Il project work dei partecipanti al Master Scienziati in Azienda sulla ricerca clinica in Italia. A cura di Alessio Conti, Piero Diodato, Stella Fiorini, Anna Marinelli, Caterina Pecorari, Noemi Spartivento

1. A cura di: Alessio Conti, Piero Diodato, Stella Fiorini, Anna Marinelli, Caterina Pecorari,
Noemi Spartivento
RICERCA CLINICA IN
ITALIA:
QUALE FUTURO?
Programma “Scienziati in Azienda”- XV Edizione
Baveno, 15 settembre 2014 – 18 luglio 2015
Project Work

2. Verificare se, in
termini di efficacia e
sicurezza, il
trattamento
farmacologico è
idoneo per l’uso
umano.
RICERCA CLINICA

3. SPERIMENTAZIONE CLINICA
Iter lungo e dispendioso in cui le
diverse fasi sono descritte e stabilite
per legge in modo da assicurare il
rispetto dei diritti dei pazienti.
FASE PRE-CLINICA
FASE I FASE II FASE III FASE IV
FASE CLINICA
Tempo: Anni 5 6 8 10 12

4. FENOMENO OUTSOURCING
CONTRACT RESEARCH
ORGANIZATION:
“ Persona o un’organizzazione esterna
cui l’industria farmaceutica (Sponsor)
delega, con contratto scritto, una o
più funzioni dello Sponsor relative ad
uno studio clinico”.
Le Industrie
Farmaceutiche hanno
bisogno di un ausilio per
ridurre costi e tempi e per
aumentare l’efficacia di
una sperimentazione
clinica.

5. Il Valore degli Studi Clinici
Salvaguardare i diritti umani
SIFILIDE DI ‘TUSKEGEE’
CASO TALIDOMIDE
Raccogliere dati accurati

6. GOOD CLINICAL PRACTICE
Standard internazionale di etica e
qualità scientifica necessari durante la
progettazione, la conduzione e la
registrazione degli studi clinici che
coinvolgono gli esseri umani.

7. GLI ATTORI DELLA RICERCA CLINICA
SPONSOR PRINCIPAL INVESTIGATOR
PARTECIPANTI

8. REGOLAMENTAZIONE IN ITALIA
AIFA
COMITATO ETICO
EUDRAVIGILANCE
DIREZIONE GENERALE

9. AIFA
• Rilascio delle autorizzazioni
• Relazioni con le commissioni istituzionali specifiche
• Gestione delle richieste di ispezioni da parte degli uffici
competenti
• Sperimentazione clinica nell’ambito del cosiddetto “uso
compassionevole”
• Partecipazione a gruppi di lavoro nell’ambito di
Commissioni EMA ed EU
• Organizzazione di convegni e percorsi formativi sui
temi della sperimentazione clinica
• Osservatorio nazionale sulla sperimentazione clinica
dei medicinali

10. COMITATI ETICI
• Effettuano la revisione ed esprimono un
parere sul protocollo di studio
• Verificano l’idoneità degli sperimentatori,
delle strutture, dei metodi e del materiale
da impiegare per ottenere e documentare
il consenso informato dei partecipanti allo
studio clinico
• Procedono a rivalutazioni periodiche degli
studi approvati

11. EUDRAVIGILANCE
• Network internazionale istituito dall’EMEA nel
dicembre 2001 che contiene i report delle
reazioni avverse ai farmaci autorizzati in tutta
l’Unione europea
• Obiettivo di EudraVigilance è sostenere la
salute pubblica dei cittadini attraverso la
raccolta di informazioni in materia di sicurezza
sui farmaci

12. Area geografica di grande interesse per la ricerca
clinica
dal 2007 si è registrata una riduzione del numero
assoluto di studi clinici
il 57% degli studi clinici è internazionale
LA RICERCA CLINICA IN ITALIA

13. INCERTEZZA
ASPETTI REGOLATORI E COSTI
Il numero di domande di
autorizzazione in
diminuzione
Avvio di una
sperimentazione
152 giorni
Costi per paziente accettabili
Tempi di realizzazione
superiori alla media

14. Carente organizzazione delle strutture e
dei servizi
Limitata disponibilità del personale di
supporto alle sperimentazioni
Scarsa sensibilizzazione delle direzioni
sanitarie alla partecipazione alle
sperimentazioni cliniche
Bisogna migliorare le condizioni
operative
STRUTTURE
In Italia esistono
numerosi centri di
eccellenza

