amning. Hos kongenitalt och postnatalt rade infektioner. CMV-infekterade barn, liksom hos immunsupprimerade Idag finns ett flertal antivirala medel som är aktiva mot individer, kan virusutsöndring pågå under flera år men CMV. Diagnostik, behandling och monitorering av behand- smittrisken till omgivningen är låg om god handhygien lingen är komplex och behovet av riktlinjer är därför stort. upprätthålls. Efter puberteten sker smitta sannolikt huvud- sakligen via sexuell kontakt eller från små barn. Etiologi och epidemiologi CMV (humant herpesvirus 5) är ett beta-herpesvirus. Her- Klinik pesvirus är höljeförsedda DNA-virus som etablerar livslång Smitta från mor till barn persistens/latens efter infektion. CMV kan överföras transplacentärt, perinatalt eller postna- Många olika cellslag kan infekteras av CMV, och makro- talt (exempelvis vid amning). Den intrauterint förvärvade fager och monocyter utgör en reservoar. CMV-genomet är (kongenitala) infektionen, som är betydligt ovanligare än cirka 250 000 baspar stort och kodar för över 200 proteiner. peri-postnatal infektion, utgör dock det huvudsakliga kli- Virus inaktiveras lätt och är därför känsligt för bland annat niska problemet. Symtombilden vid CMV-infektion hos den provtransport. gravida kvinnan skiljer sig inte från den som ses hos i övrigt Prevalensen av CMV-antikroppar hos befolkningen varie- friska vuxna personer. Både primär och sekundär (aktivering rar mellan olika länder, samhällsklasser och åldersgrupper. eller reinfektion) maternell infektion kan överföras till bar- Variationen anges från 50 till 95 %. I Sverige har 30–40 % av net under hela graviditeten. Störst risk för transplacentär barn vid ett års ålder antikroppar mot CMV, medan motsva- smittöverföring till fostret/barnet föreligger om modern får I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 7
  8. 8. u p p dat e r a d r e ko m m e n dat I o n en primär CMV-infektion. Risken anges då vara cirka mjölksbanker pastöriseras på flertalet neonatalavdelningar i 30–40 %. Vid sekundärinfektion är risken betydligt mindre, Sverige och då finns ingen risk för överföring av CMV. Det cirka 1–3 %, sannolikt till följd av moderns befintliga im- finns ingen tradition i Sverige att testa mammor till prema- munsvar från tidigare CMV-infektion. Risken för allvarliga turfödda barn beträffande CMV och inte heller att värme- skador är sannolikt störst tidigt under graviditeten, men behandla bröstmjölk som ges till det egna barnet. Av prak- svårighetsgraden av CMV-infektionen hos barnet kan inte tiska skäl fryses dock ofta den egna bröstmjölken och tinas helt relateras till tidpunkten för smittöverföringen. innan den används. Detta minskar sannolikt smittrisken Hos majoriteten (85–90 %) av CMV-infekterade nyfödda beträffande CMV men undanröjer den inte helt. Majoriteten barn förlöper den kongenitala infektionen asymtomatiskt av extremt prematurfödda barn får under vårdtiden både och har då oftast god prognos, men hos cirka 10–15 % ut- donerad och moderns egen bröstmjölk. vecklas dock bestående handikapp. Hörselskada är vanligast I Sverige ges idag endast leukocytfiltrerat blod. Detta men även neurologisk funktionsstörning förekommer. minskar risken för såväl kongenital som postnatal CMV-in- Tio till femton procent av kongenitalt CMV-infekterade fektion på grund av blodtransfusion. barn har lindriga till svåra symtom i nyföddhetsperioden. De kliniska manifestationerna innefattar prematurfödsel, tillväxthämning, cerebrala skador med förkalkningar samt CMV-infektion hos immunkompetenta patienter generaliserad infektion med hepatosplenomegali, ikterus, Primärinfektion med CMV hos immunkompetenta patienter trombocytopeni och hudblödningar. Mera ovanligt är ögon- förlöper vanligen subkliniskt och ger sällan påtagliga sym- engagemang och mikrocefali. En betydande andel (cirka tom. Vid symtomgivande CMV-infektion är långdragen 20 % i ett svenskt material, mer än 50 % i en amerikansk un- feber (en till fem veckor, i undantagsfall längre) det domine- dersökning) av de neonatalt symtomatiska barnen får per- rande symtomet, ibland tillsammans med diffus led- och manenta skador. Kvarstående neurologiska skador inkluderar muskelvärk samt trötthet. Ovanliga komplikationer är en- sensorineural hörselnedsättning, synnedsättning, cerebral terokolit, meningoencefalit, hematologiska rubbningar, pares, mental retardation och epilepsi i kombination eller myokardit, interstitiell pneumoni och Guillain-Barrés syn- som enskild funktionsnedsättning. CMV-infektioner har drom. Svår CMV-sjukdom hos immunkompetenta individer visats vara den enskilt främsta orsaken till icke-genetisk är ovanligt. Prospektiva kliniska studier saknas, men i ett medfödd sensorineural hörselnedsättning. Hos barn som antal retrospektiva studier som sammanställts har man fun- har en medfödd hörselskada eller utvecklar en i övrigt oför- nit att gastrointestinala komplikationer är den vanligaste klarad hörselskada rekommenderas att eventuell CMV-genes manifestationen. Detta drabbar främst äldre patienter (> 55 utreds genom analys av CMV från PKU-prov. år) med co-morbiditet såsom till exempel diabetes mellitus, Primär CMV-infektion under tidig graviditet utgör ingen njurinsufficiens och odiagnostiserade tumörer. klar abortindikation. Kunskapsutvecklingen inom området Laboratoriemässigt ses ofta leverpåverkan och lymfocy- är snabb, varför samråd med obstetriker, infektions- eller tos med atypiska lymfocyter. Totalantalet vita blodkroppar barnläkare som har erfarenhet inom CMV-området rekom- kan variera från leukopeni – särskilt tidigt i sjukdomsför- menderas. loppet – till måttlig leukocytos. Ibland förekommer trom- Smitta till barnet via sekret i