Tải luận văn thạc sĩ ngành dược học với đề tài: Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin nhằm đảm bảo hiệu quả và an toàn trong điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai. ZALO/TELEGRAM 0917 193 864

1. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
LÊ VÂN ANH
THỬ NGHIỆM CAN THIỆP
CỦA DƢỢC SỸ LÂM SÀNG VÀO VIỆC
SỬ DỤNG VANCOMYCIN
NHẰM ĐẢM BẢO HIỆU QUẢ
VÀ AN TOÀN TRONG ĐIỀU
TRỊ TẠI BỆNH VIỆN BẠCH
MAI
TẢI MIỄN PHÍ KẾT BẠN ZALO:0917 193 864
DỊCH VỤ VIẾT LUẬN VĂN CHẤT LƯỢNG
WEBSITE: LUANVANTRUST.COM
ZALO/TELEGRAM: 0917 193 864
MAIL:
BAOCAOTHUCTAPNET@GMAIL.COM

2. BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI
LÊ VÂN ANH
THỬ NGHIỆM CAN THIỆP
CỦA DƢỢC SỸ LÂM SÀNG VÀO VIỆC
SỬ DỤNG VANCOMYCIN
NHẰM ĐẢM BẢO HIỆU QUẢ
VÀ AN TOÀN TRONG ĐIỀU
TRỊ TẠI BỆNH VIỆN BẠCH
MAI
LUẬN ÁN TIẾN SĨ DƢỢC HỌC
CHUYÊN NGÀNH : DƯỢC LÝ VÀ DƯỢC LÂM SÀNG
MÃ SỐ : 62720405
Người hướng dẫn khoa học: GS.TS. Hoàng Thị Kim Huyền
HÀ NỘI, 2015

3. LỜI CAM ÐOAN
Tôi xin cam đoan đây là công trình nghiên cứu do tôi thực hiện. Các số
liệu và kết quả trình bày trong luận án là trung thực, chưa được công bố bởi
bất kỳ tác giả hoặc ở bất kỳ công trình nào khác.
Hà Nội, ngày14 tháng 04 năm 2015
TÁC GIẢ LUẬN ÁN
Lê Vân Anh

4. LỜI CẢM ƠN
Trước hết, từ tận đáy lòng mình, nghiên cứu sinh bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc
tới GS.TS. Hoàng Kim Huyền, người Thầy đã định hướng khoa học, chỉ dẫn về học
thuật .Người đã đồng hành, chia sẻ khó khăn và động viên nghiên cứu sinh trong
suốt quá trình thực hiện luận án.
Xin trân trọng cảm ơn Ban Giám đốc, Hội đồng Khoa học, Hội đồng Đạo
đức, phòng Kế hoạch tổng hợp, Khoa Vi sinh, khoa Hoá Sinh, Khoa Hồi sức tích
cực, khoa Truyền Nhiễm, Viện Tim Mạch, khoa Thần Kinh và một số khoa lâm
sàng khác - Bệnh viện Bạch Mai đã tạo điều kiện để nghiên cứu sinh thực hiện được
nghiên cứu.
Xin chân thành cảm ơn Ban Giám hiệu, Phòng Đào tạo sau đại học và Bộ
môn Dược lâm sàng – Trường Đại học Dược Hà Nội đã hỗ trợ về chuyên môn để
nghiên cứu sinh hoàn thành chương trình đào tạo và nghiên cứu khoa học.
Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn Ban lãnh đạo khoa Dược, đã tạo điều
kiện để nghiên cứu sinh được đi học. Cảm ơn DSCKII. Nguyễn Thị Hồng Thuỷ
trưởng khoa Dược bệnh viện Bạch Mai đã động viên và hỗ trợ nghiên cứu sinh
trong quá trình thực hiện luận án tại bệnh viện.
Xin đặc biệt cảm ơn TS. Nguyễn Thị Liên Hương, TS. Nguyễn Hoàng Anh,
TS. Phạm Thúy Vân, Ths. Trịnh Trung Hiếu đã có những chỉ dẫn về học thuật giúp
nghiên cứu sinh trong quá trình nghiên cứu.
Nghiên cứu sinh xin chân thành cảm ơn các nhà khoa học, tác giả của các
công trình nghiên cứu đã được trích dẫn trong luận án, các đồng nghiệp đã chia sẻ
công việc, hợp tác và giúp đỡ để nghiên cứu sinh hoàn thành nhiệm vụ trong thời
gian học tập và nghiên cứu.
Và cuối cùng nghiên cứu sinh xin cảm ơn tới gia đình, cha, mẹ, chồng, các
con và những người bạn đã động viên, chia sẻ giúp nghiên cứu sinh có thêm nghị
lực và niềm tin để hoàn thành luận án.
Hà Nội, ngày 14 tháng 04 năm 2015
TÁC GIẢ
Lê Vân Anh

5. MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ.......................................................................................................................1
Chƣơng 1. TỔNG QUAN ..................................................................................................3
1.1.TỔNG QUAN VỀ VANCOMYCIN ..........................................................................3
1.1.1.Cấu trúc hoá học ..............................................................................................3
1.1.2. Đặc tính dược động học .................................................................................3
1.1.3. Đặc tính dược lực học ....................................................................................7
1.2. MỐI LIÊN QUAN GIỮA DƢỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƢỢC LỰC HỌC
(PK/PD) CỦA VANCOMYCIN ........................................................................................12
1.2.1. Chỉ số PK/PD của vancomycin......................................................................12
1.2.2. Khả năng đạt chỉ số PK/PD mục tiêu với các chế độ liều tại MIC xác
định và theo phân bố MIC ........................................................................................14
1.2.3. Ứng dụng chỉ số PK/PD trong giám sát điều trị vancomycin....................16
1.2.4. Nghiên cứu tại Việt Nam về giám sát nồng độ vancomycin......................17
1.3. VAI TRÒ CỦA HOẠT ĐỘNG DƢỢC LÂM SÀNG TRONG VIỆC ĐẢM
BẢO SỬ DỤNG VANCOMYCIN HỢP LÝ – AN TOÀN...........................................19
1.3.1. Nhiệm vụ của dược sỹ lâm sàng....................................................................19
1.3.2. Sự cần thiết cần phải có các can thiệp dược lâm sàng liên quan đến
việc sử dụng vancomycin..........................................................................................20
1.3.3. Lĩnh vực dược lâm sàng đã can thiệp...........................................................24
1.3.4. Hiệu quả của can thiệp...................................................................................26
1.3.5. Hạn chế của can thiệp.....................................................................................27
CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU......................30
2.1. GIỚI THIỆU NGHIÊN CỨU....................................................................................30

6. 2.2. ĐỐI TUỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU..........................................31
2.2.1. Đối tuợ ng và phương pháp nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 1............31
2.2.2. Đối tuợ ng và phương pháp nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 2............38
2.3. PHUONG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIẸU .........................................................................45
CHƢƠNG 3. KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU......................................................................46
3.1. KHẢO SÁT THỰC TRẠNG SỬ DỤNG VANCOMYCIN TẠI BỆNH
VIỆN BẠCH MAI................................................................................................................46
3.1.1. Kết quả khảo sát tình hình sử dụng vancomycin.........................................46
3.1.2. Khảo sát giá trị MIC vancomycin với tụ cầu vàng tại Bệnh viện Bạch
Mai...............................................................................................................................55
3.1.3. Khảo sát nồng độ đáy và đánh giá khả năng đạt chỉ số AUC0-24/MIC
của vancomycin trên bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng tại Bệnh viện Bạch Mai ...55
3.2. CAN THIỆP CỦA DƢỢC SỸ LÂM SÀNG VÀO VIỆC SỬ DỤNG
VANCOMYCIN TẠI BỆNH VIỆN BẠCH MAI..........................................................60
3.2.1. Xây dựng hướng dẫn sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch mai .......60
3.2.2. Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng
vancomycin theo qui trình đã được phê duyệt .......................................................66
CHƢƠNG 4. BÀN LUẬN..................................................................................................80
4.1. VỀ THỰC TRẠNG SỬ DỤNG VANCOMYCIN, GIÁ TRỊ NỒNG ĐỘ
ĐÁY, KHẢ NĂNG ĐẠT AUC/MIC MỤC TIÊU TRƢỚC KHI BAN HÀNH
HƢỚNG DẪN SỬ DỤNG VANCOMYCIN..................................................................80
4.1.1. Đối tượng sử dụng vancomycin và chỉ định vancomycin trong điều trị
các bệnh nhiễm khuẩn................................................................................................80
4.1.2. Về chế độ liều vancomycin ............................................................................82

7. 4.1.3. Về độ nhạy cảm của vi khuẩn với vancomycin và phân bố giá trị MIC
của vancomycin với tụ cầu vàng ..............................................................................84
4.1.4. Về khả năng đạt chỉ số AUC0-24/MIC mục tiêu và giá trị nồng độ đáy
của vancomycin trên bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng tại Bệnh viện Bạch Mai ...87
4.1.5. Về cách sử dụng, tác dụng không mong muốn của vancomycin và
giám sát chức năng thận............................................................................................91
4.2. VỀ KẾT QUẢ XÂY DỰNG HƢỚNG DẪN SỬ DỤNG VANCOMYCIN
VÀ QUI TRÌNH GIÁM SÁT NỒNG ĐỘ VANCOMCYIN TRONG MÁU ..........94
4.2.1. Chỉ định vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn.......................................94
4.2.2. Về xây dựng đích nồng độ.............................................................................95
4.2.3. Lựa chọn chế độ liều......................................................................................96
4.2.4. Xây dựng cách sử dụng vancomycin ............................................................97
4.2.5. Xây dựng qui trình giám sát nồng độ vancomycin trong máu ..................98
4.3. VỀ KẾT QUẢ CAN THIỆP CỦA DƢỢC SỸ LÂM SÀNG VÀ TÌNH
HÌNH SỬ DỤNG VANCOMYCIN KHI CÓ CAN THIỆP THEO HƢỚNG
DẪN SỬ DỤNG ĐƢỢC PHÊ DUYỆT...........................................................................100
4.3.1. Mục đích can thiệp..........................................................................................100
4.3.2. Kết quả can thiệp ............................................................................................100
4.4. VỀ KẾT QUẢ SỬ DỤNG VANCOMYCIN PHÙ HỢP TRƢỚC VÀ KHI
CÓ CAN THIỆP DƢỢC SỸ LÂM SÀNG ....................................................................107
4.4.1. Đặc điểm chung bệnh nhân trước và khi can thiệp.....................................107
4.4.2. Liều dùng vancomycin ban đầu phù hợp trước và khi có can thiệp
dược sỹ lâm sàng........................................................................................................108
4.4.3. Cách dùng vancomycin phù hợp trước và khi có can thiệp dược sỹ lâm
sàng..............................................................................................................................109

8. 4.4.4. Nồng độ đáy vancomycin phù hợp trước và khi có can thiệp dược sỹ
lâm sàng.......................................................................................................................109
4.5. MỘT SỐ HẠN CHẾ CỦA NGHIÊN CỨU............................................................110
4.5.1. Một số hạn chế của nghiên cứu khảo sát việc sử dụng vancomycin
trước khi ban hành hướng dẫn sử dụng...................................................................110
4.5.2. Hạn chế của nghiên cứu can thiệp ................................................................111
KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ ...........................................................................................112
CÁC CÔNG TRÌNH ĐÃ CÔNG BỐ LIÊN QUAN ĐẾN ĐỀ TÀI

9. DANH MỤC KÍ HIỆU, CHỮ VIẾT TẮT
ADR
AKIN
ASHP
AUC0-24
BN
BYT
BVBM
CDC
Clcr
CLSI
Cpeak
Ctrough
DLS
DSLS
EUCAST
Adverse Drug Reaction (Phản ứng có hại của thuốc)
Acute Kidney Injury Network
(Mạng lưới nghiên cứu tổn thương thận cấp)
American Society of Health-System Pharmacists (Hội dược sĩ
Mỹ)
Area under the curve 24h (Diện tíchdưới đường cong trong
24h)
Bệnh nhân
Bộ Y tế
Bệnh viện Bạch Mai
Centers for Disease Control
(Trung tâm kiểm soát và phòng ngừa bệnh tật)
Đơn vị tạo khuẩn lạc (Colony Forming Unit )
Clearance creatinine (Độ thanh thải creatinin)
Clinical and Laboratory Standards Institute
(Viện chuẩn thức lâm sàng và xét nghiệm Hoa kì)
Peak concentration (Nồng độ đỉnh)
Trough concentration (Nồng độ đáy)
Tỉ lệ đáp ứng tíchluỹ (Cumulative Fraction of Response)
Dược lâm sàng
Dược sĩ lâm sàng
Uỷ ban về thử nghiệm độ nhạy cảm châu Âu
(The European Committee on Antimicrobial Susceptibility
Testing)

10. Food and Drug Administration
FDA
(Cơ quan quản lý thực phẩm và dược phẩm Mĩ)
GISA
Glycopeptide Intermediate Resistant Staphylococcus aureus
(Tụ cầu vàng kháng trung gian glycopeptid)
HICPAC
Hospital infection control practices advisory committee
(Ủy ban kiểm soát nhiễm khuẩn bệnh viện)
HDSD Hướng dẫn sử dụng
HIV
Human immunodeficiency virus
(Vi rút gây suy giảm miễn dịch ở người)
heterogeneous Vancomycin-Intermediate Staphylococcus
hVISA aureus
(Tụ cầu vàng đề kháng trung gian dị chủng với vancomycin)
heterogeneous Glycopeptide Intermediate Resistant
hGISA Staphylococcus aureus (tụ cầu vàng đề kháng trung gian dị
chủng với glycopeptid)
HSTC Hồi sức tích cực
ICU Intensive care unit (Khoa Hồi sức tích cực)
IDSA
Infectionous diseases society of America
(Hiệp hội các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ)
KSĐ Kháng sinh đồ
MIC Minimal Inhibitory concentration (Nồng độ ức chế tối thiểu)
MLCT Mức lọc cầu thận
MRSA
Methicilin resistant Staphylococcus aureus
(Tụ cầu vàng kháng methicillin)
MSSA
Methicilin sensitive Staphylococcus aureus
(Tụ cầu vàng nhạy với methicillin)
NA None available (Không có thông tin)