15. DECRETO LEGGE 158/2012 (decreto Balduzzi)
COSA STIAMO FACENDO?
Uniformare la composizione e il
funzionamento dei Comitati
Etici
Snellire ed omogeneizzare le
procedure
La riforma risulta applicata in
modo parziale
Problemi di comunicazione tra i
CE e le aziende sanitarie
Problemi con la procedura di
sottomissione elettronica
Mancata operatività di AIFA
DECRETO MINISTERIALE 15/2011 (decreto CRO)
E’ stato promulgato con l’intento di salvaguardare la qualità della
ricerca clinica in Italia

16. Richiesta di un numero
sempre maggiore di
pazienti: 179620 studi
condotti in 187 Paesi
Riduzione dei costi
Popolazione
priva di background
farmacologico
GLOBALIZZAZIONE DEGLI STUDI
CLINICI
Unica via di accesso
alle terapie
Scarsa informazione
sui rischi
Limitato accesso ai
farmaci dopo la
sperimentazione

17. SCOPO
Valutare gli aspetti positivi e negativi della
ricerca clinica in Italia, mettendoli in relazione
con quelli dei Paesi emergenti
B R I C

18. POLONIA

19. Regolamentazione della ricerca
clinica in Polonia
1. I Comitati di Bioetica delle Università di
Medicina.
2. I Comitati di Bioetica degli Istituti Medici
o Scientifici (non universitari).
3. I Comitati di Bioetica delle Camere
Regionali dei Medici e dei Dentisti.
Progetto di
sperimentazione
clinica
COMITATO
BIOETICO
UFFICIO PER LA
REGISTRAZIONE DI
PRODOTTI MEDICI,
DISPOSITIVI MEDICI
E PRODOTTI BIOCIDI

20. Sperimentazione clinica in Polonia
per aree terapeutiche
Clinical Trials in Poland – Key Challenges. PwC- November 2010

21. VANTAGGI
Bassi costi
operativi
Centri medici
specializzati
Personale
altamente
qualificato
Elevata
motivazione
dei pazienti
Elevato
reclutamento
dei pazienti

22. SVANTAGGI
Tempi
lunghi
BurocraziaQualità

23. RUSSIA

24. Procedura di approvazione di uno studio
clinico in Russia
Il richiedente presenta la
CTA alla FSA
La FSA valuta la sua accuratezza e chiede una
valutazione scientifica ed etica
Il Comitato di esperti effettua una
valutazione scientifica
Il Comitato Etico Nazionale effettua una
valutazione etica
La FSA valuta i pareri ricevuti e informa il
richiedente circa l’esito
Il richiedente presenta la
CTA ai Comitati Etici locali e
può procedere con lo studio
La FSA valuta i
documenti e le questioni
circa l’approvazione
dello studio
Il richiedente presenta
ulteriori documenti per
ottenere l’approvazione
dello studio
5 GIORNI
30 GIORNI
5 GIORNI
5 GIORNI

25. Patologie esaminate nelle nuove
sperimentazioni
Beth Nuskey. (2014) Overcoming clinical challenges in Bric markets. Thomson Reuters; April.

26. VANTAGGI
Centri medici
specializzati
Bassi costi
operativi
Alta incidenza
delle principali
malattie
Elevato
reclutamento e
compliance dei
pazienti
Legislazione
corrispondente
alle norme
internazionali
Popolazione
naive ai
trattamenti

27. Svantaggi della ricerca clinica in Russia
• Carenza di infrastrutture
• barriere doganali
• sfide etiche e culturali circa le percezioni sulla ricerca clinica
RITARDI TEMPISTICI CHE
DIMINUISCONO
L’ECONOMICITA’ ATTESA
3-4 MESI