förlossningskanalen, eller bocytopeni och anemi. Bilden liknar EBV-orsakad mono- post partum via bröstmjölk, ger sällan några symtom/skador nukleos, men tonsillit och uttalad lymfadenopati är ovanligt hos fullgångna barn. Hos underburna barn (< vecka 30) som vid CMV-infektion. infekterats via bröstmjölk har CMV-associerade symtom och laboratoriefynd av varierande svårighetsgrad beskrivits. Dessa prematurfödda barn infekteras under en period då deras CMV och inflammatorisk tarmsjukdom neurologiska utveckling kan anses motsvara den period Under de senaste åren har allt fler publikationer belyst en under utvecklingen då intrauterint smittade barn visats eventuell koppling mellan CMV, särskilt primär CMV-in- kunna utveckla neurologiska resttillstånd. Det finns begrän- fektion, och exacerbation av tarmsymtom hos patienter med sat med information från långtidsuppföljningar, men hit- inflammatory bowel disease (IBD). Särskilt fokus har lagts tillsvarande studier har inte visat på någon ökad risk för på ett eventuellt samband mellan så kallad steroidresistenta resttillstånd. Sådana kan dock inte uteslutas. IBD-skov och CMV-infektion, inklusive CMV-reaktivering men konklusiva data saknas ännu. Prevention För gravida kvinnor, speciellt de som arbetar som daghems- CMV-infektion hos transplantationspatienter och vårdpersonal vilka ständigt kommer i kontakt med barn CMV har varit en av de viktigaste infektionerna efter allogen som utsöndrar CMV, ska vikten av god handhygien och hematopoetisk stamcellstransplantation. Under 1980-talet undvikande av munkontakt med saliv från små barn fram- dog 5–15 % av transplanterade patienter i CMV-sjukdom. hållas. Detta bör ytterligare inskärpas vid graviditet hos Under de senaste decennierna har stora framsteg gjorts och personal som arbetar med barn med känd CMV-utsöndring. dödligheten hos så kallade lågriskpatienter har sjunkit till Serologisk undersökning eller omplacering på arbetsplatsen under 1 %. Under samma tid har dock nya kategorier av pa- av smittskyddsskäl är inte befogad. tienter blivit aktuella för stamcellstransplantation. Nya me- Inom neonatalvården är det vanligt att donerad bröst- toder har även introducerats, framför allt användning av al- mjölk ges till prematurfödda barn. Sådan mjölk från bröst- ternativa donatorer, det vill säga andra än HLA-identiska 8 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  9. 9. u p p dat e r a d r e ko m m e n dat I o n syskon och transplantation med navelsträngsceller. Hos dessa visst värde genom att infektiöst CMV, som förökats i cellkul- patienter finns ökad risk för CMV-sjukdom. Dödligheten vid tur inte bara är tillgängligt för biologisk analys utan även för uppkommen CMV-sjukdom är fortfarande hög, särskilt vid DNA-sekvensering av önskad del av virusgenomet. pneumonit. Risken för CMV-sjukdom hos organtransplanterade pa- tienter beror på vilken typ av transplantation som utförs (se Diagnostik vid kongenital CMV-infektion nedan). Generellt kan sägas att transplantation av organ från Prenatal (fetal) CMV-diagnostik kan utföras på amnionvät- seropositiva donatorer till seronegativa patienter innebär den ska med nukleinsyrapåvisning och virusisolering. Sådan un- högsta risken för CMV-infektion och sjukdom hos organ- dersökning kan diskuteras om modern har en säkerställd transplanterade patienter. Det är dock idag ovanligt med primär CMV-infektion. Vid neonatal diagnostik rekommen- dödsfall direkt orsakade av CMV-infektion i denna patient- deras i första hand PCR på urin och/eller virusodling. Påvi- grupp, men en betydande morbiditet föreligger. sande av CMV hos barnet inom två veckor efter förlossning Den allvarligaste kliniska manifestationen av CMV är bekräftar en kongenital infektion. Antikroppspåvisning hos pneumonit, men även gastroenterit, hepatit, encefalit och mamma och barn utgör stöd för diagnosen. Om frågeställ- retinit förekommer. En typisk klinisk bild är feber tillsam- ningen kongenital CMV-infektion uppkommer när barnet mans med benmärgshämning (så kallat CMV-syndrom) blivit äldre än två veckor kan PCR på PKU-lapp göras. Skrift- framför allt i samband med primär CMV-infektion hos organ- ligt tillstånd från vårdnadshavarna fordras för sådan analys. transplanterade patienter. Primär CMV-infektion hos modern diagnostiseras genom Sannolikt har indirekta effekter av CMV hos transplanta- jämförelse av IgG-nivåer i akut- och konvalescentprov, alter- tionspatienter, såsom CMV-utlöst immunhämning, stor be- nativt i prov som tagits i tidig graviditet (”rubellaprov”) och tydelse med ökade risker för andra infektioner som följd. nytaget prov, samt med IgM-test. Test avseende IgG-anti- CMV anses även ha en roll i utvecklingen av ateroskleros och kropparnas aviditet har rapporterats vara ett värdefullt kom- organskada efter organtransplantation. plement, men utförs för närvarande endast på vissa virusla- boratorier. Vid kliniska eller serologiska tecken på aktuell primär infektion kan PCR på akutserum konfirmera den se- CMV-infektion hos HIV-infekterade rologiska diagnosen. Tidigare var retinit den vanligaste manifestationen av CMV Reaktiverad infektion hos modern är svår att diagnostisera. hos HIV-infekterade patienter. Sedan modern antiretroviral Kontakt med viruslaboratorium rekommenderas, eftersom terapi introducerades 1996 har incidensen av CMV-retinit strikta riktlinjer för diagnostik inte kan ges. sjunkit betydligt då den i stort sett enbart förekommer hos patienter med CD4 T-cellstal under 50 × 106/L. Idag är CMV-retinit mycket ovanlig hos HIV-patienter. Övriga ma- Diagnostik hos immunkompetenta personer nifestationer av CMV vid HIV-infektion är mindre vanliga, Tidigare genomgången CMV-infektion fastställs tillförlitligt