11. North American Therapeutic Drug Monitoring Consensus
NATDMC
(Đồng thuận về giám sát nồng độ thuốc điều trị của Bắc Mỹ)
Dược lực học (Pharmacodynamics)
Dược động học (Pharmacokinetics)
Xác xuất đạt mục tiêu - Probability of target attainment
S.aureus Tụ cầu vàng
SIDP
Hội dược sĩ các bệnh nhiễm khuẩn Mỹ
(Society of Infectious Diseases Pharmacists)
Thời gian bán thải - Half – life
TDM Therapeutic Drug Mornitoring (Giám sát điều trị)
TLTK Tài liệu tham khảo
Thể tíchphân bố (Volume of distribution)
VISA
Vancomycin Intermediate Resistant Staphylococcus aureus
(Tụ cầu vàng giảm nhạy cảm vancomycin)
VRSA
Vancomycin resistant Staphylococcus aureus
(Tụ cầu vàng kháng vancomycin)
VRE
Vancomycin resistant Enterococcus
(Liên cầu đường ruột kháng vancomycin)
VSSA
Vancomycin susceptible Staphylococuss aureus
(Tụ cầu vàng nhạy cảm với vancomycin)
MIC90
Nồng độ tối thiểu ức chế sự phát triển của 90% số chủng vi
khuẩn
TPHCM Thành Phố Hồ Chí Minh
T>MIC
Thời gian nồng độ thuốc lớn hơn giá trị nồng độ ức chế tối
thiểu
Peak Nồng độ đỉnh
CFR Cumulative fraction of Respond (Tỉ lệ đáp ứng tíchluỹ)

12. PTA Probability of target Attainment (Xác xuất đạt mục tiêu)
VAN Vancomycin
CrHT Creatinin huyết tương

13. DANH MỤC BẢNG
Bảng 1. 1. Một số hướng dẫn giám sát nồng độ vancomycin trong máu hiện nay trên
thế giới ............................................................................................................................... 18
Bảng 1.2. Một số nghiên cứu đánh giá sử dụng vancomycin...................................... 22
Bảng 1. 3. Một số nghiên cứu can thiệp của dược lâm sàng đến sử dụng vancomycin
25
Bảng 1. 4. Hiệu quả của can thiệp đến việc sử dụng vancomycin.............................. 27
Bảng 3. 1. Một số đặc điểm bệnh nhân mẫu nghiên cứu............................................. 46
Bảng 3.2. Đặc điểm chức năng thận của bệnh nhân..................................................... 47
Bảng 3.3. Vi khuẩn phân lập được trong mẫu nghiên cứu.......................................... 48
Bảng 3.4. Chỉ định vancomycin trong mẫu nghiên cứu .............................................. 50
Bảng 3.5. Chỉ định vancomycin sau khi có kết quả kháng sinh đồ............................ 51
Bảng 3.6. Chế độ liều dùng vancomycin trong mẫu nghiên cứu................................ 51
Bảng 3.7. Phân bố bệnh nhân theo cách dùng vancomycin......................................... 53
Bảng 3.8. Tác dụng không mong muốn gặp trong mẫu nghiên cứu .......................... 54
Bảng 3.9. Tỉ lệ bệnh nhân được giám sát sát creatinin trong máu.............................. 54
Bảng 3.10. Phân bố giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng tại bệnh viện...... 55
Bảng 3.11. Phân bố giá trị nồng độ đáy......................................................................... 56
Bảng 3.12. Giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng trong mẫu nghiên cứu.... 58
Bảng 3.13. Tỉ lệ % bệnh nhân đạt giá trị AUC0-24/MIC ≥ 400.................................. 58
Bảng 3.14. Số bệnh nhân đạt AUC0-24/MIC ≥ 400 theo liều và độ thanh thải
creatinin.............................................................................................................................. 59
Bảng 3.15. Chỉ định của vancomycin trong các bệnh nhiễm khuẩn........................... 60
Bảng 3.16. Khả năng đạt AUC0-24/MIC ≥ 400 theo mô phỏng Monte Carlo*........ 61
Bảng 3.17. Đích nồng độ đáy với các chế độ liều từ các hướng dẫn ......................... 63
Bảng 3.18. Phân bố Ctrough với chế độ liều 1g/12h từ mô phỏng Monte Carlo*..... 64
Bảng 3.19. Lý do cần can thiệp dược lâm sàng đến sử dụng vancomycin ................ 66
Bảng 3.20. Chi tiết các can thiệp cách sử dụng............................................................. 67

14. Bảng 3.21. Chi tiết các can thiệp giám sát nồng độ thuốc trong máu ........................ 68
Bảng 3.22. Tỷ lệ chấp nhận can thiệp............................................................................ 69
Bảng 3.23. Chỉ định trong các bệnh nhiễm khuẩn........................................................ 70
Bảng 3. 24. Liều dùng ban đầu sau khi can thiệp lần 1 ............................................... 71
Bảng 3. 25. Chế độ liều của các bệnh nhân sau khi can thiệp liều lần 2................... 71
Bảng 3. 26. Cách sử dụng vancomycin .......................................................................... 72
Bảng 3. 27. Nồng độ đáy vancomycin (μg/mL) theo liều khuyến cáo ...................... 73
Bảng 3. 28. Nồng độ đáy (μg/mL) sau khi hiệu chỉnh liều lần 2 ............................... 73
Bảng 3. 29. Phân bố bệnh nhân theo khoa điều trị trước và khi có can thiệp........... 76
Bảng 3. 30. Đặc điểm chung của bệnh nhân trước và khi có can thiệp..................... 76
Bảng 3. 31. Đặc điểm vi khuẩn trong mẫu trước và khi có can thiệp........................ 77
Bảng 3. 32. Sử dụng vancomycin phù hợp trước và khi có can thiệp........................ 78

15. DANH MỤC HÌNH VẼ, SƠ ĐỒ
Hình 1. 1. Cấu trúc hóa học của vancomycin ............................................................ 3
Hình 1. 2. Mô hình dược động học của vancomycin ................................................. 5
Hình 1. 3. Mối liên quan giữa các chỉ số PK/PD và tác dụng diệt khuẩn của
vancomycin trên tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin (MSSA) ............................. 13
Hình 2. 1. Sơ đồ nội dung nghiên cứu ...................................................................... 30
Hình 2. 2. Tính AUC0-24 theo hình thang thẳng và hình thang cong ........................ 36
Hình 2. 3. Sơ đồ chọn bệnh nhân can thiệp .............................................................. 42
Hình 2. 4. Sơ đồ quá trình can thiệp dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin
........
..
..
..
..
..
...
..
..
..
..
..
..
..
..
...
..
..
..
..
..
..
..
..
...
..
..
..
..
..
..
..
..
...
..
..
..
..
..
..
..
..
...
..
..
..
..
..
..
..
..
...
..
..
..
..
..
..
..
.
43
Hình 3. 1. Mức độ nhạy cảm kháng sinh của tụ cầu vàng trong nghiên cứu ............ 49
Hình 3. 2.Mức độ nhạy cảm kháng sinh của Streptococcus spp ............................. 49
Hình 3.3. Chế độ liều vancomycin theo hệ số thanh thải creatinin .......................... 52
Hình 3.4. Nồng độ đáy của vancomycin trên 58 bệnh nhân nghiên cứu .................. 56
Hình 3.5. Đồ thị biểu diễn nồng độ đáy vancomycin theo liều dùng ....................... 57
Hình 3.6. Nồng độ đáy trên 45 bệnh nhân có cùng chế độ liều 1g/12h .................... 57
Hình 3. 7.Khả năng đạt AUC0-24/MIC ≥ 400 theo mô phỏng Monte Carlo ............. 62
Hình 3. 8.Hiệu quả thông qua nồng độ đáy đạt yêu theo liều khuyến cáo .............. 74
Hình 3. 9.Hiệu quả thông qua nồng độ đáy đạt yêu cầu sau hiệu chỉnh liều ........... 75

16. ĐẶT VẤN ĐỀ
Vancomycin, một kháng sinh nhóm glycopeptid đã được dùng điều trị nhiễm
khuẩn nặng gây ra bởi vi khuẩn Gr (+) kháng kháng sinh nhóm β – lactam. Hiện
nay, vancomycin là thuốc lựa được lựa chọn hàng đầu cho các bệnh nhiễm khuẩn do
tụ cầu vàng kháng methicillin (MRSA) và cầu khuẩn ruột kháng ampicillin. Tuy
nhiên, ngay từ khi mới được đưa vào sử dụng, độc tính trên thính giác và thận của
vancomycin là một vấn đề được quan tâm hàng đầu [76].
Những năm qua, sử dụng vancomycin ngày càng phổ biến với sự gia tăng
nhiễm trùng bệnh viện do vi khuẩn Gram (+) kháng β-lactam. Việc sử dụng
vancomycin rộng rãi là một trong những nguyên nhân dẫn đến phát triển các chủng
vi khuẩn kháng thuốc. Ở các nước Châu Âu, cầu khuẩn ruột đề kháng vancomycin
được ghi nhận với tỉ lệ khác nhau, dao động từ <1% đến >30% [38]. Ở Mỹ, cầu
khuẩn ruột đề kháng vancomycin lên tới 33% [14],[51]. Đối với tụ cầu vàng, sự
xuất hiện các chủng tụ cầu vàng giảm nhạy cảm với vancomycin – Vancomycin
Intermediate Staphylococcus aureus (VISA), tụ cầu đề kháng trung gian dị chủng
với vancomycin- hetero Vancomycin Intermediate Staphylococcus aureus (hVISA)
đang là thách thức lớn cho các nhà lâm sàng. Tỉ lệ hVISA lưu hành tại Châu Á dao
động trong khoảng 2,1 đến 8,2% [106]. Tụ cầu vàng đề kháng vancomycin hiện nay
chưa cao, đang dừng ở mức báo cáo ca lâm sàng đơn lẻ [25]. Tuy nhiên, thất bại
trong điều trị có xu hướng gia tăng trên những bệnh nhân có MIC vancomycin với
vi khuẩn gây bệnh cao [107]. Như vậy, câu hỏi đặt ra cho các nhà lâm sàng là làm
sao quản lý sử dụng kháng sinh này để đảm bảo hiệu quả và tính an toàn lâu dài.
Ứng dụng chỉ số PK/PD của vancomycin, trong đó giám sát nồng độ đáy đã được
đồng thuận rộng rãi để tối ưu hoá hiệu quả điều trị, hạn chế phát triển các chủng vi
khuẩn kháng thuốc và độc tính trên thận [75]. Trong lĩnh vực này, tại các nước trên
thế giới, hoạt động của Dược sĩ lâm sàng đã góp phần quan trọng vào việc sử dụng
vancomycin hợp lý, an toàn. Can thiệp của dược sỹ lâm sàng được thực hiện trên
các lĩnh vực liên quan đến sử dụng vancomycin trên người bệnh từ việc lựa chọn
thuốc, hiệu chỉnh liều đến giám sát nồng độ thuốc trong máu, đã làm tăng tỉ lệ sử
1

17. dụng thuốc phù hợp, đảm bảo nồng độ đáy đạt hiệu quả điều trị [30],[35],[43]. Ở
Việt Nam hiện nay, căn cứ trên thông tư số 31/2012 TT-BYT: Hướng dẫn triển khai
hoạt động dược lâm sàng tại bệnh viện, hoạt động của dược sỹ lâm sàng đã được
triển khai tại một số cơ sở khám, chữa bệnh [2]. Tại bệnh viện Bạch mai, hoạt động
dược lâm sàng đã được triển khai tại một số khoa và bước đầu đã ghi nhận được
những kết quả khả quan. Vì vậy, chúng tôi tiến hành nghiên cứu “Thử nghiệm can
thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin nhằm đảm bảo hiệu
quả và an toàn trong điều trị tại Bệnh viện Bạch Mai” với các mục tiêu sau:
1. Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch Mai.
2. Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin
tại một số khoa lâm sàng.
Từ đó, đề xuất những biện pháp nhằm nâng cao hiệu quả, an toàn trong việc
sử dụng vancomycin tại Bệnh viện Bạch Mai.
2

18. Chƣơng 1. TỔNG QUAN
1.1.TỔNG QUAN VỀ VANCOMYCIN
1.1.1.Cấu trúc hoá học
Hình 1.1. Cấu trúc hóa học của vancomycin [19]
Vancomycin là một glycopeptid ba vòng có phân tử lượng khoảng 1500
dalton, bao gồm một chuỗi 7 liên kết peptid. Nhờ cấu trúc hóa học có nhiều liên kết
peptid nên vancomycin là một kháng sinh thân nước, được phân bố rộng rãi vào
khắp các mô và dịch ngoại bào trong cơ thể [19].
1.1.2. Đặc tính dƣợc động học
1.1.2.1.Hấp thu
Vancomycin hấp thu ít qua đường tiêu hóa (sinh khả dụng đường uống <
5%), tiêm bắp gây đau và hấp thu không ổn định. Do vậy, thuốc thường được truyền
tĩnh mạch trong điều trị các trường hợp nhiễm khuẩn toàn thân [19],[88].
1.1.2.2.Phân bố
Vancomycin có tỷ lệ liên kết với protein huyết tương thấp, từ 10-50% tùy
theo từng đối tượng [88]. Vancomycin liên kết chủ yếu với albumin và IgA. Tỉ lệ
gắn protein tăng khi nồng độ IgA tăng. Do vậy, cần cân nhắc việc sử dụng
vancomycin trên các bệnh nhân có bệnh tăng IgA máu như bệnh đa u tuỷ xương thể
IgA [111].
3

