10. Показання
• Відновлення після гіпоксії (інсульти)
• Alzheimer’s disease patients
• Developmental disorders
Downregulated expression of nicotinic receptor is observed in
12. Time-lapse movie of cultured Xenopus retinal
ganglion cell axons. Supplementary Video 2
from Koser, et al. 2016. Nature Neuroscience
13.
14.
15.
16. Дослідження хронічної токсичності
при повтоних введеннях
Канцерогенетична токсичність
Мутагенетична токсичність
LD50 =
5.6 g/kg щурів
20 g/kg мишей
Piracetam
17. Оцінка потенціалу зловживання
Профіль зв’язування з рецепторами in vivo
Умови відпускання
локальні рекомендації FDA, EMA
Новий механізм дії на ЦНС
додаткові ДК дослідження
18. ICH guideline M3
1. Вирізнення ЛЗ
drug discrimination
2. Самовведення
self-administration of the compound
3. Оцінка відміни (деколи можна включити в
склад групи ДК дослідження токсичності з
багаторазовим дозуванням
assessment of withdrawal
15. Nonclinical abuse liability
19. • Як правило, якщо діюча речовина показує
сигнали, пов'язані з відомими моделями
відповідальності за зловживання або діюча
речовина має новий механізм дії на
центральну нервову систему, подальші
неклінічні дослідження рекомендуються
для підтримки великих клінічних
випробувань (наприклад, фаза III).
23. operant conditioning methods
• innovative studies of Barry
(1968) and Morrison and Stephenson (1969),
two-bar operant conditioning techniques
• relative response rates, rather than upon
absolute response rates
• one of the major problems in behavioural
pharmacology, the distinction between
specific drug effects and general excitatory or
sedative effects, is very largely avoided.
24.
25. Drug discrimination typically involves training an
animal to produce a particular response in a given
drug state for a food reinforcer and to produce a
different response for the same food reinforcer in
the placebo or nondrug state. The interoceptive cue
state that is produced by the drug controls behavior
as a discriminative stimulus or cue that informs the
animal to make the appropriate response to gain
reinforcement. The choice of the response that
follows the administration of an unknown test
compound can provide valuable information about
the similarity of that drug's interoceptive cue
properties to those of the training drug.
26.
27. Дослідження ефективності
• step down
• step through
• two compartment test
• up-hill avoidance
• scopolamine induced test
• ischemia induced amnesia memory
impairments in basal forebrain
• ЕЕГ?
31. • Радіолігандні дослідження краще виконувати, маючи
мічену речовину, що досліджується [24]. Однак її синтез
стає економічно доцільним на етапі клінічних
досліджень. На доклінічному етапі вивчають вплив
неміченої сполуки на зв'язування з синаптосомами
мозку специфічних мічених лігандів: [3Н]-
флунітразепаму (ліганд бензодіазепінових рецепторів),
[3Н]- спіперону (ліганд D2 дофамінових і 5-НТ2
рецепторів), [3Н]-іпсапірону (ліганд 5-НТІА рецепторів).
Вивчають вплив ФЗ на зв'язування цих мічених лігандів
мембранами різних структур мозку - стріатума,
гіпокампа, фронтальної кори. У дослідах з міченим
спіпероном стріатум розглядають як джерело D2, а кору
- як джерело 5-НТ2 рецепторів.
32. Вимоги
• Проникати через гематоенцефалічний
бар’єр
biopharmaceuticals
• B. Subtilis SCK6 масляну кислоту
37. • Відразу після декапітації виділяють на льоду з мозку кількох щурів необхідні структури мозку,
зважують і гомогенізують в 32-кратному об'ємі 50 мМ ТРИС буфера (рН = 7,4) у скляно-
тефлоновому гомогенізаторі на льоду. Гомогенат центрифугують при 30000 g 20 хвилин. Осад,
що утворився, ресуспендують у тому ж буфері і центрифугують повторно. Кінцевий осадок
розчиняють в тому ж буфері так, щоб вміст білка в пробі становив 0,15 мг. Зв'язування [ 3Н]-
флунітразепаму (0,125 нМ) вивчають при загальному об'ємі інкубації 500 мкл. Неспецифічне
зв'язування визначають в присутності 10 мкМ флунітразепаму. Речовину, що досліджується,
використовують у кількох концентраціях (від 1010 до 10"4 М). Після 60 хвилин інкубації (на
льоду) реакцію у всіх тест-тубах зупиняють швидкою фільтрацією через скловолокнисті
фільтри GF/B (фірми Whatman). Фільтри тричі промивають охолодженим буфером. За добу до
вимірювання радіоактивності фільтри вміщуються в 5 мл сцинтиляційної рідини (ACS).
Радіоактивність вимірюють за допомогою рідинного сцинтиляційного лічильника і
визначають ІС50 - концентрацію речовини, яка пригнічує специфічне зв'язування [3Н]-
флунітразепаму на 50% [25]. За аналогічних умов здійснюють інкубацію суспензії мембран з
міченим спіпероном (кінцева концентрація 0,1-0,25 нМ) або [3Н]-іпсапіроном (2 нМ) за
відсутності та в присутності різних концентрацій речовини, що досліджується. Якіцо величини
ІС50 речовини, що вивчається, вимірюються в наномолярних концентраціях, висновок про
високу спорідненість сполуки до відповідних міченому ліганду рецепторів є коректним
38. References
• Оцінка специфічної фармакологічної активності лікарських
засобів
• Комиссаров И.В., Абрамец И.И. Новый взгляд на молекулярные
механизмы действия психофармакологических средств//Арх.
клин, и эксперим. медицины.- 1993.- Т.2, №1.- С.6-12.
• ICH guideline M3(R2) on non-clinical safety studies for the conduct
of human clinical trials and marketing authorisation for
pharmaceuticals
• Pardridge WM. Re-engineering biopharmaceuticals for delivery to
brain with molecular Trojan horses. Bioconjug Chem. 2008
Jul;19(7):1327-38. doi: 10.1021/bc800148t. Epub 2008 Jun 12.
PMID: 18547095.
• Hesp, Casper & Smith, Ryan & Parr, Thomas & Allen, Micah &
Friston, Karl & Ramstead, Maxwell. (2019). Deeply Felt Affect: The
Emergence of Valence in Deep Active Inference.
10.31234/osf.io/62pfd.
• Arish, M. R., Tong Michelle, T. T. Making “Good” Choices: Social
Isolation in Mice Exacerbates the Effects of Chronic Stress on
Decision Making. Frontiers in Behavioral Neuroscience, 14(81)
39. References II
• Establishing Natural Nootropics: Recent Molecular
Enhancement Influenced by Natural Nootropic
https://doi.org/10.1155/2016/4391375
Evidence-Based Complementary and Alternative
Medicine
Hindawi Publishing Corporation
• Вивчення здатності до навчання та пам'яті:
формування умовних рефлексів як з позитивним,
так і з негативним підкріпленням та збереження
отриманих навичок (Я. Бурені та співавт., 1991).
• (Вікторов О.П., 2011)