till exempel är pneumonit extremt sällsynt. Långdragen, med IgG-serologi. Primär CMV-infektion diagnostiseras i oklar feber kan vara uttryck för en CMV-viremi. Gastroin- första hand genom serologisk påvisning av specifika IgM- testinal CMV-infektion kan ge upphov till esofagit och kolit. antikroppar. Påvisande av IgG-serokonversion eller säker- Engagemang av nervsystemet kan yttra sig som encefalit, ställd IgG-titerstegring ger säkrast diagnos, men kräver att myelit, polyradikulit och polyneuropati. Även adrenalit har uppföljningsprov tas efter två till tre veckor. Även IgM-anti- associerats med CMV-infektion. kroppar kan ibland påvisas först ett par veckor efter insjuk- nandet. CMV-infektion i CNS diagnostiseras genom nukle- insyrapåvisning i likvor, medan infektioner med andra Diagnostik lokalisationer kräver biopsimaterial från aktuellt organ eller Tillgängliga tester annat lämpligt provmaterial. Resultat, i synnerhet med PCR Det finns flera olika typer av tester för att påvisa aktuell eller på biopsimaterial, bör tolkas med försiktighet, eftersom före- genomgången CMV-infektion (Faktaruta 1). Testval beror komst av virus-DNA i organ inte alltid är liktydigt med att på frågeställning och patientkategori. För immunkompe- CMV orsakar de aktuella symtomen. tenta patienter används i allmänhet antikroppstester. Hos immunsupprimerade patienter används mestadels polymerase chain reaction (PCR) för diagnostik av CMV-infektion. För Diagnostik hos organ- och stamcellstransplanterade att påvisa CMV i biopsimaterial används antigenpåvisning Hos transplanterade och andra immunsupprimerade är det alternativt DNA-hybridisering. viktigt att ha en genomtänkt strategi för diagnostik och Den traditionella metoden för virusisolering innebär att monitorering av CMV-infektion. CMV-antikroppsstatus hos provmaterial inokuleras på permissiva celltyper som efter in- donator och mottagare ska alltid bestämmas före organ- och kubation producerar nytt virus under utvecklande av karak- stamcellstransplantation. CMV-infektion efter transplanta- täristisk cytopatogen effekt, vilket normalt tar lång tid (da- tion monitoreras och diagnostiseras med kvantitativ PCR. gar–veckor). Ett sätt att öka effektiviteten är att virusprovet Virusisolering är endast nödvändig om fenotypisk resistens- anrikas till cellytan genom centrifugering av cellkulturerna bestämning mot antivirala medel är indicerat. Idag utförs under cirka 1 000 g i så kallade shell vials. Metoden används dock främst genotypisk resistensbestämning. sparsamt vid diagnostik av CMV-infektioner, men har ett Forts. på sid 11. I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 9
  10. 10. 10 Faktaruta 1. Diagnostiska test för CMV. • Komponent* Undersökningsmaterial Vanliga metoder i Sverige Indikationer Prestanda Tidsåtgång (system*) på lab virusgenom (pCr) edta-blod (plasma), polymerase chain reaction monitorering av transplantations- mycket hög sensitivitet; negativt 1 dag serum, likvor, urin, (pCr); kvantitativ pCr med patienter och andra immun- fynd utesluter infektion. amnionvätska, glaskropp, realtidsteknik supprimerade patienter, likvor- varierande specificitet för Cmv- bronklavage, biopsimaterial diagnostik, intrauterin diagnostik av orsakad sjukdom, beroende på pku-prov fetal infektion, diagnostik av provmaterial och patientkategori. kongenital infektion hos nyfödda och äldre barn. antikroppar serum, plasma enzyme-linked påvisande av Hög sensitivitet och specificitet 2 timmar–1 u p p dat e r a d r e ko m m e n dat I o n (IgG, Igm) Immunosorbent assay genomgången infektion. vid immunitetsundersökningar. dygn (eLIsa, eIa) diagnostik av pågående infektion Cmv Igm kan ibland vara Indirekt hos immunfriska. ospecifikt positivt. immunfluorescens Cmv-antikroppar kan ses 1–3 (If) veckor efter symtomdebut vid primärinfektion. virusantigen biopsimaterial If eller andra antikropps- snabbdiagnostik av virusförekomst Hög specificitet för Cmv-orsakad 2 dagar baserade detektionsmetoder sjukdom I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 virusgenom Celler från biopsimaterial In situ-hybridisering Cellulär lokalisation av infektion relativt låg sensitivitet, special- 2–5 dagar (påvisning med hybridi- önskvärd undersökning. seringstekniker) Infektiöst virus urin, nasofarynxsekret, odling på cellkultur inklusive påvisande av infektiöst relativt låg sensitivitet eftersom 3 dagar–8 sputum, bronklavage, saliv, snabbodling med antigen- virus; nödvändigt för fenotypisk virus lätt inaktiveras under trans- veckor heparinblod, biopsimaterial detektion resistensbestämning port m.m. (amnionvätska) Hög specificitet. IgG-aviditet serum, plasma eLIsa vidareutredning av primär/ sannolik differentiering upp till 1 dag sekundär Cmv-infektion 3–4 mån efter primärinfektion Genotypisk resistens- edta-blod, likvor, urin, pCr med efterföljande terapisvikt vid antiviral behandling 2 dagar bestämning glaskropp m.m. sekvensering *Benämning enligt IUPAC-kod