19. Phân bố trong dịch cơ thể: nồng độ điều trị của vancomycin đạt được trong
hoạt dịch dịch cổ trướng, màng ngoài tim và màng phổi, trên bệnh nhân có chức
năng thận bình thường, trong dịch thẩm tách màng bụng sau khi truyền đơn liều
hoặc đa liều [76].
Phân bố vào mô:
+ Màng não: khi màng não không bị viêm, khả năng thấm của vancomycin
qua hàng rào máu não thấp. Khi màng não bị viêm, khả năng thấm của vancomycin
được cải thiện với nồng độ dao động từ 6 - 11μg/mL [98], nồng độ điều trị của
vancomycin có thể đạt được trong dịch não tuỷ thậm chí cả khi phối hợp với thuốc
chống viêm nhóm steroid [55].
+ Phổi: nồng độ vancomycin trong dịch lót phế nang bằng khoảng 50% nồng
độ trong huyết tương [68].
+Tim: nồng độ điều trị của vancomycin đạt được trong các mô tim (van tim,
cơ tim, tâm nhĩ, màng ngoài tim) với tỉ số nồng độ trong mô/MIC90 (MIC90 của
S.aureus là 1μg/mL) dao động trong khoảng 6-20 [74].
1.1.2.3. Chuyển hoá và thải trừ
Vancomycin hầu như không bị chuyển hóa trong cơ thể mà thải trừ dưới
dạng còn hoạt tính. Vancomycin được thải trừ gần như hoàn toàn qua thận ở dạng
không chuyển hóa nhờ quá trình lọc ở cầu thận. Với người lớn có chức năng thận
bình thường, khoảng 80-90% liều dùng được thải trừ qua nước tiểu trong vòng 24h.
Phần còn lại được thải trừ qua gan và mật. Do vancomycin được thải trừ gần như
hoàn toàn qua thận, nên việc hiệu chỉnh liều trên những đối tượng suy giảm chức
năng thận là rất cần thiết [88].
4

20. 1.1.2.4. Mô hình dược động học
Hình 1.2. Mô hình dược động học của vancomycin [15]
Sau khi truyền tĩnh mạch 1 giờ, nồng độ vancomycin huyết thanh có thể được
mô tả theo mô hình dược động học 2 hoặc 3 ngăn. Với những bệnh nhân có nồng độ
vancomycin huyết thanh theo mô hình 2 ngăn, thuốc được phân bố theo 2 pha [15]:
- Pha alpha được gọi là pha phân bố: nồng độ thuốc trong huyết thanh giảm
nhanh do thuốc phân bố từ máu đến các mô trong cơ thể. Pha kéo dài từ 30-60 phút
sau khi truyền.
- Pha beta được gọi là pha thải trừ với thời gian bán thải từ 6-12 giờ. Ở pha
này, nồng độ thuốc trong máu và các mô đã đạt trạng thái cân bằng. Quá trình này
thay đổi rất nhiều, phụ thuộc vào chức năng thận của bệnh nhân.
Với những bệnh nhân có nồng độ vancomycin huyết thanh tuân theo mô hình
dược động học 3 ngăn, có một pha phân bố trung gian pha alpha và pha beta, có nửa
đời từ 30-60 phút [15].
Mô hình dược động học 2 ngăn hoặc 3 ngăn rất khó áp dụng trên thực tế do
tính phức tạp về toán học. Vì vậy, mô hình dược động học 1 ngăn được sử dụng
rộng rãi và cho phép tính liều chính xác khi nồng độ đỉnh được đo sau khi pha phân
bố kết thúc.
5

21. 1.1.2.5. Một số yếu tố ảnh hưởng đến dược động học của vancomycin
+ Đối với trẻ sơ sinh và trẻ em: đối với trẻ sinh non (<32 tuần), lượng nước
trong cơ thể lớn hơn so với người lớn. Tuy nhiên, thể tích phân bố của vancomycin
không thay đổi như với kháng sinh nhóm aminoglycosid. Thận chưa phát triển hoàn
chỉnh nên mức độ lọc cầu thận và thanh thải vancomycin giảm (15ml/phút). Độ thanh
thải của thuốc thấp hơn với cùng thể tích phân bố giống như người lớn nên t1/2 sẽ kéo
dài hơn ( t1/2 =10 giờ). Trẻ sinh đủ tháng có thể tích phân bố giống như trẻ sinh non,
tuy nhiên độ thanh thải vancomycin cao gấp đôi so với trẻ sinh non (30ml/phút). Thời
gian bán thải t1/2 trên trẻ sinh đủ tháng khoảng 7 giờ. Khi trẻ được
3 tháng tuổi, thanh thải vancomycin tăng gần gấp đôi (50ml/phút) dẫn đến giảm thời
gian bán thải (t1/2 khoảng 4 giờ). Thanh thải vancomycin tiếp tục tăng trong vòng từ
4 -8 tuổi. Khi thanh thải cân bằng trong khoảng 130-160ml/phút, thể tích phân bố
(Vd) duy trì ở mức khoảng 0,7L/kg và t1/2 khoảng 2-3 giờ. Đến độ tuổi 12-14 tuổi,
thanh thải creatinin và thời gian bán thải dần đạt giá trị của người trưởng thành
[15],[21],[88].
+ Đối với người cao tuổi: (>65 tuổi) thể tích phân bố, t1/2 tăng (12,1 giờ),
thanh thải vancomycin giảm đáng kể trên bệnh nhân cao tuổi so với người trẻ. Khả
năng tích luỹ vancomycin trên bệnh nhân cao tuổi là vấn đề cần quan tâm do giảm
thanh thải vancomycin thậm chí trên bệnh nhân có chức năng thận bình thường
[21].
+ Bệnh nhân bị bỏng nặng (>30-40% diện tích cơ thể): có thể ảnh hưởng lớn
đến dược động học của vancomycin. Khoảng 48 đến 72 giờ sau khi bị bỏng, chuyển
hoá cơ bản tăng để tái tạo mô. Tăng chuyển hoá cơ bản sẽ làm tăng mức độ lọc của
cầu thận, nên thanh thải vancomycin tăng. Do thanh thải thuốc tăng, t1/2 trung bình
trên bệnh nhân bỏng giảm (t1/2 = 4 giờ) [15],[21].
+ Đối với bệnh nhân béo phì: tốc độ lọc của cầu thận lớn, tốc độ thanh thải
creatinin lớn, do vậy thanh thải vancomycin gia tăng, tuy nhiên thể tích phân bố hầu
như không thay đổi. Vì vậy, liều dùng cho bệnh nhân béo phì nên được tính bằng
mg/kg căn cứ trên cân nặng thực tế. Do Vd không thay đổi, thanh thải vancomycin tăng
nên t1/2 giảm (t1/2=3,3 giờ). Vì t1/2 ngắn hơn trên người bình thường nên khoảng
6

22. cách đưa liều nên được rút ngắn hơn nhằm đảm bảo duy trì được nồng độ điều trị
trong máu[15],[21],[88].
+ Bệnh nhân suy thận: vancomycin được thải trừ chủ yếu qua lọc ở cầu thận.
Trên bệnh nhân suy thận, thời gian bán thải kéo dài, thanh thải toàn bộ giảm. Ở
bệnh nhân có chức năng thận bình thường, thời gian bán thải dao động từ 6 -10 giờ,
còn ở bệnh nhân suy thận giai đoạn cuối t1/2 kéo dài tới 7 ngày [21].
1.1.3. Đặc tính dƣợc lực học
Vancomycin là kháng sinh có tác dụng diệt khuẩn không phụ thuộc nồng độ.
Tác dụng diệt khuẩn xảy ra ở nồng độ gấp khoảng 4-5 lần MIC. Nồng độ cao hơn
cũng không làm cho tác dụng diệt khuẩn nhanh và mạnh hơn [88].
1.1.3.1. Cơ chế diệt khuẩn của vancomycin
Vancomycin ức chế sinh tổng hợp vách tế bào giai đoạn muộn trong quá
trình phân chia của vi khuẩn. Đích tác dụng của vancomycin là các đơn phân
murein có thành phần chính là các peptidoglycan. Vancomycin gắn vào D-alanyl-D-
alanin tận cùng của pentapeptid mới hình thành trong chuỗi peptidoglycan, do đó ức
chế phản ứng transglycosylase ngăn cản sự tạo lưới peptidoglycan, ức chế quá trình
tổng hợp vách tế bào vi khuẩn [71].
1.1.3.2. Phổ tác dụng
Vancomycin có tác dụng trên các vi khuẩn Gr(+) bao gồm: các cầu khuẩn (S.
aureus, Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus
haemolyticus, Staphylococcus hominis, Staphylococcus warneri), các cầu khuẩn
ngưng kết huyết tương (coagulase âm tính), các chủng liên cầu (Streptococcus
pneumoniae và Streptococcus pyogenes). Vancomycin có tác dụng kìm khuẩn với
phần lớn các chủng Enterococcus faecalis và một tỉ lệ nhất định Enterococcus
faecium, nhưng không có tác dụng diệt khuẩn kể cả với các chủng nhạy cảm với
MBC > 32 lần MIC. Vancomycin có tác dụng với hầu hết các chủng Clostridium
spp bao gồm Clostridium difficile ngoại trừ Clostridium ramosum (MIC90 >
4μg/mL) và Clostridium innocuum (MIC90 >16 μg/mL) [71].
7

23. 1.1.3.3. Cơ chế đề kháng
+ Cầu khuẩn ruột (Enterococcus spp)
Enterococcus spp đề kháng với vancomycin theo cơ chế tự nhiên và cơ chế
đề kháng mắc phải qua trung gian Plasmid. Có 7 gen đề kháng tự nhiên được ghi
nhận bao gồm (VanA, VanB, VanC, VanE, VanG, Van L) được đặt tên theo gen
Ligase. Điểm kết thúc của các kiểu hình này thường là cấu tạo tiền chất của màng
peptidoglycan giảm ái lực với glycopeptid, dẫn đến giảm sự ức chế tổng hợp
peptidoglycan. Đề kháng glycopeptid thường gặp nhất ở E.faecium, sau đó là
E.faecalis và ít gặp ở các cầu khuẩn đường ruột khác [71],[88].
+ Tụ cầu vàng (S.aureus)
Đề kháng của tụ cầu vàng với vancomycin được đề cập với 3 thuật ngữ: Tụ
cầu vàng đề kháng vancomycin –Vancomycin resistance Staphylococcus aureus
(VRSA), tụ cầu vàng đề kháng trung gian với vancomycin (hay giảm nhạy cảm) –
Vancomycin intermediate Staphylococcus aureus (VISA), tụ cầu vàng đề kháng
trung gian dị chủng với vancomycin – hetero Vancomycin intermediate
Staphylococcus aureus (hVISA). hVISA là phân nhóm trong quần thể tụ cầu vàng
có kiểu hình đề kháng với vancomycin mặc dù MIC của vancomycin có thể ≤
2mg/L [71]. Các chủng hVISA không phát hiện được với các kỹ thuật xác định độ
nhạy cảm của kháng sinh thông thường. Mặc dù giá trị MIC của hVISA vẫn nằm
trong giới hạn nhạy cảm, nhưng việc nhiễm các chủng hVISA có liên quan đến gia
tăng thất bại trên lâm sàng [73]. VRSA lần đầu tiên phân lập được là Mu50. Khi
nghiên cứu thành tế bào của Mu50, người ta thấy thành tế bào gia tăng lượng
peptidoglycan. Có nhiều đơn phân murein và nhiều lớp peptidoglycan (30-40 lớp)
trên vách tế bào. Như vậy, cơ chế đề kháng của tụ cầu vàng với vancomycin chính
là sự dày lên của thành tế bào vi khuẩn. Trong số 16 chủng tụ cầu vàng đề kháng
với vancomycin được phân lập tại 7 quốc gia thì thành tế bào của các chủng VRSA
(có độ dày là 31.3nm) đều dày hơn thành tế bào của chủng VSSA (23.4nm) [71].
8

24. 1.1.3.4. Tình hình đề kháng vancomycin của một số chủng vi khuẩn Gr (+) gây
bệnh hiện nay trên thế giới và Việt Nam
S.aureus và Enterococcus spp kháng vancomycin đang là mối quan ngại lớn
cho các nhà lâm sàng bởi hiện nay có rất ít kháng sinh có tác dụng trên các chủng vi
khuẩn này. Tuy mới chỉ ghi nhận được một số ca lâm sàng đơn lẻ, tụ cầu vàng đề
kháng vancomycin (VRSA), tụ cầu vàng đề kháng trung gian dị chủng với
vancomycin (hVISA) đang là thách thức với thực hành lâm sàng. Cầu khuẩn ruột đề
kháng với vancomycin với tỉ lệ khác nhau tuỳ thuộc vào vùng địa lý, lãnh thổ.
Tình hình đề kháng vancomycin của tụ cầu vàng (S.aureus) trên thế giới: từ
năm 2002 đến 2012, có 13 chủng tụ cầu vàng đề kháng với vancomycin được phân
lập tại Mỹ [25]. Tụ cầu vàng giảm nhạy cảm với vancomycin đang lưu hành
(hVISA) hiện nay chưa được thống kê chính xác do một số khó khăn liên quan đến
kỹ thuật xét nghiệm xác định hVISA chưa thống nhất. Các nghiên cứu khác nhau
ghi nhận tỉ lệ hVISA dao động trong khoảng 1,6-13,4% trên các chủng MRSA
[67],[73],[100]. Tỉ lệ lưu hành chủng hVISA tại một số nước Châu Á là 6,1% tại
Hàn Quốc; 6,3% tại Ấn độ; 8,2% tại Nhật bản; 3,6% Philippin; 2,1% tại Thái Lan
và 2,3% tại Singapore [106] .
Tuy tụ cầu vàng đề kháng vancomycin hiện nay chưa được ghi nhận nhiều
trên toàn thế giới song, hiện tượng tăng giá trị MIC vancomycin của các chủng phân
lập (MIC creep) trong giới hạn nhạy cảm, là nguy cơ đáng kể dẫn đến điều trị thất
bại [53]. Hiện tượng này được ghi nhận trong một số nghiên cứu, tuy nhiên lại
không được khẳng định trong kết quả của một số nghiên cứu khác. Ho P.L. và cộng
sự đã xác định độ nhạy cảm với vancomycin của các chủng MRSA phân lập từ mẫu
máu thu thập ở Hồng Kông trong giai đoạn 1997-2008: kết quả cho thấy, tỷ lệ
MRSA có MIC=1mg/L tăng từ 10,4% lên 38,3% [53]. Một nghiên cứu khác cũng
xác nhận có sự giảm nhạy cảm của các chủng MRSA phân lập với vancomycin.
Trong vòng 5 năm, tỷ lệ chủng MRSA có MIC≤0,5mg/L đã giảm từ 46% xuống
5%, trong khi tỷ lệ MRSA có MIC=1mg/L tăng từ 16% lên 69% [109]. Tuy nhiên,
Holmes H.L. và Jorgensen H. nghiên cứu giá trị MIC trên MRSA từ năm 1999 đến
2006 cho thấy không có hiện tượng gia tăng MIC. MIC90 có giá trị <1mg/L trong
9