28. UCRAINA

29. SEC(StateExpertCentre)
Approvazione degli studi
clinici e dei materiali in essi
coinvolti
Valutare che i CT siano svolti
secondo le GCP
Monitorare i SUSAR e laddove
rilevasse problemi
interrompere lo studio clinico
Compliance studio clinico
HCS(HealthCareSettings)
Approvati dal Ministero della
Salute (MoH)
Più di 1500
Includono al proprio interno il
LEC (Comitato Etico Locale).
Sponsor
Può delegare il proprio ruolo
ad una CRO
Responsabile di inizio,
svolgimento e fine dei CT
Assicura riservatezza dei dati
clinici e che gli studi siano
condotti secondo le GCP
Assicura qualità dei CT tramite
procedure certificate
Raccoglie, verifica e presenta i
dati nei tempi previsti
Archivia i dati in
HCS(Conservazione per 15
anni)
Assicura Audit ed ispezioni
Protagonisti

30. Fasi di approvazione CT(1)
Sponsor(CRO)
Sottomissione al
LEC e SEC della
documentazione di
approvazione
60 giorni

31. Fasi sperimentazione CT(2)
0
20
40
60
80
100
120
140
160
180
200
220
240
260
280
227
184
220
250 265
177
142
177
201
213
50 42 43
49 52
Total
International
MCT
Domestic CT
Tempi di approvazione brevissimi Attenzione maggiore di Sponsor locali
e soprattutto internazionali
(http://www.oct-clinicaltrials.com/news/detail.php?ELEMENT_ID=194)

32. Monitoring
Periodic Safety ReportingSystem of immediate Reporting
PI o Investigator non
appena rileva il SAE
Informa il LEC e lo
Sponsor
Lo Sponsor informa
il SEC
Sponsor(almeno 1 volta
all’anno)
Consegna al SEC report
certificanti la sicurezza
del farmaco
Costanti aggiornamenti
all’Investigator’s
Brochure
Il SEC registra i report, raccoglie e
analizza tutte le informazioni
Mette a conoscenza il PI di tutti i
fattori che possono compromettere la
salute dei pazienti e dello staff medico
Nel caso di gravi ADR, il CT Può essere
interrotto

33. VANTAGGI
Alto tasso di
arruolamento
Bassa
tassazione
Costi bassi
Eterogeneità
dei pazienti
Alta incidenza
di malattie

34. SVANTAGGI
Parziale
accessibilità
Poca
affidabilità
delle CRO
locali
Assicurazione
dello staff
HCS
concentrati
solo nelle
principali
città
Trasporto dei
farmaci

35. CINA

36. CRO in Cina
(500 circa)
CRO straniere
CRO locali (100 circa)
Aiuto agli Sponsor per
accelerare le procedure
e la risoluzione dei
problemi
Compagnie joint-
venture
CRO straniere fuse con
CRO locali (KINDLE
WITS)
CRO in Cina

37. CFDA
“China Food and
Drug
Administration”
Ispezioni periodiche
ai centri
Produzione,
trasporto e
registrazione dei
farmaci
Certifica i centri per
le sperimentazioni :
“National Institutes
of Pharmaceutical
CT”
Emanda le GCP
cinesi: principali
pratiche normative
per la conduzione
degli studi clinici in
Cina
Demanda il
processo di
aprovazione e
revisione dei CT al
CDE “Center of Drug
Evaluation”
(1 anno)
CFDA: funzioni

38. Fasi sperimentazione(1)
SPONSOR
Visita pre-studio
all’ospedale
Firma con esso del
“Consenso studio
clinico”
Sottomissione a
CFDA/CE per
l’approvazione
8 mesi/1 anno
Avvio studio clinico
Previo completamento
formazione dello staff e
ricercatori
-Consenso studio clinico
- Informed Consent
Form
- Investigator’s brochure
- Protocollo

39. Fasi sperimentazione (2)
SPONSOR
Visite di
monitoraggio al
centro
Prende
provvedimenti in
casi di violazione
delle norme e PC
Casi gravi
Relazione scritta al
CFDA e CE
Sospensione e
interruzione studio
clinico
CFDAIn caso di…
-CE inefficiente
- Mancanza sicurezza per i
soggetti
- mancata segnalazione
ADR nei tempi previsti
- provata inefficacia e
mancanza di qualità del
farmaco

40. VANTAGGI
Bassi costi
operativi
1/5 della
popolazione
mondiale
Alta incidenza
delle principali
malattie
Elevato
reclutamento dei
pazienti
Governo
disponibile
all’accesso di
aziende
straniere sul
mercato

41. SVANTAGGI
Iter
burocratico
lungo e
complesso
Numero
inadeguato di
ricercatori
Training staff
medico
inefficiente
Responsabilità
CRA e PM con
carente
competenza
ed esperienza
Barriere
linguistiche e
culturali

42. INDIA
DCGI (Drugs Controller General of India)
582 STUDI CLINICI, 72% sponsorizzato da
Industrie Farmacutiche

43. PERCHE’ L’INDIA?
Numero di studi clinici condotti in India da Industrie
Farmaceutiche dal 2009 al 2013
Beth Nuskey. (2014) Overcoming clinical challenges in Bric markets. Thomson Reuters; April.