  11. 11. u p p dat e r a d r e ko m m e n dat I o n Diagnostik hos organ- och stamcells- kan/bortfall uppkommer vid centralt engagemang av retina. transplanterade, forts. CMV-infektionen leder obehandlad till irreversibla retinaska- Studier saknas beträffande diagnostik av CMV hos andra dor med blindhet som följd. CMV-retinit kan ha ett smy- grupper av immunsupprimerade patienter, men serologi eller gande förlopp och uppmärksamhet på tidiga symtom är av PCR kan vara aktuella tester beroende på patientgrupp. Pa- stor betydelse. HIV-infekterade med CD4 T-celler under 50 tienter behandlade med T-cellsantikroppar (såsom lymfom- × 106/L bör kontrolleras av ögonläkare regelbundet tills patienter) kan behöva monitoreras eller diagnostiseras för CD4+ T-cellerna stigit till > 75 × 106/L på grund av den CMV på grund av klinisk misstanke. Detta görs vanligen antiretrovirala behandlingen. med PCR. På övriga patienter utförs diagnostik beroende på symtom. Oftast innebär detta PCR-diagnostik, men även serologi kan bli aktuell. Diagnostik hos HIV-infekterade patienter Följande falldefinitioner används internationellt vid diag- Andra CMV-orsakade sjukdomar än retinit kan ses vid något nostik av CMV-sjukdom hos transplantationspatienter med högre CD4 T-cellstal. Dessa diagnostiseras i första hand med typiska symtom från respektive organsystem. Dessa definitio- PCR på prov från affekterat organ såsom lever och tarm. ner kan även användas för diagnostik av CMV-sjukdom hos Undersökning av biopsimaterial med bland annat identifie- HIV-patienter och andra immunsupprimerade. ring av CMV-inklusionskroppar kan också vara av värde. För diagnostik av gastrointestinal infektion rekommenderas skopi med biopsi för histologisk bedömning. CMV-adrenalit Pneumonit kan förekomma hos patienter med avancerad immundefekt Påvisande av CMV i bronkoalveolär lavagevätska (BAL), i och är oftast inte symtomgivande. Diagnosen ställs indirekt borstprov vid BAL eller av typiska CMV-infekterade celler i genom tecken på sviktande binjurebarksfunktion. biopsi från lungvävnad krävs. Snabbodling med efterföl- Påvisande av virus-DNA i likvor talar för CMV-sjukdom i jande antigenpåvisning har högre positivt prediktivt värde, CNS. men tar längre tid än PCR och utförs inte på laboratorier i Sverige. Metoden finns att tillgå internationellt på ett fåtal laboratorier. Påvisande av CMV-antigen i lungmakrofager Antivirala medel har låg sensitivitet, men ett positivt fynd talar starkt för Fyra antivirala läkemedel, ganciklovir, valganciklovir, foskar- CMV-orsakad pneumonit. Cytologisk undersökning av net (på licens) och cidofovir, används idag vid systemisk be- BAL-celler, gärna kombinerad med antigendetektion eller handling av CMV-infektioner. För samtliga dessa medel sker nukleinsyrehybridisering kan också vara av värde. Enbart utsöndringen helt eller huvudsakligen renalt. Njurfunktions- positiv PCR på celler från BAL räcker ej för diagnos, efter- nedsättning kräver dosjustering och utgör kontraindikation som virus-DNA ofta kan påvisas oavsett om patienten har för cidofovir (se Faktaruta 2 och FASS-text). Utöver dessa CMV-pneumonit eller ej. En positiv PCR på BAL-vätska medel kan aciklovir och dess prodrug valaciklovir användas har ett lågt positivt prediktivt värde, medan ett negativt som profylax. fynd utesluter aktuell CMV-infektion. Nukleosidanalogerna är de mest använda antivirala med- len och har som verkningsmekanism att hämma virusreplika- Hepatit tionen genom effekter på det virala DNA-polymeraset. Gan- CMV-antigen, typiska CMV-infekterade celler påvisade i lever- ciklovir måste först fosforyleras av ett protein som kodas av biopsi eller positiv virusisolering krävs. Enbart positiv PCR på UL97-genen i CMV. leverbiopsi räcker ej för diagnos. Gastroenterit Biverkningar CMV-antigen, typiska CMV-infekterade celler eller positiv Aciklovir/valaciklovir virusisolering i mag-tarmbiopsi från inflammerat område eller Frekvensen allvarliga biverkningar är låg. Risken för CNS- sår krävs. Enbart positiv PCR på biopsi räcker ej för diagnos. biverkningar hos patienter med nedsatt njurfunktion måste dock beaktas. Encefalit Positiv PCR på likvor. Ganciklovir/valganciklovir Risken för neutropeni varierar mellan olika patientgrupper. Retinit Patienter som genomgått stamcellstransplantation (SCT) Klinisk diagnos med biomikroskopi. Om den kliniska diag- löper risk för uttalad neutropeni (evidensgrad 2a). Risken för nosen är oklar rekommenderas diagnostisk vitrektomi med neutropeni är betydligt lägre hos organtransplanterade pa- följande PCR. tienter. Risk för njurpåverkan. I djurförsök ses teratogenicitet och påverkan på spermatogenesen. CMV-retinit hos immunsupprimerade Foskarnet CMV-retinit är en härdformig, inflammatorisk sjukdom i Risk för njurpåverkan. Denna risk kan reduceras genom do- näthinnan med atrofi utan smärta eller tecken till vitrit. In- sering utifrån njurfunktionen och hydrering. Kontroll av se- termediär och perifer lokalisation av retiniten är vanligast rumelektrolyter är viktigt. med diskreta symtom i form av grumlingar. Synfältspåver- I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 11
  12. 12. u p p dat e r a d r e ko m m e n dat I o n Cidofovir Antiviral känslighetsbestämning Risk för njurpåverkan. Samtidig hydrering och behandling För antiviral känslighetsbestämning kan feno- och genoty- med probenecid är viktigt för att minska risken för tubulära piska test användas. Med fenotypiska test påvisas den dos av njurskador. Risk för uveit. läkemedlet som hämmar virusförökning till 50 % (IC50). Fe- Generellt föreligger vid intravitreala injektioner risk för notypiska test är svåra att standardisera och utförs i Sverige okulär hypertoni, katarakt, näthinneavlossning, glaskropps- enbart på Smittskyddsinstitutet (SMI). Dessa tester rekom- blödning och infektion. menderas för närvarande inte för rutinmässigt kliniskt bruk, men kan vara indicerade i specialfall (utförs efter diskussion med ansvarig på SMI). Resistensutveckling Med genotypiska tester påvisas resistensmutationer i Behandlingssvikt kan bero på bristande följsamhet, otillräck- UL97-genen och polymerasgenen. Analys av mutationer i lig läkemedelskoncentration eller nedsatt känslighet hos virus UL97-genen kan övervägas hos patienter som uppvisar tecken för läkemedlet i fråga. på resistens mot läkemedlen i form av höga virusnivåer trots Resistensutveckling finns dokumenterad för samtliga antiviral behandling. Ett fåtal laboratorier