25. suốt thời gian nghiên cứu [54]. Một tác giả khác nghiên cứu trên 1800 chủng MRSA
từ 2002 đến 2006 tại Mỹ cho thấy MIC duy trì ổn định ở giá trị 0,625mg/L trong
suốt thời gian nghiên cứu, không có hiện tượng gia tăng MIC [99]. Như vậy, sự
không thống nhất trong các nghiên cứu đơn lẻ về giá trị MIC cùng với sự thiếu các
nghiên cứu lớn đa trung tâm, đa quốc gia, đã làm cho giả định hiện tượng MIC gia
tăng trên qui mô lớn chưa được xác minh.
Tình hình đề kháng vancomycin của cầu khuẩn đường ruột (Enterococcus
spp) trên thế giới: ở các nước Châu Âu, Enterococcus spp đề kháng vancomycin
được ghi nhận với tỉ lệ khác nhau dao động từ <1% đến >30%. Các nước có tỉ lệ đề
kháng cao là Thổ Nhĩ Kỳ, Hy lạp, Ailen (20,2% - 34,9%). Tỉ lệ đề kháng thấp hơn
được ghi nhân tại Hà Lan, Phần Lan, Pháp (<2%) [38]. Ở Mỹ, Enterococcus spp đề
kháng vancomycin lên tới 33% [51].
Tình hình đề kháng của tụ cầu vàng (Staphylococcus aureus) và cầu khuẩn
đường ruột (Enteroccocus spp) với vancomycin tại Việt Nam: nghiên cứu giá trị
MIC của vancomycin với tụ cầu vàng tại Bệnh viện Chợ rẫy và Bạch Mai năm 2008
tác giả nhận thấy, có 8% chủng tụ cầu vàng phân lập được tại bệnh viện Chợ rẫy
được xác định giảm nhạy cảm với vancomycin ( MIC=2,5mg/L) [9]. Tại Bệnh viện
Bạch Mai, cho đến nay, chưa xác nhận được chủng tụ cầu vàng giảm nhạy cảm với
vancomycin. Do hạn chế trong phương pháp xác định các chủng tụ cầu vàng có đặc
điểm đề kháng trung gian dị chủng với vancomycin nên hiện nay, hầu như các bệnh
viện chưa tiến hành xét nghiệm này. Chúng tôi chưa tìm thấy công bố về tình hình
phân lập các chủng hVISA tại các bệnh viện. Tuy nhiên, trong nghiên cứu của Song
J.H. ghi nhận tỉ lệ hVISA trong một số mẫu tụ cầu phân lập tại Việt nam là 2,4%
[106]. Với Enterococcus spp, nghiên cứu của Nguyễn Thanh Bảo và cs tại 5 bệnh
viện ở thành phố Hồ Chí Minh từ 2009-2010 cho kết quả 32,8% số chủng đề kháng
với vancomycin [1]. Nghiên cứu của Đoàn Mai Phương và cs từ 2007-2009 tại bệnh
viện Bạch mai cho kết quả 5% số chủng Enterococcus feacalis phân lập đề kháng
vancomycin [8].
10

26. 1.1.3.5. Tác dụng không mong muốn
+ Độc tính trên thận
Sử dụng vancomycin đơn độc ở mức liều thông thường, tỷ lệ gặp độc tính
trên thận khoảng 5%. Tỷ lệ này tăng lên đáng kể khi được sử dụng trên các bệnh
nhân có yếu tố nguy cơ gây độc với thận khác: tuổi cao, bệnh đái tháo đường, bệnh
nhân đã có bệnh thận trước đó, bệnh nhân hồi sức tích cực, bệnh nhân có thuốc
dùng kèm gây độc trên thận (kháng sinh nhóm aminoglycosid, cyclosporin,
amphotericin B, thuốc lợi tiểu quai, …). Nồng độ đáy trên 20-30µg/ml và thời gian
dùng thuốc trên 7 ngày cũng là những yếu tố nguy cơ gây độc trên thận [88].
Cơ chế gây độc trên thận: cho đến nay, cơ chế gây độc của vancomycin chưa
thực sự rõ ràng. Độc tính trên thận của vancomycin được cho là do thuốc có tác
dụng oxy hoá tế bào biểu mô ống lượn gần, dẫn đến phá huỷ cầu thận và hoại tử ống
lượn gần [40].
Tiêu chuẩn xác định độc tính trên thận: bệnh nhân được coi là có độc tính
trên thận khi giá trị creatinin huyết thanh tăng ≥ 0,5mg/dl (tương đương 44µmol/l)
hoặc tăng ≥ 50% so với nồng độ creatinin ban đầu trong ít nhất 2 lần đo kể từ khi
bắt đầu điều trị đến 3 ngày sau khi kết thúc liệu trình điều trị [15] .
+ Độc tính trên thính giác (<2%)
Độc tính trên thính giác hiếm khi xảy ra trong thực tế lâm sàng, chủ yếu trên
bệnh nhân có bệnh thận từ trước hay có bệnh về thính giác. Nồng độ đỉnh thuốc
trong máu sau 3-6 giờ truyền vancomycin trong khoảng 80-95µg/ml. Liều cao, liệu
trình điều trị dài ngày, phối hợp cùng với kháng sinh nhóm aminoglycosid là những
yếu tố nguy cơ gây độc trên thính giác [104]. Việc giám sát nồng độ thuốc trong
máu để ngăn ngừa độc tính trên thính giác không được khuyến cáo trong liệu pháp
đơn trị liệu vì trong những trường hợp này, độc tính trên thính giác hiếm khi xảy ra
[97].
+ Phản ứng giả dị ứng và viêm tắc tĩnh mạch ( ADR> 1/100)
Đây là hai tác dụng không mong muốn hay gặp nhất của vancomycin, xảy ra
khi tiêm truyền tĩnh mạch nhanh. Phản ứng giả dị ứng gồm có 3 loại: hội chứng "cổ
đỏ" hay "người đỏ" xuất hiện trong vòng 10 phút và biến mất sau vài giờ; hạ huyết
11

27. áp (hạ huyết áp tâm thu xuống khoảng 25%); triệu chứng đau và co thắt cơ (người
bệnh bị cơn đau cấp ở ngực và sau lưng). Phản ứng giả dị ứng là kết quả của việc
giải phóng histamin liên quan tới tốc độ truyền quá nhanh (tốc độ >10mg/phút, nồng
độ >5mg/mL) [3]. Phản ứng viêm tắc tĩnh mạch có thể quan sát được ở nơi tiêm.
Việc truyền thuốc chậm và pha loãng đúng cách dung dịch truyền sẽ hạn chế đáng
kể các phản ứng này [88].
+ Ảnh hưởng trên hệ tạo máu (ADR< 1/1000)
Ảnh hưởng trên hệ tạo máu gồm có: giảm bạch cầu trung tính, tăng bạch cầu
ái toan và giảm tiểu cầu. Giảm bạch cầu trung tính xuất hiện sau 7 ngày hoặc muộn
hơn nữa kể từ khi bắt đầu liệu trình điều trị hoặc khi tổng liều vượt quá 25g. Giảm
bạch cầu trung tính hồi phục nhanh chóng ngay sau khi ngừng thuốc. Rất hiếm khi
gặp giảm tiểu cầu [3].
+ Các phản ứng khác
Hiếm khi gặp phản ứng phản vệ, sốt do thuốc, buồn nôn, rét run, chóng mặt
hay viêm da tróc vẩy (ADR< 1/1000) [3].
1.2. MỐI LIÊN QUAN GIỮA DƢỢC ĐỘNG HỌC VÀ DƢỢC LỰC HỌC
(PK/PD) CỦA VANCOMYCIN
1.2.1. Chỉ số PK/PD của vancomycin
Lúc đầu T>MIC được cho là giá trị PK/PD để dự đoán hiệu quả điều trị của
vancomycin [88]. Tuy nhiên, các chế độ liều hiện nay đều duy trì được nồng độ
thuốc trong máu trên MIC trong 100% khoảng đưa liều nhưng hiệu quả vẫn không
đạt được như dự đoán.
Nghiên cứu in vitro và nghiên cứu trên mô hình nhiễm khuẩn mô mềm đùi
trên chuột giảm bạch cầu trung tính thực nghiệm đã chứng minh, tỷ lệ diện tích dưới
đường cong (AUC) so với MIC là chỉ số tốt nhất để dự đoán hiệu quả của
vancomycin trên các chủng tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin (MSSA), đề
kháng methicillin (MRSA) và tụ cầu vàng nhạy cảm trung gian với Glycopeptid
(GISA)[39],[98].
12

28. Hình 1.3. Mối liên quan giữa các chỉ số PK/PD và tác dụng diệt khuẩn của
vancomycin trên tụ cầu vàng nhạy cảm với methicillin (MSSA)[39]
Đồ thị trên mô tả sự thay đổi số khuẩn lạc trong vòng 24 giờ trên mô hình
nhiễm khuẩn mô mềm đùi trên chuột giảm bạch cầu trung tính thực nghiệm với các
chỉ số PK/PD khác nhau. Trong 3 thông số, AUC0-24/MIC, Peak/MIC, T>MIC thì
AUC0-24/MIC có mối tương quan chặt với sự giảm số lượng vi khuẩn và có giá trị
nhất để dự đoán hiệu quả điều trị của vancomycin trên tụ cầu vàng [28],[39].
Có rất ít nghiên cứu trên người đánh giá đặc tính dược lực học của
vancomycin. Moise Broder P.A và cs nghiên cứu mối liên quan giữa giá trị AUC0-
24/MIC và hiệu quả trên 108 bệnh nhân viêm phổi do tụ cầu vàng kháng methicillin
(MRSA) đã khẳng định: chỉ số AUC0-24/MIC là chỉ số tốt nhất để dự đoán hiệu quả
điều trị. Tất cả các bệnh nhân trong nghiên cứu (cả bệnh nhân thành công và thất bại)
đều có %T>MIC =100% cho thấy, T>MIC không phải là chỉ số để dự đoán hiệu quả
[85]. Tỷ lệ thành công trên các bệnh nhân đạt chỉ số AUC0-24/MIC ≥350 cao gấp 7 lần
các bệnh nhân có chỉ số AUC0-24/MIC <350. Số ngày điều trị nhằm loại bỏ hoàn toàn
vi khuẩn gây bệnh trên bệnh nhân có AUC /MIC ≥ 400 thấp
hơn (khoảng <10 ngày) so với các bệnh có AUC0-24/MIC < 400 ( >30 ngày) [85].
Như vậy, các nghiên cứu in vitro, in vivo đã chỉ ra rằng AUC0-24/MIC là chỉ
số tốt nhất để dự đoán hiệu quả điều trị. Đồng thuận năm 2009 của 3 hiệp hội lớn
của Mỹ, Hiệp hội Dược sỹ Mỹ (AHSP), Hiệp hội bệnh nhiễm khuẩn Mỹ (IDSA) và
13
0-24