44. «Drugs and Cosmetics Act &
Rules»
Schedule Y
“Requisiti e linee guida per ottenere il
permesso di importazione e/o di produzione
di nuovi farmaci per la vendita o per
intraprendere Studi Clinici”.

45. SPONSOR
CDSCO
Central Drugs Standard
Control Organization
IEC
National Institutional Ethics
Committee
Database
ICMR-OMS
Registry- India
APPROVAZIONE
(*)INIZIO TRIAL
(*) RICHIESTA DI
APPROVAZIONE
Sottomissione
(*)DCGI,
Drug Controller General of India:
monitora sia i trial clinici sottomessi
per l’approvazione sia quelli già in
corso (Schedule Y)
6 mesi
Procedura di
approvazione di uno
studio clinico

46. VANTAGGI
Lingua Inglese
molto
parlata
Basso costo
della
manodopera
Popolazione
naive ai
trattamenti
Alta
variabilità
genetica
Veloce
reclutamento
dei pazienti
Malattie sia
croniche che
acute

47. 2009, Telangana
• Studentesse tra 9 e 15 anni
• Vaccino HPV Gardasil Merck
• Crisi epilettiche, mal di
stomaco, sbalzi d’umore
• Sette decedute
Violazione degli standard etici internazionali
(Dichiarazione di Helsinki e delle GCP)

48. 2014: CAMBIAMENTI
- I ricercatori possono lavorare solo con un
massimo di tre trial contemporaneamente
- Maggior controllo da parte delle autorità
degli studi con placebo
- INDENNIZZO = Sponsor, CRO, Produttori
devono fornire un indennizzo adeguato
- CDSCO vauterà se commercializzare o
sperimentare farmaci ritirati in altri paesi
- Sperimentazione abbreviata per farmaci in
commercio in altri paesi da più di 4 anni
- Numero adeguato di pazienti per un
farmaco approvato all’estero e
sperimentato in India

49. BRASILE

50. CNS (Consiglio Nazionale della
Salute)
Resolution 196/96 e 251/97
Resolution 39 (2005)
Salvaguardia dei diritti dei pazienti ed
agevolazione ricerca clinica

51. PROTOCOLLO
TRADOTTO
7 gg
SPONSOR
REVISIONE ed
APPROVAZIONE DA PARTE
DEL CEP del Centro
Cooridinatore
AUTORIZZAZIONE
CONEP :
REVISIONE E
APPROVAZIONE
ANVISA :
REVISIONE E
APPROVAZIONE
OGNI CEP :
REVISIONE E
APPROVAZIONE
Traduzione
documenti
Sottomissione
90 gg
90 gg 30 gg
30 gg - Fattibilità etica
- Autorizza l’importazione
Procedura di
approvazione di uno
studio clinico

52. VANTAGGI
Basso costo
di arruolamento
dei pazienti
Controlli periodici
agevolati
dall’urbanizzazione
Popolazione
numerosa ed in
costante crescita
Popolazione
concentrata in aree
metropolitane
Alta possibilità di
arruolamento dei
pazienti

53. Riduzione tempi burocratici :
PROVVEDIMENTI
ReBEC
(Registro Brasileiro de
Ensaios Clínicos)
Procedura Semplificata
per studi già approvati da
altre Autorità Competenti

54. RISULTATI E DISCUSSIONE
E’ stato proposto un questionario di 13
domande a specialisti del settore tramite i più
comuni social network
Domande 1,2,3: Paese di provenienza e
tipologia di lavoro svolto
Domande 4,5,6,7,8: tendenza alla
delocalizzazione della ricerca clinica
Domande 9,10,11: motivi che possono
incentivare la delocalizzazione
Domanda 12: ragioni che possono spingere i
pazienti a prendere parte uno studio clinico
nei PE
Domanda 13: punti di forza e debolezza della
ricerca clinica nel Paese di appartenenza
Abbiamo ottenuto 23 risposte