utför analyser för CMV-läkemedel som är registrerade för systemisk behand- UL97-mutationer samt polymerasgenen. ling. Risken är störst vid långvarig behandling av immunsupp- rimerade patienter. Generellt har resistensproblematiken för CMV minskat då profylax och preemptiv behandling riktat Koncentrationsbestämning mot CMV har reducerat antalet patienter med långdragen Koncentrationsbestämning av antivirala medel i plasma er- CMV-infektion samt hos HIV-patienter på grund av effektiv bjuds för aciklovir, en aciklovirmetabolit (CMMG) och gan- antiretroviral behandling. Resistens mot ganciklovir orsakas i ciklovir, medan koncentrationsbestämning av foskarnet och 95 % av fallen av mutationer i kinasgenen, UL97, vilket oftast cidofovir för närvarande inte utförs i Sverige. Relationen mel- också leder till korsresistens mot aciklovir. Mutationerna i lan koncentration–effekt och koncentration–toxicitet är varia- UL97-genen är väl karaktäriserade, relativt lätta att påvisa och bel för aktuella preparat, och några terapeutiska intervall går utvecklas ofta gradvis. Om ganciklovirbehandlingen fortsätts inte att definiera. Indikation för koncentrationsbestämning kan mutationer uppträda även i polymerasgenen. Resistens kan dock föreligga då clearance är svårskattat (exempelvis vid mot cidofovir och foskarnet samt 5 % av resistensen mot gan- uttalad njursvikt eller kontinuerlig hemodialys). Målkoncen- ciklovir beror på mutationer i polymerasgenen. Samtliga mu- tration i sådana fall är ungefär de koncentrationer som ses vid tationer som leder till cidofovirresistens ger korsresistens mot rekommenderade doser vid normal njurfunktion. Även vid ganciklovir. Hittills har endast en mutation påvisats som intoxikationsfrågeställningar kan koncentrationsbestäm- medför multiresistens mot såväl foskarnet som ganciklovir ningar vara av värde. Detta gäller exempelvis vid misstanke och cidofovir. om CNS-biverkningar till följd av aciklovirbehandling. Prov för koncentrationsbestämning bör tas omedelbart före läke- medelsadministration. Faktaruta 2. Antivirala substanser med effekt mot CMV. Generiskt namn aciklovir och ganciklovir och cidofovir foskarnet valaciklovir valganciklovir Verkningsmekanism polymerashämmare polymerashämmare polymerashämmare polymerashämmare (nukleosidanalog) (nukleosidanalog) (nukleotidanalog) (pyrofosfatanalog) Administrationsväg intravenöst intravenöst intravenöst intravenöst peroralt peroralt intravitrealt Eliminering 90 % renalt renalt renalt renalt 10 % levermetabolism Viktiga biverkningar vid njurfunktionsned- benmärgssuppression nefrotoxicitet, uveit, kontraindika- nefrotoxicitet, sättning: allvarliga tion vid njurfunktionsnedsättning elektrolytrubbningar neurologiska och (kreatininclearance < 55 mL/min psykiska reaktioner eller proteinuri ≥ 100 mg/dL = 2+) och om patienten behandlas med läkemedel med nefrotoxisk potential. behandling med nefrotoxiska läkemedel bör om möjligt avslutas en vecka innan behandling med cidofovir inleds 12 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  13. 13. u p p dat e r a d r e ko m m e n dat I o n Behandling och profylax det vara värdefullt att säkra adekvat CMV-diagnostik hos Behandling av kongenitala infektioner IBD-patienter som inte svarar på steroidterapi och att i dessa Data från en randomiserad studie av barn yngre än fyra fall överväga antiviral behandling (rekommendationsgrad D). veckor med kongenital CMV-infektion och CNS-symtom har visat att sex veckors intravenös ganciklovirbehandling (12 mg/kg/dygn delat på två doser) motverkar hörselför- Behandling och profylax av transplanterade och sämring upp till sex månaders ålder och sannolikt förebygger immunsupprimerade patienter ytterligare försämring mellan sex och tolv månaders ålder. I Eftersom CMV är en av de viktigaste infektionerna hos behandlingsgruppen sågs även mindre uttalad utvecklings- transplantationspatienter och orsakar såväl död som betydel- försening vid sex och tolv månaders ålder jämfört med i sefulla organmanifestationer är det viktigt att det finns en väl kontrollgruppen. Dessutom noterades i behandlingsgruppen genomtänkt förebyggande strategi mot CMV-sjukdom för en snabbare normalisering av transaminaser, men en högre alla patienter. Denna kan innebära generell profylax eller andel patienter hade neutropeni jämfört med kontrollgrup- preemptiv terapi alternativt båda i kombination (rekommen- pen. Bortfall av studiepatienter försvårar slutsatserna, främst dationsgrad A) (Faktaruta 3). i hörselstudien. Underlag för utvärdering av långtidseffekter Valet av strategi ska i första hand baseras på patientens risk av ganciklovirbehandling hos små barn saknas. att utveckla CMV-sjukdom. Det kan dock finnas flera alter- Behandling med ganciklovir hämmar virusreplikationen nativ. Då jämförande studier mellan de olika strategierna i de temporärt men virusutsöndringen återkommer när behand- flesta fall saknas, får andra faktorer vägas in, till exempel risk lingen avslutas. Det är möjligt att längre behandlingstid kan för läkemedelsbiverkningar, praktiska aspekter samt kostna- påverka prognosen gynnsamt. En klinisk studie som utvär- den för de olika alternativen. derar sex veckors gentemot sex månaders behandling med oralt valganciklovir pågår. Faktaruta 3. Definitioner av behandling/profylax. Mot bakgrund av nuvarande kunskap kan antiviral be- Profylax handling med ganciklovir (12 mg/kg/dygn delat på två Förebyggande behandling av alla patienter som bedöms doser i sex veckor) övervägas till barn yngre än fyra veckor ha risk för att utveckla CMV-infektion/sjukdom. med kongenital CMV-infektion och CNS-symtom, avvi- Riktad profylax kande neuroradiologiska fynd eller CMV-DNA i likvor Förebyggande