29. Hiệp hội Dược sỹ nhiễm khuẩn Mỹ (ASIDP) đã thống nhất độ lớn chỉ số AUC/MIC
để đạt hiệu quả trên lâm sàng là AUC/MIC ≥ 400 [97] .
1.2.2. Khả năng đạt chỉ số PK/PD mục tiêuvới các chế độ liềutại MIC xác định
và theo phân bố MIC
Xác định được khả năng đạt AUC0-24/MIC mục tiêu với các chế liều tại giá
trị MIC xác định hoặc theo phân bố MIC của quần thể vi khuẩn rất quan trọng để dự
báo được khả năng đạt hiệu quả trên lâm sàng. Khả năng đạt mục tiêu tại MIC xác
định được thể hiện bằng khái niệm xác xuất đạt mục tiêu – PTA (Probability of
target Attainment). PTA là xác xuất đạt được giá trị cụ thể của chỉ số PK/PD ở một
giá trị MIC xác định dựa trên mô phỏng Monte Carlo. Khả năng đạt mục tiêu theo
phân bố MIC của quần thể được biểu diễn bằng khái niệm tỉ lệ đáp ứng tích luỹ -
CFR (Cumulative fraction of Respond) dựa trên mô phỏng Monte Carlo. CRF được
định nghĩa là khả năng đạt mục tiêu PK/PD của một chế độ liều xác định cho một
quần thể vi khuẩn và được tính dựa vào PTA tại mỗi giá trị MIC và sự phân bố MIC
của quần thể vi khuẩn. Nó cho biết khả năng thành công điều trị khi chưa biết độ
nhạy cảm của tác nhân gây bệnh trên thực tế [86].
1.2.2.1.Khả năng đạt mục tiêu tại MIC xác định
Vancomycin hiện nay được khuyến cáo sử dụng chủ yếu cho các bệnh nhiễm
khuẩn do tụ cầu vàng kháng methicillin và cầu khuẩn ruột kháng ampicillin. Hiện
nay, các nghiên cứu PK/PD tập trung chủ yếu trên các chủng tụ cầu vàng. Theo
hướng dẫn của CLSI, giá trị MIC ≤ 2mg/L được xác định là tụ cầu vàng nhạy cảm
với vancomycin [26]. Khả năng đạt mục tiêu thường được xác định tại các giá trị
MIC 0,5; 1; 2μg/mL.
- Với MIC <1mg/L, chế độ liều 1g/12h thông thường đạt mục tiêu từ 90% trở
lên [12],[32],[61],[91].
- Với MIC =1 mg/L, tỷ lệ đạt mục tiêu với chế độ liều 2g/ngày chỉ từ 57 –
66% [12],[91]. Chỉ có một nghiên cứu đưa tỷ lệ đạt đích 90% với chế độ liều
2g/ngày [61]. Liều 3g/ngày có tỷ lệ đạt đích mục tiêu trên 80% với hầu hết các
nghiên cứu [12], [61],[91]. Tuy nhiên, tỷ lệ độc tính trên thận với chế độ liều
3g/ngày tương đối cao, lên tới 25% ở bệnh nhân hồi sức tích cực.
14

30. - Với MIC = 2mg/L: đây là giá trị MIC ở cận trên của giới hạn nhạy cảm, tỷ
lệ đạt mục tiêu trên quần thể rất thấp. Với chế độ liều 2g/ngày, tỷ lệ đạt mục tiêu
dao động từ 0 – 15% [61],[91]. Với chế độ liều 3g/ngày, tỷ lệ đạt mục tiêu dưới
40% [12],[61],[91]. Để đạt mục tiêu > 80%, chế độ liều phải sử dụng là 4,5g/ngày
[12].
Với bệnh nhân vô niệu được thẩm tách máu hàng ngày quãng ngắn, khi MIC
≤ 1gm/L, hầu hết các chế độ liều đều đạt mục tiêu với tỷ lệ > 90%. Với MIC >1
mg/L, không có chế độ liều nào có khả năng đạt mục tiêu > 90% [32].
1.2.2.2. Khả năng đạt mục tiêu theo phân bố MIC của quần thể vi khuẩn
Giá trị MIC của vancomycin khác nhau tuỳ thuộc vào loại vi khuẩn phân lập
được. Do vậy, khả năng đạt mục tiêu theo phân bố MIC được xét riêng cho từng
loại vi khuẩn với một phân bố MIC cụ thể. Với các vi khuẩn khác tụ cầu vàng, chỉ
số PK/PD của vancomycin với tụ cầu vàng được ngoại suy cho các vi khuẩn Gr(+)
khác và cũng lấy giá trị mục tiêu PK/PD ≥ 400.
+ Với tụ cầu vàng nhạy cảm với vancomyccin (VSSA)
Chế độ liều 2g/ngày (trên quần thể với > 90% chủng vi khuẩn có MIC
vancomycin ≤ 1mg/L, 9,8% MIC=2mg/L), tỷ lệ đáp ứng tích luỹ CFR dao động khá
lớn, đặc biệt trên đối tượng bệnh nhân HSTC, tỷ lệ này dao động từ 33,4 – 95,5 tuỳ
thuộc vào tuổi và chức năng thận của bệnh nhân [93] . Nếu Clcr < 60ml/phút, CRF
đạt được từ 90% trở lên, tuy nhiên với bệnh nhân có Clcr > 60ml/phút tỷ lệ này dao
động từ 30 – 50%. Liều 3g/ngày có tỷ lệ đạt mục tiêu từ 80% trở lên, trừ những
bệnh nhân có Clcr >120ml/phút [41],[46],[93],[103]. Liều 4g/ngày có khả năng đạt
AUC/MIC mục tiêu từ 85% trở lên [46],[93]. Khi phân bố MIC vancomycin trên
quần thể vi khuẩn thay đổi, chẳng hạn giá trị MIC nằm ở cận trên của giới hạn nhạy
cảm tăng lên, khả năng đạt AUC/MIC mục tiêu giảm. Một nghiên cứu với chế độ
liều 2g và 3g/ngày (với 45,4% chủng tụ cầu vàng MIC=2mg/L và 53,8%
MIC=1mg/L), tỷ lệ đáp ứng tích luỹ tương ứng là 48% ; 65,1% [61] .
Trên chủng MSSA và MRSA, với chế độ liều thông thường, tỷ lệ đạt
AUC/MIC mục tiêu là khá thấp < 60% [12] [61]. Chế độ liều > 4g/ngày với khoảng
đưa liều nhiều lần (3-4 lần) mới có khả năng đạt AUC/MIC mục tiêu >80% [12].
15

31. + Trên chủng VISA
Trên các chủng VISA (MIC > 2mg/L), chế độ liều thông thường, tỷ lệ đạt
AUC/MIC mục tiêu thấp (<30%) [41],[46]. Chế độ liều cao từ 4-5g/ngày tỷ lệ đạt
AUC/MIC mục tiêu chỉ dưới 70% [41] [46].
+ Trên các cầu khuẩn đường ruột (Enterococcus spp)
Theo EUCAST, điểm gẫy nhạy cảm (breakpoint) của vancomycin trên
E.feacalis và E.feacium đều là 4mg/L nên nếu ngoại suy chỉ số PK/PD của
vancomycin trên tụ cầu vàng cho các cầu khuẩn ruột thì với chế độ liều thông
thường, tỷ lệ % đạt được chỉ số PK/PD mục tiêu nói chung là thấp ở mọi chế độ liều
[12],[41]. Ngoại trừ E.feacium, chế độ liều 2-3g/ngày có khả năng đạt AUC/MIC
mục tiêu >80% ở bệnh nhân HSTC [41].
+Khả năng đạt AUC/MIC mục tiêu trên các vi khuẩn Gr(+) khác
Với các vi khuẩn Gr(+) khác (S.epidermidis, S. haemolyticus, S.pneumoniae),
khả năng đạt AUC/MIC mục tiêu khi sử dụng chế độ liều 2g/ngày là < 65%
[41],[46], riêng S.pneumoniae tỷ lệ đạt AUC/MIC mục tiêu khá cao (>80%) [12].
Khả năng đạt AUC/MIC mục tiêu với chế độ liều 3g/ngày khác nhau trên các đối
tượng bệnh nhân. Với bệnh nhân bệnh bạch cầu cấp, liều 3g/ngày cũng chỉ đạt
AUC/MIC mục tiêu ≤ 61,2% trên các chủng vi khuẩn S.epidermidis và
S.haemolyticus [46]. Tuy nhiên, trên bệnh nhân hồi sức tích cực, với chế độ liều
3g/ngày, khả năng đạt AUC/MIC mục tiêu khá cao trên cả 3 chủng vi khuẩn (>
85%) [12],[41],[46].
1.2.3. Ứng dụng chỉ số PK/PD trong giám sát điều trị vancomycin
1.2.3.1. Ứng dụng chỉ số PK/PD để lựa chọn thông số giám sát điều trị
Chỉ số PK/PD đã được nghiên cứu để tối ưu hoá hiệu quả điều trị của
vancomycin. Độ lớn của chỉ số PK/PD ≥400 của vancomycin đã được đồng thuận
(AUC0-24/MIC≥400) là chỉ số mục tiêu để đảm bảo hiệu quả điều trị. Như vậy, trong
thực hành lâm sàng, đạt được chỉ số PK/PD mục tiêu rất quan trọng quyết định đến khả
năng thành công trong điều trị. Tuy nhiên, việc lấy nhiều mẫu máu để tính toán được
giá trị AUC0-24 gây khó khăn trong thực hành. Do nồng độ đáy vancomycin và giá trị
AUC0-24 có sự tương quan thuận, tăng nồng độ đáy kéo theo tăng giá trị
16

32. AUC0-24. Đồng thuận năm 2009 của Mỹ khuyến cáo nồng độ đáy đạt được trong
khoảng 15-20μg/mL sẽ tăng khả năng đạt được chỉ số PK/PD mục tiêu khi MIC ≤
1mg/L [97]. Do đó, nồng độ đáy hiện nay được đồng thuận rộng rãi là thông số
chính xác nhất thay thế cho giá trị AUC0-24 phản ánh hiệu quả điều trị của
vancomycin trên lâm sàng. Các khuyến cáo giám sát nồng độ vancomycin trong
máu hầu hết đều hướng dẫn giám sát nồng độ đáy vancomycin để đảm bảo hiệu quả
điều trị và an toàn, khác biệt so với hướng dẫn giám sát nồng độ đáy vancomycin
trong máu trước đây, chủ yếu để đảm bảo an toàn.
1.2.3.2. Một số hướng dẫn giám sát nồng độ đáy vancomycin hiện nay trên thế
giới
Trên thế giới, các hướng dẫn giám sát nồng độ đáy vancomycin đều thống
nhất mục đích giám sát để đảm bảo hiệu quả và an toàn [11],[75],[97]. Tuy nhiên,
có sự khác nhau giữa các hướng dẫn về chế độ liều và nồng độ đáy đích. Đích nồng
độ đáy phụ thuộc lớn vào phân bố MIC của quần thể vi khuẩn, dao động trong
khoảng 10-20 μg/mL. Hướng dẫn giám sát nồng độ để đảm bảo hiệu quả nên lấy
mẫu máu sớm (trong thời gian từ ngày thứ 3) là điểm mới để hạn chế việc sử dụng
dưới liều. Nồng độ đảm bảo hiệu quả đạt được càng sớm, khả năng thành công trên
lâm sàng càng được cải thiện. Một số hướng dẫn giám sát nồng độ vancomycin
trong máu được trình bày ở bảng 1.1.
1.2.4. Nghiên cứu tại Việt Nam về giám sát nồng độ vancomycin
Hiện nay, ở Việt Nam, chưa có hướng dẫn chính thức nào cho việc giám sát
nồng độ thuốc trong máu đối với vancomycin cũng như chưa có bệnh viện nào tiến
hành giám sát thường qui nồng độ thuốc trong thực hành lâm sàng. Chúng tôi chỉ
tìm thấy một số báo cáo tại Việt Nam [6],[10], việc giám sát chỉ thực hiện trên
nghiên cứu, chưa được triển khai trong điều trị.
17

33. Bảng 1.1. Một số hướng dẫn giám sát nồng độ vancomycin trong máu hiện nay trên thế giới
Thông số giám sát Mục đích
Đối tƣợng giám sát Năm TLTK
Độ lớn của thông số giám sát
Nồng độ đáy (Cđáy) - Bệnh nhân có thời gian sử dụng vancomycin > 3-5 ngày.
- Hạn chế đề kháng: Đảm bảo - Bệnh nhân sử dụng liều cao hoặc nồng độ đáy cao.
Tại Mỹ
Cđáy>10μg/mL hiệu quả và - Bệnh nhân phối hợp với thuốc độc tính trên thận 2009
[97]
- Đảm bảo hiệu quả : an toàn - Bệnh nhân có chức năng thận không ổn định hoặc dùng
Cđáy: 15-20μg/mL vancomycin kéo dài.
Nồng độ đáy Cđáy - Bệnh nhân có thời gian sử dụng vancomycin từ >2-3
- Hạn chế đề kháng: Đảm bảo
ngày. Tại Úc
Cđáy>10μg/mL hiệu quả và 2010
- Bệnh nhân sử dụng liều cao vancomycin. [11]
- Đảm bảo hiệu quả : an toàn
- Bệnh nhân phối hợp với thuốc độc tính trên thận.
Cđáy: 12-18μg/mL
Nồng độ đáy Cđáy
- Bệnh nhân có thời gian sử dụng vancomycin > 3 ngày.
- Bệnh nhân nhiễm khuẩn nặng, dùng liều cao.
- Hạn chế đề kháng: Đảm bảo
- Bệnh nhân phối hợp thuốc độc tính trên thận, chức năng Tại Nhật
Cđáy>10μg/mL hiệu quả và 2013
thận không ổn định, nhẹ cân, lọc máu, béo phì, thay đổi [75]
- Đảm bảo hiệu quả : an toàn
Vd.
Cđáy: 10-20μg/mL
18