55. 1) In quale Paese lavora?
9%
14%
36%
5%
32%
5%
India
Brazil
Italy
Russia
Ukraine
Pakistan
2) Per quale tipo di
organizzazione lavora?
3) Quale attività svolge o ha svolto nell’ambito
degli studi clinici?
22%
70%
9%
Pharmaceutical
CRO
Academic
61%
26%
9%
4%
Clinical Research
Project
Management
Data Management
Other
36% Italia
32% Ucraina
70% CRO
61% CRA
26% PM
9% Data Management

56. 4) Nel prossimo anno Lei si aspetta che gli studi
clinici nel Suo Paese tenderanno a…?
5) Negli ultimi anni si parla molto di delocalizzazione della
ricerca clinica nei Paesi Emergenti. Ha notato questa
tendenza da parte degli Sponsor?
43%
26%
22%
9%
Stay the same
Increase
Decrease
Don't know
70%
30%
Yes
No
43% Stay the same
26% Increase
70% Yes
30% No

57. 6) Secondo Lei quale può essere l’interesse principale che
spinge gli Sponsor a delocalizzare la ricerca clinica nei Paesi
Emergenti ?
7) In quale Paese si sta
focalizzando l’attività di
ricerca clinica della Sua
azienda?
8) Secondo Lei quali Paesi
offrono le maggiori
opportunità nella
conduzione degli studi
clinici?
9%
4%
22%
13%
48%
4%
Quality
Productivity
Pricing
Regulatory Approval
process
Patient Recruitment
Don't know
48% Patient Recruitment
Paesi dell’Est Europa e Asia
Paesi dell’Europa Occidentale e Stati Uniti
Paesi dell’Est Europa

58. 9) Secondo Lei quali possono essere i principali problemi
nel condurre gli studi clinici nei Paesi Emergenti?
10) Secondo Lei i Paesi Emergenti possono rappresentare un
investimento sicuro?
9%
9%
27%
9%
14%
32%
Language and
cultural barrier
Patient recruitment
and retention
Adherence with
global Standards
Lack of experience
Clinical trial supply
problems
Other
59%
14%
27%
Yes
No
Don't know
59% Yes

59. 11) Secondo Lei qual è il criterio più importante nella
scelta di una CRO in un Paese Emergente?
12) Secondo Lei qual’ è il motivo più importante per cui i pazienti sono
incoraggiati a partecipare agli studi clinici nei Paesi Emergenti?
57% Local expertise
14%
86%
Difficulties in
understanding the
implications of the
"search"
Need to partecipate
in clinical trials to
have access to
medical care
86% Access to medical care
17%
57%
13%
9%
4%
Global reputation
Local expertise
Existing relationship
with CRO
Specialisation in
Particular
Therapeutic Area
Size of Cro

60. 13) Quali sono, a Suo parere, gli eventuali punti di forza e
di debolezza della ricerca clinica nel suo Paese?
Arruolamento pazienti;
Competenza staff
medico
Burocrazia
Qualità;
arruolamento pazienti
Burocrazia
Arruolamento
pazienti;
costi
Instabilità
politica

61. 0
50
100
150
200
250
300
350
400
Polonia Ucraina Russia Brasile Cina India Italia
Tempo medio di approvazione
(gg)
0
0.2
0.4
0.6
0.8
1
Costo di uno studio clinico relativo
a quello condotto in US
CONCLUSIONI (1)
Beth Nuskey. (2014)
Overcoming clinical
challenges in Bric markets.
Thomson Reuters; April.
Glickman SW. (2009) Ethical and
scientific implications of the
globalization of clinical research. N
Engl J Med. Feb; 19; 360(8):816-23.

62. In Italia diventa
imprescindibile
continuare a puntare
sul nostro unico
vantaggio
competitivo: la
QUALITA’
CONCLUSIONI (2)
GOAL

63. Riteniamo che il rilancio della
sperimentazione clinica in Italia debba
necessariamente passare da una crescita
della ricerca di Fase I, non come ricerca fine a
se stessa ma come passaggio obbligato per
l’accesso alle sperimentazioni di fase più
avanzata.
CONCLUSIONI (3)

64. GRAZIE PER L’ATTENZIONE