behandling av vissa grupper med särskilt (rekommendationsgrad B). Blodstatus bör monitoreras två hög risk för CMV-sjukdom, t.ex. D+/R– patienter gånger per vecka under behandlingen. Det är angeläget att (se Faktaruta 4). barnen följs upp avseende psykomotorisk utveckling och Preemptiv terapi hörsel så att behandlingseffekten kan utvärderas (för vidare Insättning av antiviral terapi efter påvisning av CMV vid information var god se www.infpreg.se). monitorering med PCR hos asymtomatisk patient. Det finns inget vetenskapligt stöd för användning av in- Behandling travenöst immunglobulin (IVIG) i förebyggande syfte eller Antiviral terapi till patient med symtomatisk CMV- som behandling av CMV hos underburna eller fullgångna sjukdom. nyfödda barn. Det finns inte heller något stöd, annat än i form av några fallrapporter, för att IVIG-behandling av barn med symtomgivande kongenital CMV påverkar akuta sym- tom, sjukdomsförlopp eller mortalitet. Riskvärdering Risken att utveckla CMV-sjukdom efter stamcellstransplan- tation och organtransplantation beror på flera riskfaktorer: Behandling av infektioner hos immunkompetenta a) Patientens och donatorns CMV-serologiska status påverkar patienter starkt risken för CMV-sjukdom. Hos allogent stamcells- Det är mycket ovanligt att immunkompetenta individer med transplanterade patienter är seropositivitet hos patienten den symtomatisk CMV-infektion behöver behandlas med antivi- starkaste riskfaktorn medan hos organtransplanterade pa- rala medel. Detta gäller även gravida kvinnor. I sällsynta fall tienter är risken störst i de fall donatorn är seropositiv och med allvarlig sjukdomsbild kan behandling vara indicerad recipienten seronegativ. Därför ska alla patienter och donato- och då i första hand med ganciklovir intravenöst. Ett problem rer som är tilltänkta för transplantation utredas avseende med ganciklovir (liksom med cidofovir) är risken för terato- CMV-serologiskt status (Faktaruta 4). D–/R– ska endast genicitet. Gravida kvinnor bör därför endast behandlas om ges blodprodukter som är filtrerade eller som kommer från de är svårt sjuka (rekommendationsgrad D). För europeisk CMV-seronegativa blodgivare (rekommendationsgrad A). multicenterstudie av behandling med CMV-immunglobulin b) En annan viktig riskfaktor är graden av immunsuppres- av gravid kvinna med primär CMV-infektion och konstaterad sion, framför allt behandling med anti-tymocytglobulin fosterinfektion – se www.infpreg.se. (ATG) och anti-CD3 monoklonala antikroppar (OKT3) Tillgängliga data ger inget riktigt stöd för antiviral be- vid induktion, rejektion eller GvHD. handling av immunkompetenta individer som dock kan över- c) Risken att utveckla CMV-sjukdom är också beroende på vägas hos svårt sjuka patienter med organpåverkan enligt ovan. vilket organ som transplanterats. Patienter som genom- Det saknas även evidens för eller mot antiviral behandling gått allogen stamcellstransplantation, lung-, hjärt/lung- hos patienter med IBD- och CMV-infektion. Trots detta kan och tarmtransplantation löper störst risk medan övriga grupper har lägre risk. I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 13
  14. 14. u p p dat e r a d r e ko m m e n dat I o n Preemptiv terapi Faktaruta 4. Förkortningar för CMV-serologiskt Preemptiv terapi är idag den mest använda strategin och status hos recipient och donator. medför minskad risk för CMV-sjukdom och förlänger över- R– = CMV-seronegativ recipient levnaden (rekommendationsgrad A). Behandlingstiden bör R+ = CMV-seropositiv recipient pågå minst två veckor (rekommendationsgrad B). Det kan D– = CMV-seronegativ donator bli aktuellt med upprepade perioder med preemptiv terapi D+ = CMV-seropositiv donator (rekommendationsgrad B). Ganciklovir och foskarnet är sannolikt likvärdiga behandlingsalternativ vid preemptiv terapi (evidensgrad 1b). Valganciklovir är sannolikt likvär- digt med ganciklovir vid preemptiv behandling (evidensgrad Monitorering 2b). Cidofovir kan användas vid behandlingssvikt med såväl Monitorering för CMV-infektion/sjukdom ganciklovir som foskarnet (evidensgrad 3). Patienter som genomgått stamcellstransplantation (SCT) • Allogena SCT: Alla patienter skall monitoreras med CMV-PCR på blod (rekommendationsgrad A). Prov- Behandling av verifierad CMV-sjukdom tagning bör utföras varje vecka under de tre första må- Det saknas kontrollerade randomiserade studier av behand- naderna. Därefter görs individuell bedömning av beho- ling av etablerad CMV-sjukdom. CMV-pneumonit behand- vet. Patienter som haft CMV-infektion under de första las vanligen med ganciklovir i kombination med högdos in- tre månaderna, patienter med GVHD och/eller patien- travenöst immunglobulin (IVIG) (rekommendationsgrad ter som förväntas ha en långsammare immunrekonsti- B). Tillägget av IVIG har ej övertygande visats tillföra tution (navelsträngsblod, missmatch) bör följas under någon terapeutisk vinst, men anses ändå vara standardbe- längre tid. handling. Tillägg av IVIG till antiviral behandling vid annan • Autolog SCT: Data talar för att rutinmässig monitore- form av CMV-sjukdom rekommenderas ej (rekommendations- ring ej behövs (rekommendationsgrad B). grad B). Foskarnet eller cidofovir kan övervägas vid dålig effekt av standardbehandlingen eller då benmärgssvikt gör behand- Patienter som genomgått transplantation av solida organ ling med ganciklovir olämplig (rekommendationsgrad B). • Organtransplanterade patienter bör monitoreras med CMV-PCR på blod, såvida inte generell profylax ges (rekommendationsgrad B). Provtagning sker var till var- Autolog SCT samt patienter med maligna annan vecka, vanligen under de tre första månaderna. hematologiska sjukdomar som behandlas med T-cellssuppression