34. 1.3. VAI TRÒ CỦA HOẠT ĐỘNG DƢỢC LÂM SÀNG TRONG VIỆC ĐẢM
BẢO SỬ DỤNG VANCOMYCIN HỢP LÝ – AN TOÀN
1.3.1. Nhiệm vụ của dƣợc sỹ lâm sàng
Dược lâm sàng là hoạt động thực hành thuộc lĩnh vực khoa học sức khỏe
trong đó người dược sĩ thực hiện vai trò tư vấn về thuốc cho thầy thuốc, giúp tối ưu
hóa phác đồ điều trị đồng thời thực hiện vai trò cung cấp thông tin, tư vấn, hướng
dẫn sử dụng thuốc an toàn, hợp lý, hiệu quả cho cán bộ y tế và cho người bệnh [2].
Nhiệm vụ của dược lâm sàng có thể chia thành 2 nhóm chính:
- Nhiệm vụ chung gồm các hoạt động nhằm hỗ trợ chính sách thuốc của bệnh
viện/quốc gia: đánh giá sử dụng thuốc, phê duyệt thuốc mới, xây dựng hướng dẫn
và phác đồ điều trị, đánh giá các liệu pháp điều trị khác nhau, tham gia vào các
chương trình quản lý sử dụng thuốc, quản lý các các nguy cơ lâm sàng
[2],[17],[108].
- Nhiệm vụ tại khoa phòng gồm các hoạt động liên quan trực tiếp đến người
bệnh: thu thập chính xác tiền sử dùng thuốc của người bệnh, đánh giá các thuốc
điều trị, xem xét tình trạng bệnh nhân và các thông số xét nghiệm để đánh giá đáp
ứng của bệnh nhân với thuốc điều trị. Tham gia vào lựa chọn thuốc điều trị, giám
sát nồng độ thuốc trong máu, tham gia đi buồng, cung cấp thông tin thuốc cho nhân
viên y tế, quản lí các tác dụng có hại của thuốc (ADRs) [2],[17],[108].
Tại Việt Nam, cuối những năm 1990, Bộ Y tế đã có văn bản chỉ đạo thành
lập đơn vị dược lâm sàng tại một số bệnh viện (chủ yếu tập trung ở các nơi thí điểm
thực hiện Chính sách Quốc gia về thuốc). Tại bệnh viện Bạch Mai, khoa Dược đã
xây dựng và tổ chức hoạt động dược lâm sàng sau khi có văn bản chỉ đạo của Bộ y
tế. Tuy nhiên, các hoạt động dược lâm sàng tập trung vào người bệnh chỉ được thực
sự bắt đầu triển khai vào cuối những năm 2006. Sau khi tham khảo hướng dẫn thực
hành của các nước có dược lâm sàng phát triển mạnh như Mỹ, Úc và đặc biệt là với
sự giúp đỡ trực tiếp của những chuyên gia có nhiều kinh nghiệm trong thực hành
dược lâm sàng ở bệnh viện của Úc, khoa Dược đã triển khai thử nghiệm hoạt động
dược lâm sàng với 2 dược sĩ được phân công làm việc tại các khoa Nội tiết và Hồi
sức tích cực. Năm 2008, thêm 1 dược sĩ được phân công thực hành dược lâm sàng
19

35. tại Trung tâm Chống độc và đến năm 2009, hoạt động này được mở rộng thêm tại
các khoa Hô hấp, Nhi và Huyết học. Đến nay, hoạt động dược lâm sàng đã triển
khai tại 1 đơn nguyên thuộc viện Tim mạch, 4 trung tâm: Dị ứng và Miễn dịch lâm
sàng, Phục hồi chức năng, Hô hấp, Chống độc và 8 khoa: Hồi sức tích cực, Nội tiết,
Ngoại, Sản, Nhi, Đông Y, Cơ xương khớp, Da liễu. Mặc dù chưa có tổng kết chính
thức nhưng kết quả ban đầu cho thấy dược sĩ lâm sàng đã cung cấp nhiều nhất là
các hoạt động tư vấn về liều dùng, đường dùng và thông tin thuốc. Những nỗ lực
của dược sỹ lâm sàng trong việc tối ưu hóa sử dụng thuốc đã được các bác sĩ, điều
dưỡng tại các khoa, phòng có dược sĩ thực hành dược lâm sàng ghi nhận và hợp tác
tốt. Dược sĩ lâm sàng được các bác sĩ, điều dưỡng tin cậy để đề nghị tư vấn các
thông tin về sử dụng thuốc. Dược sĩ lâm sàng đã cùng bác sĩ thảo luận và đưa ra kế
hoạch dùng thuốc cho bệnh nhân. Cuối năm 2012, thông tư 31/2012/TT-BYT
hướng dẫn hoạt động dược lâm sàng trong bệnh viện do Bộ trưởng Bộ Y tế ban
hành là cơ sở để các bệnh viện triển khai hoạt động dược lâm sàng tại đơn vị. Đến
nay, một số bệnh viện đã triển khai hoạt động dược lâm sàng tùy theo quy mô
giường bệnh, nhân lực và trình độ dược sĩ tại bệnh viện đó.
1.3.2. Sự cần thiết cần phải có các can thiệp dƣợc lâm sàng liênquan đến việc
sử dụng vancomycin
Vancomycin là kháng sinh đã được sử dụng từ những năm 60 và hiện nay đã
được dùng tương đối phổ biến đặc biệt trên những chủng tụ cầu vàng kháng
methicillin và cầu khuẩn ruột kháng ampicillin. Một điều khá thú vị với
vancomycin so với các kháng sinh khác là mặc dù được đưa vào sử dụng từ những
năm 60 nhưng gần 40 năm sau, năm 1996, chủng tụ cầu giảm nhạy cảm với
vancomycin mới lần đầu tiên được phân lập trên bệnh nhân nhi tại Nhật bản [52].
Với penicillin, sau khi được đưa vào sử dụng 1 năm, đã xuất hiện chủng tụ cầu
vàng đầu tiên đề kháng thuốc [42]. Methicillin được ra đời sau đó, tuy nhiên, cũng
sau 2 năm đưa vào sử dụng đã phát hiện chủng tụ cầu vàng đề kháng [90]. Với
daptomycin, linezolid, hai kháng sinh mới ra đời để điều trị nhiễm khuẩn do
MRSA, cũng tương tự sau 1-2 năm đưa vào sử dụng, đã xuất hiện chủng MRSA đề
kháng [72],[114]. Trước thực trạng kháng sinh mới rất ít được nghiên cứu và áp
20

36. dụng vào điều trị, việc sử dụng vancomycin hợp lý có vai trò quan trọng, quyết
định tuổi thọ của kháng sinh hoặc quyết định việc có thể tiếp tục dùng kháng sinh
này trong tương lai. Tuy nhiên, các nghiên cứu đánh giá sử dụng vancomycin cho
thấy, tỷ lệ sử dụng vancomycin không phù hợp còn ở mức cao. Sử dụng
vancomycin không phù hợp bao gồm: chỉ định không phù hợp, liều dùng ban đầu
không phù hợp, cách dùng không phù hợp, không giám sát nồng độ vancomycin
trong máu hoặc giám sát không đầy đủ. Việc sử dụng vancomycin không phù hợp
là nguy cơ dẫn đến thất bại trong điều trị, gia tăng tác dụng không mong muốn và
gia tăng các chủng vi khuẩn kháng thuốc. Trong nghiên cứu của Zaabi M.A và cs,
tỷ lệ sử dụng vancomycin phù hợp chỉ khoảng 20% [119]. Chỉ định giám sát điều
trị vancomycin và chỉ định sử dụng vancomycin trong điều trị nhiễm khuẩn có tỷ lệ
phù không hợp cao, trong đó chỉ định định lượng vancomycin phù hợp dao động từ
7,4-76% [118],[119]. Có một số nghiên cứu chỉ ra rằng chỉ định vancomycin phù
hợp trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn chỉ là 33%; 55% [56],[70]. Liều dùng
vancomycin phù hợp cũng chỉ dao động từ 40% đến 52% trong nghiên cứu của
You H.S [118] và Lie K. [64]. Chi tiết một số nghiên cứu đánh giá sử dụng
vancomycin được trình bày ở bảng 1.2.
Một phân tích gộp về các can thiệp nhằm mục đích cải thiện việc sử dụng
kháng sinh cho thấy: áp dụng các biện pháp can thiệp để giảm việc kê đơn kháng
sinh quá nhiều có khả năng làm giảm tỷ lệ đề kháng kháng sinh của vi khuẩn hoặc
giảm các bệnh nhiễm khuẩn mắc phải tại bệnh viện. Các can thiệp làm tăng chất
lượng sử dụng thuốc có thể cải thiện hiệu quả lâm sàng [30]. Vì vậy, can thiệp của
dược sỹ lâm sàng là một trong những giải pháp có thể cải thiện thực trạng sử dụng
vancomycin tại bênh viện.
21

37. Bảng 1.2. Một số nghiên cứu đánh giá sử dụng vancomycin
Số ngày
Số
% sử dụng
Tiêu
TLTK BN/đơn Tuổi chuẩn
nam VAN
VAN đánh giá
You J.H.S
115/144
77 BN(58)
NA NA CDC
(2001),[118] 38 BN nhi
Makowsky M.J
187/199 60 45 NA CDC
(2004), [70]
Junior S.M
557/667 60 56,6 NA CDC
(2007), [56]
Melo D.O
NA/132 58 NA 13 HICPAC
(2007),[79]
Melo D.O
Tỉ lệ (%) phù hợp HDSD
Chỉ Liều
Chỉ
Tống
định
định dùng số
TDM
92 40 76 46
55 NA NA NA
33-
NA NA 67
34,3
NA 88,5 NA 95,4
Ghi chú
21%, 12% tuân thủ HDSD trong
điều trị theo kinh nghiệm, dự
phòng.
58%, 30% tuân thủ chỉ định
trong điều trị kinh nghiệm và dự
phòng.
Không tuân thủ HDSD ở nhóm
BN<60t, không nằm khoa HSTC
118 49 NA 12 HICPAC
(2009), [80]
Roustit M.
54 41 5 HICPAC
137/154
(2009),[96]
NA 93,4 NA 80,5
90 87 40
58% chỉnh liều theo TDM. Hầu
NA
hết không tuân thủ TDM
22

38. Số ngày
Số sử dụng Tiêu
Tỉ lệ (%) phù hợp HDSD
TLTK BN/đơn Tuổi
%
chuẩn
nam VAN
VAN đánh giá
Lie K.
167/173 <18 NA 5 HICPAC
(2011), [64]
Zaabi M.A.
26 47,6
HICPAC
365/478 7
(2013), [119] NATDMC
Chỉ
Chỉ Liều
định
định dùng
TDM
52 46
NA
NA NA
7,4
Tống Ghi chú
số
28
Tăng thời gian nằm viện, chủng
kháng thuốc.
63% CĐ khi KQ cấy âm tính
66% chỉnh liều khi Cđáy >
20,9 ngưỡng độc
30% chỉnh liều khi Cđáy <
ngưỡng điều trị.
23

39. 1.3.3. Lĩnh vực dƣợc lâm sàng đã can thiệp
Sử dụng vancomycin hợp lý đóng vai trò quan trọng nhằm đảm bảo hiệu quả
và an toàn cho người bệnh. Vì thế, khi sử dụng vancomycin cần cân nhắc trong
điều trị các bệnh nhiễm khuẩn để không sử dụng sai mục đích nhằm đảm bảo hiệu
quả và hạn chế đề kháng của vi khuẩn là việc quan trọng để hạn đề kháng thuốc.
Chế độ liều dùng cần được đặc biệt lưu ý trên các bệnh nhân suy giảm chức năng
thận và bệnh nhân có mức lọc cầu thận lớn để đảm bảo nồng độ đạt được trong
khoảng khuyến cáo nhằm hạn chế độc tính và ngăn ngừa gia tăng các chủng kháng
thuốc. Cách dùng vancomycin phù hợp để hạn chế tác dụng không mong muốn liên
quan đến tiêm truyền. Theo dõi nồng độ thuốc trong máu đảm bảo hiệu quả điều trị
và hạn chế độc tính, giám sát chức năng thận để phát hiện và ngăn ngừa độc tính
trên thận là những vấn đề cần phải chú ý khi sử dụng vancomycin.
+ Can thiệp dược lâm sàng đã được thực hiện trên các nội dung: chỉ định
vancomycin, liều dùng ban đầu, liều tải, khoảng đưa liều. Cách dùng, giám sát
nồng độ vancomycin trong máu, thời điểm lấy máu xác định nồng độ vv….Chi tiết
các nghiên cứu can thiệp được trình bày ở bảng 1.3.
+ Hình thức can thiệp chủ yếu can thiệp theo HDSD phối hợp với các can
thiệp:
- Phổ biến HDSD, tập huấn, đào tạo.
- Phổ biến, nhắc nhở cán bộ y tế thực hiện đúng HDSD qua email,
điện thoại, công cụ nhắc nhở.
- Can thiệp trực tiếp trên từng bệnh nhân dưới hình thức dược sỹ lâm
sàng đi buồng với bác sỹ điều trị hoặc tham gia các buổi hội chẩn. Cung cấp thông
tin sử dụng vancomycin cho bác sỹ điều trị.
24

40. Bảng 1.3. Một số nghiên cứu can thiệp của dược lâm sàng đến sử dụng vancomycin
TLTK Can thiệp
Lipsky B.A Can thiệp đếnquản lí sử dụng vancomycin: tổ chức các buổi họp
(1999), [65] thảo luận giữa những người đứng đầu các khoa dược, truyền
nhiễm, hội đồng thuốc và điềutrị, đảm bảo chất lượng ….
Can thiệp đếnđào tạo: tổ chức các buổi giảng do dược sỹ lâm sàng
hoặc các nhà chống nhiễm khuẩn cho các cán bộ y tế là bác sĩ, điều
dưỡng, phẫu thuật viên…
Guglielmo B.J Can thiệp tập trung vào việc làm giảm sử dụng vancomycin không
(2005), [48] hợp lý trongbệnh viện.
Can thiệp liênquan đến nhóm cán bộ y tế đakhoa: Dược sĩ, bác sĩ
truyền nhiễm, bác sĩ HSTC. Tập trung vào đánh giá chỉ định
vancomycin trongđiềutrị kinh nghiệm sau 72htheo HICPAC tại
HSTC, can thiệp ngừng chỉ định vancomycin nếu không hợp lí.
Crowley R.K Phối hợp giữa dược lâm sàng và vi sinh can thiệpvào quá trình
(2007), [29] giám sát điềutrị vancomycin tại bệnh viện:
Dược sỹ lâm sàng có kết quả nồng độ vancomycin của bệnh nhân
trước khi đi buồng.
Dược sỹ lâm sàng tập huấn cho cán bộ y tế phiên giải kết quả giám
sát nồng độ thuốc trong máu của bệnh nhân.
Dán hướng dẫn phiên giải kết quả giám sát nồng độ thuốcthuốc tại
phòng bệnh và bệnh án của những bệnh nhân được chỉ định dùng
vancomycin truyềntĩnh mạch.
Dib J.G Tư vấn lựa chọnkháng sinh khác khi chỉ định vancomycin chưa
(2009), [35] hợp lý.
Đào tạo, tập huấn cho bác sĩ về sử dụng vancomycin hợp lý.
Hình thức: trao đổi, nhắc nhở qua email, gửi thư cho cán bộ y tế.
Li J. Phổ biến và lưu hành HDSD vancomycin sử dụng liềutải 25-
(2011), [63] 30mg/kgthực tế của bệnh nhân cho cán bộ y tế tại khoa HSTC
25