CMV-sjukdom är ovanlig i dessa grupper, varför generell Monitorering av antiviral behandling profylax inte är indicerad. De studier som gjorts avseende Monitorering av preemptiv terapi rekommenderas hos trans- preemptiv terapi stöder ej denna strategi (rekommenda- planterade patienter (rekommendationsgrad B) och sker med tionsgrad B). Det finns dock subgrupper, framför allt de kvantitativ CMV-PCR på blod (evidensgrad 2b). som fått kraftigt T-cellshämmande behandling, där monito- rering och preemptiv terapi kan övervägas (rekommenda- tionsgrad B). Dokumentationen för såväl detta som val av Profylax och behandling av patienter som behandling är begränsad. Vid behandling av visceral CMV- genomgått hematopoetisk stamcells- sjukdom rekommenderas ganciklovir (rekommendationsgrad C). Valganciklovir kan användas hos patienter som har feber transplantation och CMV detekterat i blod (rekommendationsgrad B). Allogen stamcellstransplantation (SCT) Generell profylax Aciklovir i hög dos eller valaciklovir (Fakatruta 5) kan an- vändas för profylax, men måste kompletteras med monitore- Profylax och behandling av patienter som ring och med preemptiv terapi vid behov (rekommenda- har genomgått transplantation av solida tionsgrad A). organ Ganciklovirprofylax i.v. minskar risken för tidig CMV- Allmänt infektion (< 100 dagar, det vill säga under den tid som be- Patienter som transplanteras med lunga, lunga/hjärta och handling givits i publicerade studier). Någon överlevnads- tarm har störst risk att utveckla allvarlig CMV-sjukdom. vinst har inte kunnat påvisas (evidensgrad 1a). Ganciklovir Risken är något lägre vid transplantation av pankreas/njure, medför risk för neutropeni och neutropeniassocierade in- pankreas och hjärta, och ytterligare lägre för lever och njure. fektioner, varför profylax generellt ej kan rekommenderas. För alla organtransplanterade gäller att risken också ökar vid Immunglobulin (IVIG) minskar risken för CMV-infek- intensifierad immunsuppression. En annan mycket viktig tion något, men idag finns effektivare och mer kostnadsef- riskfaktor är recipientens och donators CMV-serostatus. fektiva medel varför IVIG inte rekommenderas som generell Seronegativa recipienter som får organ från seropositiva profylax (Rekommendationsgrad A). donatorer (D+/R–) löper en mycket hög risk att utveckla CMV-sjukdom. Seropositiva recipienter (R+) har en lägre risk och för seronegativa recipienter som får organ från sero- negativa donatorer (R–/D–) är risken mycket liten. 14 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010
  15. 15. u p p dat e r a d r e ko m m e n dat I o n Profylax och preemptiv terapi minst två veckor (rekommendationsgrad A). Vid mild till Lever, hjärta, njure måttlig CMV-sjukdom ger valganciklovir 900 mg × 2 p.o. i Profylax eller preemptiv terapi rekommenderas till alla tre veckor lika god effekt som ganciklovir 5 mg/kg × 2 i.v. i D+/R– och R+-patienter (rekommendationsgrad A). Profy- tre veckor då båda terapierna följs av underhållsbehandling lax med antivirala medel minskar risken för CMV-sjukdom med halva dosen valganciklovir 900 mg × 1 i fyra veckor och död i CMV-sjukdom (evidensgrad 1a). Detta gäller (rekommendationsgrad A). Vid terapisvikt kan foskarnet oavsett om patienten får behandling med antikroppar mot eller cidofovir övervägas (rekommendationsgrad D). Vid T-celler och oavsett patientens serostatus, med undantag för svår organinvasiv sjukdom kan tillägg med immunglobulin D–/R–. (IVIG) övervägas (rekommendationsgrad D). Profylax med såväl aciklovir, ganciklovir i.v., ganciklo- vir p.o. som valganciklovir har visats ha effekt vid lever-, hjärt- och njurtransplantation (evidensgrad 1a). Effekten Behandling av HIV-infekterade patienter av aciklovir är lägre än för ganciklovir (evidensgrad 2b). CMV-retinit Högdos valaciklovir som profylax minskar risken för Patienter med aktiv CMV-retinit bör behandlas oberoende CMV-sjukdom (D+/R–, R+) och akut rejektion (D+/R–) av lokalisation i retina (rekommendationsgrad B). HIV-pa- vid njurtransplantation (evidensgrad 1b). Högdos valaci- tienter med CMV-retinit som påbörjar ART kan läka utan klovir och oralt ganciklovir har likvärdig effekt vid njur- specifik CMV-terapi, men måste monitoreras. Även sym- transplantation (evidensgrad 2b). tomgivande infektion gastrointestinalt eller i nervsystemet Längre profylax med ganciklovir i.v. är svårgenomförd bör behandlas (rekommendationsgrad D). Vid feber av praktiskt och ger ökad risk för komplikationer av central okänd genes och positiv PCR på blod kan antiviral behand- venkateter (evidensgrad 2a). R iktad profylax med ganci- ling övervägas (rekommendationsgrad D). Huvuddelen av klovir i.v. i samband med tillförsel av antikroppar mot T- behandlingsdata härrör från tiden innan antiretroviral celler minskar risken för CMV-sjukdom (evidensgrad 2b), kombinationsbehandling fanns tillgänglig, varför dagens vilket kan vara en alternativ profylaktisk strategi (rekom- rekommendationer präglas av osäkerhet. Kontrollerade stu- mendationsgrad B). dier som belyser behandlingstidens längd saknas. Det finns Monitorering och preemptiv terapi med ganciklovir idag konsensus om att antiviral CMV-behandling hos HIV- i.v. eller valganciklovir rekommenderas om inte profylax infekterade patienter kan avbrytas. Behandling av retinit ges (rekommendationsgrad B). Preemptiv terapi förebyg- inleds med oralt valganciklovir under 21 dagar med 900 mg ger CMV-sjukdom jämfört med placebo (evidensgrad två gånger dagligen (induktionsbehandling). Denna be- 1a). Preemptiv terapi med valganciklovir är likvärdigt handling är ekvivalent med parenteral ganciklovir i.v. 5 mg/ profylax med valganciklovir för att förebygga CMV- kg två gånger