41. TLTK Can thiệp
(thay cho mức liềukhởi đầu cũ là 1g).
Dược sĩ nhắc nhở việc tuân thủ HDSD vancomycin qua thư điện
tử và thư tay.
Tổ chức các buổi đào tạo liêntục.
Devanbhakthuni HDSD vancomycin được lưu hành trênhệ thống kê đơnđiệntử để
S. (2012), [34] bác sĩ kê đơn.
Đơn được kiểm tralại và sửa theo đúng HDSD về liều, khoảng đưa
liều, thời gian dùng thuốc, chỉ định giám sát điềutrị và thời gian
lấy mẫu.
MelansonS.E Tập huấn cho điềudưỡng về cáchlấy mẫu máu.
(2013), [78] Sử dụng công cụnhắc lấy máu trước liềutiếptheo.
Philips C.J Tập huấn cho bác sĩ về kê đơn và giám sát điềutrị qua ca lâm sàng.
(2013),[92] Tập huấn cho điềudưỡng cách truyềnvancomycin liềulớn và tầm
quan trọngcủa việc lấy mẫu đúng giờ.
1.3.4. Hiệu quả của can thiệp
Nhìn chung, các hình thức can thiệp vancomycin hiện tại đều giúp cải thiện
tính hợp lý trong sử dụng vancomycin (tăng tỷ lệ chỉ định phù hợp, tăng liều dùng
ban đầu phù hợp, tăng tỷ lệ bệnh nhân đạt nồng độ đáy đích mục tiêu, giảm số
lượng sử dụng vancomycin trong bệnh viện), cải thiện hiệu quả lâm sàng hoặc hiệu
quả vi sinh trên người bệnh. Kết quả ảnh hưởng của các can thiệp đến việc sử dụng
vancomycin được trình bày ở bảng 1.4.
26

42. Bảng 1.4. Hiệu quả của can thiệp đến việc sử dụng vancomycin
TLTK Kết quả can thiệp
Lipsky B.A Tỷ lệ kê đơnvancomycin không hợp lý giảm từ 68% xuống còn
(1999), [65] 32%.
May A.K Sử dụng vancomycin giảm 42,5% so với trước can thiêp
(2000), [77]
(p=0,191)
Fridkin S.K Sử dụng vancomycin giảm 35% so với trước can thiệp(p =
(2002), [43]
0,01).
Crowley R.K Liều dùng không phù hợp giảm 37,5% trongvòng 1 năm.
(2007), [29]
Dib J.G Tỷ lệ tuân thủ HDSD vancomycin tăng từ 21% lên85% sau can
(2009), [35] thiệp (p = 0,0001).
Tỷ lệ tuân thủ giám sát điều trị tăng từ 35% lên67,7% (p =
0,0002)
Li J. Tỷ lệ dùng liều khởi đầu 1g giảm từ 86,3% xuống 32,3%
(2011), [63] 26% BN dùng liềukhởi đầu ≥ 25mg/kg.
Tỷ lệ đạt AUC/MIC ≥ 400 tăng từ 10% lên32,3% (p = 0,008)
Devanbhakthuni S. Tỷ lệ liềukhởi đầu hợp lý tăng từ 40% lên56% sau can thiệp
(2012), [34] (p< 0,001).
Philips C.J Tỷ lệ tuân thủ HDSD sau can thiệptăng đáng kể về liềutải và
(2013),[92] liềuduy trì.
Tỷ lệ đạt nồng độ đáy tăng từ 26,9% đến43,8% saucan thiệp.
1.3.5. Hạn chế của can thiệp
Các can thiệp vào việc sử dụng vancomycin hiện nay chủ yếu là can thiệp
theo hướng dẫn sử dụng [34],[35],[63].
+ Hạn chế của nghiên cứu can thiệp theo hướng dẫn sử dụng
Thường các can thiệp theo HDSD bao gồm hai giai đoạn: phổ biến HDSD,
sau đó, tổ chức đào tạo hướng dẫn sử dụng vancomcyin. Việc phổ biến hướng dẫn
sử dụng có thể không ảnh hưởng lớn nhiều đến việc sử dụng vancomycin nếu
HDSD không được tổ chức trên qui mô toàn bệnh viện, với toàn bộ các bác sỹ tham
27

43. gia kê đơn vancomycin. Hơn nữa, việc đào tạo không liên tục sẽ dẫn tới khả năng
những bác sỹ mới có thể không tiếp cận được với hướng dẫn sử dụng cũng có thể
ảnh hưởng đến việc kê đơn không phù hợp. Một số nghiên cứu đã được thực hiện
đánh giá tính phù hợp của vancomycin khi chỉ tiến hành can thiệp bằng hướng dẫn
sử dụng cho thấy khả năng tuân thủ không cao. Việc sử dụng vancomycin ít được
cải thiện sau khi can thiệp. Nghiên cứu của Devabhakthuni S. [34] cho thấy liều
dùng ban đầu phù hợp tăng từ 40% lên đến 56% (p <0,001). Tuy nhiên, các chỉ số
khác không có sự khác biệt giữa nhóm trước và sau khi can thiệp. Khoảng đưa liều
tương tự nhau ở hai nhóm mặc dù đặc điểm chức năng thận khác nhau trên nhóm
trước và sau can thiệp. Tỷ lệ bệnh nhân có nồng độ đáy đạt được trong khoảng
khuyến cáo không khác biệt ở nhóm trước và sau can thiệp (45% so với 44%,
p=0,888). Thời gian lấy máu phù hợp để xác định nồng độ không khác biệt ở nhóm
trước và sau can thiệp (47% so với 45%, p=0,738) [34]. Một nghiên cứu khác được
thực hiện can thiệp vào việc sử dụng vancomycin bằng hướng dẫn sử dụng trong đó
thực hiện đào tạo cho nhân viên y tế (dược sỹ, điều dưỡng, bác sỹ, bác sỹ phẫu
thuật, kỹ thuật viên chẩn đoán hình ảnh) theo HDSD. Kết quả cho thấy chỉ định
vancomycin không phù hợp không khác biệt so với trước khi can thiệp (70% so với
70%) trong đó chủ yếu chỉ định liên quan đến dự phòng phẫu thuật [65].
+ Hạn chế can thiệp theo hướng dẫn sử dụng phối hợp với can thiệp đào tạo,
đào tạo liên tục và nhắc nhở qua điện thoại hoặc email
Hình thức can thiệp này tích cực hơn can thiệp bằng hướng dẫn sử dụng phối
hợp với đào tạo đơn thuần, bởi các đối tượng được can thiệp luôn luôn được nhắc
nhở và được tham dự các buổi đào tạo liên tục. Tuy nhiên, với hình thức này, cần
triển khai một cách đồng bộ, phải có hệ thống thông tin liên lạc thuận lợi (máy tính
có nối mạng, điện thoại), có nhân lực đầy đủ hoặc cần phải có hệ thống cảnh báo tự
động để giảm thiểu nhân lực tham gia vào khâu soạn email, điện thoại nhắc nhở bác
sỹ và nhân viên y tế. Việc phối hợp hai hình thức can thiệp trên dẫn tới tỷ lệ liều
dùng vancomycin ban đầu trên các bệnh nhân hồi sức tích cực được cải thiện đáng
kể. Số trường hợp sử dụng chế độ liều 1g/12h giảm có ý nghĩa thống kê trước và
28

44. sau can thiệp (32,3% so với 86,3%, p<0,001). Điều đó thể hiện việc cá thể hoá liều
đã được thực hiện sau khi có can thiệp [63].
+ Hạn chế của can thiệp trực tiếp của dược sỹ lâm sàng
Can thiệp trực tiếp dược sỹ lâm sàng theo hướng dẫn sử dụng: hình thức can
thiệp này thường được phối hợp với việc đào tạo cán bộ y tế các nội dung liên quan
đến việc sử dụng vancomycin theo HDSD. Ngoài ra còn được kết hợp thêm với
hình thức nhắc nhở bằng điện thoại, email. Các can thiệp của dược sỹ lâm sàng có
thể dưới hình thức can thiệp chung hoặc hình thức can thiệp trên cá thể người bệnh.
Hạn chế lớn nhất của hình thức can thiệp này là nhân lực phải lớn, phải trải rộng
khắp các khoa trong bệnh viện và phải thường xuyên có mặt tại các khoa phòng
trong bệnh viện hoặc ít nhất tại các khoa thường xuyên sử dụng vancomycin. Chính
vì vậy, can thiệp dược sỹ lâm sàng khó bao trùm lên tất cả các bác sỹ sử dụng
vancomycin trong bệnh viện. Các nghiên cứu sử dụng vancomycin khi có can thiệp
của dược sỹ lâm sàng cho thấy: tỉ lệ tuân thủ HDSD tăng có ý nghĩa thống kê so với
trước can thiệp (85% so với 21%, p <0,0001). Nồng độ đáy đạt được trong giới hạn
khuyến cáo sau can thiệp tăng so với trước can thiệp (67,7% so với 35%, p=0,0002)
[35].
29

45. CHƢƠNG 2. ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.1. GIỚI THIỆU NGHIÊN CỨU
Đề tài có 2 nội dung nghiên cứu chính tương ứng với 2 mục tiêu:
Mục tiêu 1. Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin tại bệnh viện Bạch mai
- Khảo sát thực trạng sử dụng vancomycin dựa trên hồi cứu bệnh án.
- Khảo sát giá trị MIC của vancomycin với tụ cầu vàng tại bệnh viện.
- Khảo sát nồng độ vancomycin trong máu và đánh giá khả năng đạt AUC0-
24/MIC mục tiêutrêncác bệnh nhân nhiễm tụ cầu vàng tại một số khoa lâm sàng.
Mục tiêu 2. Thử nghiệm can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng
vancomycin tại một số khoa lâm sàng
- Xây dựng HDSD vancomycin và qui trình giám sát nồng độ vancomycin tại
bệnh viện Bạch mai.
- Can thiệp của dược sỹ lâm sàng vào việc sử dụng vancomycin trên từng bệnh
nhân và đánh giá tác động của can thiệp Dược lâm sàng trong việc đảm bảo sử dụng
vancomycin hiệu quả và an toàn.
Mục tiêu nghiên cứu
Mục tiêu 1: Khảo sát thực trạng sử
dụng vancomycin tại BVBM
Mục tiêu 2: Thử nghiệm can
thiệp của DSLS vào sử dụng
vancomycin tại một số khoa
Khảo sát Khảo sát Khảo sát Cđáy Xây dựng Can thiệp
thực trạng MIC vancomycin, HDSD của DSLS
vancomycin vancomyci khả năng đạt vancomycin và đánh giá
qua hồi cứu n với AUC/MIC và quy trình tác động của
bệnh án S.aureus mục tiêu TDM can thiệp
Hình 2.1. Sơ đồ nội dung nghiên cứu
30

46. 2.2. ĐỐI TUỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU
2.2.1. Đối tuợng và phƣơng pháp nghiên cứu để giải quyết mục tiêu 1
2.2.1.1. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu khảo sát thực trạng sử dụng
vancomycin
* Đối tượng nghiên cứu
Bẹnh nhân có chỉ định dùng vancomycin tại bệnh viện Bạch mai từ 1/1/2011
đến 31/12/2011 thoả mãn các tiêu chuẩn nghiên cứu.
+ Ti u chuẩn ựa chọn
- Bệnh nhân điều trị nội trú có sử dụng vancomycin.
+ Ti u chuẩn oại tr
- Bệnh nhân nhi (<16 tuổi).
- Bệnh nhân có thời gian sử dụng vancomycin < 3 ngày.
- Bệnh nhân có tiến hành lọc máu chu kỳ.
- Bệnh nhân không tìm thấy bệnh án lưu trữ
*Mẫu nghiên cứu
+ Cỡ mẫu
Khảo sát thử số bệnh nhân sử dụng vancomycin trong 3 tháng cuối năm 2010
chúng tôi xác định được trung bình 42 bệnh nhân/ tháng. Do đó, chúng tôi tiến hành
lấy toàn bộ các bệnh nhân trong năm 2011 thoả mãn tiêu chuẩn nghiên cứu
(1/1/2011 – 31/12/2011).
- Số bệnh nhân thoả mãn các tiêu chuẩn lựa chọn và tiêu chuẩn loại trừ được
đưa vào trong mẫu nghiên cứu là 256 bệnh nhân.
+ Phuong pháp ấy mẫu
- Từ phần mềm quản lý viện phí của bệnh viện, lập danh sách bệnh nhân sử
dụng vancomycin theo khoa (phụ lục 1). Lấy báo cáo sử dụng vancomycin theo
tháng ở từng khoa trong năm 2011 thu được 288 bệnh nhân có sử dụng vancomycin.
Từ mã bệnh án của 288 bệnh nhân, tiến hành tra được mã lưu trữ bệnh án tại phòng
lưu trữ của bệnh viện. Sau khi thu thạp bẹnh án theo danh sách lạp truớc, loại bỏ
danh sách các bẹnh nhân không tìm thấy bệnh án và không đủ tiêu chuẩn chọn mẫu,
số bẹnh nhân sử dụng vancomycin được đưa vào nghiên cứu
31

47. trong năm 2011 là 256.
*Phương pháp nghiên cứu
- Nghiên cứu mô tả cắt ngang bẹnh án của bẹnh nhân sử dụng vancomycin.
+ Thiết ế nghi n cứu
- Thông tin về bẹnh nhân, đặc điểm sử dụng vancomycin đuợc thu thạp theo
phiếu thu thạp bẹnh án (phụ lục số 3) và đu ợc nhạp vào máy tính, xử lý thống kê
theo các tiêu chí xác định truớc.
+ ác chỉ ti u nghi n cứu
- Đạc điểm của bẹnh nhân nghiên cứu
+ Đạc điểm chung: tuổi, giới, cân nạng, thời gian nằm viện, số ngày sử dụng
vancomycin, phân bố bệnh nhân theo khoa điều trị.
+ Đạc điểm về chức na ng thạn: phân loại theo chỉ số creatininhuyết thanh và
đọ thanh thải creatinin (ngoại suy từ công thức Cockroft Gault).
- Đặc điểm vi khuẩn
+ Các loại vi khuẩn gây bệnh phân lập được trong mẫu nghiên cứu.
+ Mức độ nhạy cảm với kháng sinh của một số vi khuẩn gây bệnh phân lập
trong mẫu nghiên cứu.
- Đạ c điểm sử dụng vancomycin
+ Chỉ định trong điều trị các bệnh nhiễm khuẩn.
+ Chế độ liều dùng.
+ Đường dùng và cách dùng (nồng độ pha, tốc độ truyền, dung môi pha
truyền).
- Giám sát sử dụng vancomycin
+ Các tác dụng không mong muốn: độc tính trên thận, phản ứng giả dị ứng,
phản ứng viêm mạch, giảm bạch cầu trung tính.
+ Theo dõi creatinin trong quá trình sử dụng
+ Bẹnh nhân đuợc coi là có các biểu hiẹn của đọc tính trên thạn khi: nồng đọ
creatinin huyết thanh tang thêm trên 50% giá trị ban đầu hoạc tang thêm 0,5 mg/dL
(44μg/mL), sau khi đã loại trừ các tru ờng hợp suy thạn cấp do các nguyên nhân
khác.
32

48. + Ước tính Clcr của bệnh nhân ngoại suy từ công thức Cockroft & Gault đối với
bẹnh nhân nam có chức nang thạn ổn định [27] :
Clcr = ((140 – Tuổi) x Thể trọng) /(creatininHT x0,815), (x0,85 nếu BN là nữ)
tuổi nam, thể trọng g, creatinin μmo /m )
- Các mẫu phân lạp của các vi khuẩn có kết quả xét nghiẹm nhạy cảm với kháng
sinh theo tiêu chí biẹn giải kết quả của Viẹn chuẩn thức lâm sàng và xét nghiẹm
Hoa Kỳ (Clinical and Laboratory Standards Institute - CLSI) bằng phu ong pháp
khoanh giấy.
- Độ nhạy cảm của tụ cầu vàng với vancomycin đuợc xác định bằng giá trị MIC bằng
phuong pháp Etest của hãng BioMérieux Clinical Diagnostics, tại khoa vi sinh của
bẹnh viẹn. Tụ cầu vàng được xác định nhạy cảm với vacomycin khi MIC ≤ 2mg/L.
2.2.1.2. Đối tượng và phương pháp nghiên cứu khảo sát giá trị MIC của
vancomycin với tụ cầu vàng tại bệnh viện Bạch mai *Đối tượng nghiên cứu
Các chủng tụ cầu vàng phân lập được trên các bệnh phẩm của bệnh nhân
điều trị tại bệnh viện Bạch mai trong thời gian từ 11/2011-12/2012.
+ Tiêu chuẩn lựa chọn: Chủng tụ cầu vàng được xác định độ nhạy cảm với
vancomycin bằng giá trị MIC theo phương pháp Etest.
*Mẫu nghiên cứu
+ Cỡ mẫu
- Toàn bộ số chủng tụ cầu vàng phân lập trên bệnh phẩm của bệnh nhân điều
trị nội trú trong bệnh viện được xác định độ nhạy cảm với vancomycin bằng giá trị
MIC theo phương pháp Etest. Trong thời gian nghiên cứu, số mẫu được thu nhận
vào nghiên cứu là 177 chủng tụ cầu vàng.
+ Phương pháp ấy mẫu
- Thu thập kết quả kháng sinh đồ được trả cho các khoa lâm sàng tại phòng
trả kết quả của khoa vi sinh của Bệnh viện hàng ngày.
* Phương pháp nghiên cứu
+ Phương pháp nghi n cứu: nghiên cứu cắt ngang giá trị MIC (xác định bằng
phương pháp E test) của vancomycin trên các chủng tụ cầu vàng.
33

49. + Thiết kết nghiên cứu: Giá trị MIC được thu thập từ phiếu kết quả kháng sinh đồ
tại khoa Vi sinh của bệnh viện.
+ Chỉ tiêu nghiên cứu: phân bố giá trị MIC của vancomycin, MIC90 của
vancomycin với tụ cầu vàng.
2.2.1.3. Đối tuợng và phương pháp nghiên cứu khảo sát nồng độ vancomycin
trong máu và đánh giá khả năng đạt AUC0-24/MIC mục tiêu
*Đối tượng nghiên cứu
Bệnh nhân có kết quả phân lập vi khuẩn là tụ cầu vàng có chỉ định dùng
vancomycin trong khoảng thời gian từ 11/2011 – 12/2012.
+ Ti u chuẩn ựa chọn
- Bẹnh nhân được chẩn đoán nhiễm khuẩn và có kết quả phân lập vi khuẩn
gây bệnh là tụ cầu vàng được sử dụng vancomycin đường truyền tĩnh mạch quãng
ngắn.
+ Ti u chuẩn oại tr
- Bệnh nhân nhi (<16 tuổi)
- Bẹnh nhân có khả năng thay đổi thể tích phân bố của thuốc: phụ nữ có thai,
bệnh nhân có tiến hành lọc máu liên tục và lọc máu ngắt quãng, bệnh nhân bị bỏng
nặng, bệnh nhân cổ tru ớng hoạc phù, bệnh nhân béo phì.
- Bẹnh nhân sử dụng vancomycin với các đuờng dùng khác ngoài đuờng
truyền tĩnh mạch ngắt quãng (uống, khí dung, truyền tĩnh mạch liên tục...).
- Bẹnh nhân không đuợc xét nghiẹm creatinin truớc khi dùng thuốc.
* Mẫu nghiên cứu
+ ỡ mẫu nghi n cứu
Chúng tôi tiến hành lựa chọn toàn bộ các bệnh nhân phân lập tụ cầu vàng có
sử dụng vancomycin trong thời gian nghiên cứu. Trong khoảng thời gian từ
1/11/2011 - 31/12/2012, chúng tôi chọn được 58 bệnh nhân vào nghiên cứu.
- 58 bệnh nhân đủ tiêu chuẩn được lựa chọn vào nghiên cứu để xác định
nồng độ đáy (Ctrough), trong số đó, chúng tôi lựa chọn 30 bệnh nhân để xác định
nồng độ đỉnh (Cpeak).
34

50. + Phuong pháp ấy mẫu
- Lập danh sách bệnh nhân có kết quả phân lập tụ cầu vàng từ các bệnh phẩm
của các bệnh nhân điều trị nội trú trong bệnh viện hàng ngày ( danh sách thu thập
được từ khoa Vi Sinh của bệnh viện phụ lục 2) bao gồm: tên, tuổi, giới tính, khoa
điều trị, chẩn đoán bệnh nhiễm khuẩn. Từ danh sách bệnh nhân, tra cứu trên phần
mềm viện phí của bệnh viện, xác định được bệnh nhân có sử dụng vancomycin.
- Bẹnh nhân đủ tiêu chuẩn đuợc thu nhạn lần luợt vào nghiên cứu theo cách
trên đến khi đủ số mẫu quy định.
* Phương pháp nghiên cứu
- Nghiên cứu mô tả cắt ngang
- Thuốc sử dụng trong nghiên cứu: Các chế phẩm vancomycin có trong danh mục
thuốc của bệnh viện bao gồm Vancomycin (Teva) 500mg; vanco – Lyomark 1g
(Argentina); vancomycin (Bình Định) 500mg; Vaklonal 500mg (Argentina).
Quy trình nghi n cứu ác định nồng đọ thuốc
- Bẹnh nhân thu nhạn vào nghiên cứu đu ợc thu thạp thông tin theo mẫu thu
thập thông tin từ bẹnh án nghiên cứu (phụ lục số 3).
- Các bẹnh nhân trong nghiên cứu đu ợc sử dụng vancomycin với liều do bác
sĩ chỉ định. Bệnh nhân được truyền tĩnh mạch quãng ngắn như sau:
+ Liều dùng ≤ 1g trong một lần truyền: truyền cố định trong 60 phút
bằng cách sử dụng máy truyền dịch hoặc bộ đếm giọt.
+ Liều dùng 1,5 hoặc 2g trong một lần truyền: truyền cố định trong 90
hoặc 120 phút.
- 58 nhân đuợc lấy máu để xác định nồng đọ đáy (Ctrough) và 30 bệnh nhân
trong số đó được lấy thêm một mẫu máu để xác định nồng độ đỉnh (Cpeak) theo quy
trình sau:
* Lịch lấy mẫu máu: Máu đuợc lấy khi nồng đọ thuốc đạt trạng thái
cân bằng (trước liều thứ 4 hoặc liều thứ 5). Mẫu máu đo nồng đọ đáy đuợc lấy trong
vòng 30 phút truớc khi truyền thuốc. Mẫu máu đo nồng đọ đỉnh đuợc lấy sau đúng
30 phút kể từ khi kết thúc truyền. Ghi lại thời điểm bắt đầu truyền vancomycin, thời
điểm kết thúc truyền, thời gian lấy máu đo nồng độ đáy, nồng độ đỉnh (phiếu theo
35

51. dõi lấy máu phụ lục 4).
* Xử lý mẫu máu: Mẫu máu (3ml máu tĩnh mạch) sau khi lấy đu ợc
cho vào ống nghiẹm có chất chống đông Lithium – Heparin và gửi lên khoa Hoá
sinh của bệnh viện. Ly tâm tách lấy huyết tương. Huyết tương đuợc tách ra cho vào
ống nghiẹm nút kín, có dán nhãn, mã hoá và bảo quản trong tủ lạnh - 200
C cho đến
khi định lu ợng (chi tiết quá trình được trình bày ở phụ lục 5).
* Định luợng vancomycin: đuợc thực hiẹn tại khoa Hóa sinh – Bẹnh
viẹn Bạch Mai, sử dụng kỹ thuạt miễn dịch Enzym (Homogeneous Enzym
immunoassay) trên hẹ máy Cobas c 501, thuốc thử là Kit No. 05108420 của hãng
Roche – Hitachi, Thụy Sỹ. Giới hạn định lượng 1,7 – 80μg/mL.
- MIC của vancomycin với tụ cầu vàng được xác định bằng phu o ng pháp
Etest tại khoa vi sinh của bẹnh viẹn. Kit thử của hãng BioMérieux Clinical
- Phương pháp tính diện tích dưới đường cong AUC0-24
Diện tích dưới đường cong được tính theo phương pháp hình thang thẳng và
hình thang cong [33]. Các công thức tính được trình bày cụ thể trong hình 2.2.
Hình 2.2. Tính AUC0-24 theo hìnhthangthẳng và hìnhthang cong
Trong đó: t1, t2, t3 là thời gian tương ứng với các nồng độ C1, C2, C3
C2 là nồng độ đỉnh Cpeak của vancomycin định lượng được trong mẫu
máu của bệnh nhân [15].
36

52. Theo cách lấy mẫu máu để xác định Ctrough được khuyến cáo, thời điểm lấy
mẫu là trước khi truyền liều thứ 4 hoặc thứ 5. Lúc này, nồng độ vancomycin trong
máu đã đạt trạng thái ổn định (steady state) nên có thể coi :
C1 = C3 = Ctrough ss
 Đối với trường hợp dùng 1 liều vancomycin trong 12h:
AUC0-12 = lin trap + log trap =
=
C1C2
xt2  t1 
(C2 C3 ) x (t3 t2 )
C
2
2 +
ln( )
C
3
=
(C
trough C
peak
)
x (t 2 t1 )
(C
peak C
trough
) x (t
3 t
1
)
2
C
peak )ln( Ctrough
AUC0-24 = 2 x AUC0-12
Từ đó có thể tính AUC0-24/MIC dựa vào Cpeak và Ctrough định lượng được
trong huyết thanh bệnh nhân và chỉ số MIC của vi khuẩn gây bệnh phân lập được.
- hỉ ti u nghi n cứu
- Nồng độ đáy của vancomycin trong mẫu nghiên cứu:
+ Nồng đọ đáy của vancomycin trên các bẹnh nhân nghiên cứu.
+ Giá trị nồng độ đáy theo hệ số thanh thải creatinin và giá trị nồng độ
đáy theo liều sử dụng.
+ Giá trị nồng độ đáy trên bệnh nhân sử dụng chế độ liều 1g/12 giờ
+ Tỷ lệ % bệnh nhân đạt giá trị AUC0-24/MIC ≥ 400 [97].
- Đánh giá khả năng đạt AUC0-24/MIC mục tiêu trên quần thể bệnh nhân
nghiên cứu với chế độ liều theo phân bố độ thanh thải creatinin (khả năng đạt mục
tiêu được xác định bằng tỷ lệ bệnh nhân có chỉ số AUC0-24/MIC ≥ 400).
- Ti u chí đánh giá giá trị nồng độ đáy và giá trị AUC0-24/MIC mục tiêu
- Giá trị nồng độ đáy:
+ Để hạn chế kháng kháng sinh của vi khuẩn, giá trị nồng độ đáy phải đạt ≥
10μg/ml [97].
37