dagligen. sjukdom (evidensgrad 2b). Ytterligare jämförande studier Efter den initiala induktionsbehandlingen ges oralt val- behövs för att man ska kunna bedöma vilken strategi som ganciklovir 900 mg en gång dagligen som underhållsbe- är mest optimal. handling så länge tecken på aktiv retinit föreligger. Vid upprepade CD4 T-cellsnivåer över 50–100 (med minst tre månaders intervall) kan behandlingen avslutas om samtidig Lunga, lunga/hjärta, pankreas, pankreas/njure, tarm HAART pågår (evidensgrad 2a). Randomiserade, kontrollerade studier saknas. På grund av Som alternativ till systemisk terapi kan intravitreal be- den höga risken för svår CMV-sjukdom rekommenderas handling med ganciklovir ske. Speciellt vid benmärgspåver- profylax eller preemptiv terapi till alla (rekommendations- kan av valganciklovir kan denna behandling övervägas, men grad A). Profylax med ganciklovir i.v., ganciklovir p.o. och även vid behandlingssvikt eller recidiv av CMV-retinit (re- valganciklovir minskar risken för CMV-sjukdom och död i kommendationsgrad B). CMV-sjukdom vid lungtransplantation (evidensgrad 2b). ”Immunreaktiveringsvitrit” förekommer hos patienter Tät monitorering och preemptiv terapi rekommenderas som blivit insatta på HAART-behandling och vars immun- om inte profylax ges. På många centra kombineras dessa försvar förbättrats. Detta uppfattas som en lokal inflamma- båda strategier då genombrott inte är ovanligt trots profylax tion orsakad av en reaktion på kvarvarande CMV-antigen i (rekommendationsgrad D). ögat av det aktiverade immunsystemet. Rekommenderad behandling är lokal tillförsel av steroider (rekommenda- tionsgrad C). Huruvida intensifierad antiviral behandling Alla solida organ förbättrar behandlingssvaret är inte klarlagt. Immunglobulin (IVIG) ger i kombination med antiviral profylax ingen ytterligare positiv effekt jämfört med enbart antiviral profylax (evidensgrad 1a), varför det inte kan re- Övriga CMV-manifestationer kommenderas (rekommendationsgrad A). Vid gastrointestinal CMV-infektion ges induktionsbehand- ling med ganciklovir under tre veckor beroende på kliniskt terapisvar (rekommendationsgrad B). Underhållsbehandling Behandling av verifierad CMV-sjukdom rekommenderas ej. Vid infektioner i CNS ges antiviral terapi Randomiserade placebokontrollerade studier för behandling enligt samma principer som vid retinit (rekommendations- av CMV-sjukdom saknas, men ganciklovir i.v. har erfaren- grad C). Symtomgivande adrenalit med sviktande binjure- hetsmässigt visat god effekt. Vid misstänkt CMV-sjukdom barkfunktion behandlas med hormonell substitutionsterapi. rekommenderas behandling med ganciklovir i.v. under I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010 • 15
  16. 16. u p p dat e r a d r e ko m m e n dat I o n Biverkningar Behandling av andra immunsupprimerade Biverkningarna av systemterapi är desamma som för andra patienter patientgrupper. Lokal behandling intravitrealt med injek- Inga data finns tillgängliga när det gäller CMV-behandling tioner kan orsaka infektion, näthinneavlossning, katarakt av andra kategorier av immunsupprimerade patienter än de och blödning. ovan nämnda. Faktaruta 5. Dosering av antivirala medel för profylax och behandling av CMV. Profylax aciklovir* 500 mg/m2 i.v. 3 ggr/dag följt av 800 mg p.o. 4 ggr/dag. valaciklovir** 2 g p.o. 4 ggr/dag. Ganciklovir* 5 mg/kg i.v. 2 ggr/dag vanligen i 14 dagar, eventuellt följt av underhållsbehandling 5 mg/kg i.v. givet 1 gång/dag eller 6 mg/kg i.v. givet 1 gång/dag i 5 dagar/vecka. valganciklovir* 900 mg × 1 ges till organtransplanterade patienter. Preemptiv behandling Ganciklovir* sCt-patienter: 5 mg/kg i.v. 2 ggr/dag vanligen i 14 dagar, ev. följt av underhållsbehandling 6 mg/kg i.v. givet 1 gång/dag 5 dagar/vecka vanligen i 14 dagar. organtransplanterade patienter: Inga säkra rekommendationer kan ges. valganciklovir* 900 mg 2 ggr/dag i minst 14 dagar (induktionsbehandling), ev. följt av underhållsbehand- ling 900 mg/dag. foskarnet * (licenspreparat) sCt-patienter: 60 mg/kg i.v. 2 ggr dagligen vanligen i 14 dagar, eventuellt följt av underhållsbehandling 90 mg/kg givet 1 gång/dag. extra hydrering måste ges. organtransplanterade patienter: Inga säkra rekommendationer kan ges. Behandling av CMV-sjukdom Ganciklovir* 5 mg/kg i.v. 2 ggr/dag vanligen i minst 14 dagar, eventuellt följt av underhållsbehandling (se ovan). total behandlingstid måste avpassas individuellt. Hos sCt-patienter med Cmv-pneumoni kan behandling kombineras med immunoglobulin i.v. 500 mg/kg varannan dag under 10–14 dagar. valganciklovir* organtransplanterade patienter med mild till måttlig Cmv-sjukdom 900 mg × 2 i 21 dagar eventuellt följt av underhållsbehandling 900 mg/dag. retinit hos HIv-patienter: 900 mg × 2 i 21 dagar (induktionsbehandling) följt av underhålls- behandling 900 mg/dag. foskarnet* (licenspreparat) 60 mg/kg i.v. 3 ggr/dag, alternativt 90 mg/ i.v. 2 ggr/dag, vanligen i 14 dagar eventuellt följt av underhållsbehandling (se ovan). total behandlingstid måste avpassas individuellt. extra hydrering måste ges. Cidofovir* 3–5 mg/kg i.v. 1 gång/vecka vanligen minst tre doser, eventuellt följt av underhållsbehandling med samma dos given varannan vecka. probenecid och extra hydrering måste ges. Behandling av kongenital CMV- infektion med neurologiska symtom hos barn yngre än en månad Ganciklovir*** 6 mg/kg i.v. × 2 i 6 veckor *Dosreduceras vid nedsatt njurfunktion. Var god se FASS, för foskarnet http://gateway.nlm.nih.gov/MeetingAbstracts/ma?f=102213479.html. **Valaciklovir är en prodrug till aciklovir ***Monitorering av blodstatus 2 ggr/vecka. Halverad dos vid neutropeni < 0,5 × 10 9/L 16 • I n f o r m at I o n f r å n L ä k e m e d e L s v e r k e t 2 : 2 010

×