Corso di aggiornamento sul carcinoma differenziato della tiroide. I noduli tiroidei benigni e maligni, cosa è il carcinoma differenziato della tiroide, l'approccio diagnostico (esami ormonali, esami strumentali), l'iter terapeutico (chirurgico, radiometabolico e ormonale). Valutazioni istopatologiche. Nuove forme terapeutiche e farmacologiche.

1. Il carcinoma tiroideo
differenziato: diagnosi, terapia
e nuove prospettive
Prof Francesco Lippi
Scuola di Endocrinologia
Università degli Studi di Pisa
Corso di Aggiornamento per i Medici di Medicina Generale
Pisa 7/5/2016

2. Nodulo tiroideo
• Studi epidemiologici hanno mostrato una prevalenza dei noduli
tiroidei palpabili in circa il 5% nelle donne e 1% negli uomini
che vivono in aree iodio-sufficiente del mondo (10-12% nelle
zone da carenza di iodio)
• Al contrario, ecografie ad ultrasuoni ad alta risoluzione, sono in
grado di rilevare la presenza di noduli tiroidei nel 19%-68%
degli individui scelti a caso, con frequenze più elevate nelle
donne e negli anziani
THYROID Volume 26, Number 1, 2016

3. Nodulo tiroideo vs cancro
L'importanza clinica dei noduli tiroidei determina la
necessità di escludere il cancro della tiroide, che si
verifica nel 7% -15% dei casi a seconda dell'età, del
sesso, la storia clinica, la storia familiare,
l'esposizione alle radiazioni e di altri fattori

4. Carcinoma tiroideo differenziato
• Il carcinoma differenziato della tiroide (DTC), che comprende
la forma papillare e follicolare, rappresenta la stragrande
maggioranza (> 90%) di tutti i tumori della tiroide
• Il raddoppio della incidenza del carcinoma tiroide dal 2000-
2012 rispetto al decennio precedente, è interamente attribuibile
a tumori clinicamente occulti rilevati per inciso con imaging
• Entro il 2019 uno studio prevede che il DTC diventerà il terzo
tumore più comune nelle donne negli Stati Uniti
• In Italia oggi rappresenta il secondo tumore più comune nella
donna dopo il cancro della mammella
• Questo incremento del DTC può essere dovuto al crescente
uso della ecografia del collo per la diagnosi precoce

5. Diagnosi del carcinoma tiroideo
ESAMI ORMONALI
a) Il valore del TSH deve essere misurato durante la valutazione iniziale di
un paziente con un nodulo tiroideo
b) La misurazione di routine della tireoglobulina sierica (Tg) per la
valutazione iniziale dei noduli tiroidei non è raccomandato
c) L'uso di routine di calcitonina nel siero per lo screening può rilevare
l'iperplasia delle cellule C e/o il carcinoma midollare della tiroide in una
fase precoce
ESAMI STRUMENTALI
• La ecografia tiroidea con rilevazione dei linfonodi cervicali dovrebbe essere
eseguita in tutti i pazienti con nota o sospetta noduli tiroidei
• L’agoaspirato con ago sottile (FNA) è la procedura di scelta nella
valutazione dei noduli tiroidei, quando clinicamente indicato

6. Ecografia sospetta nei noduli tiroidei
La presenza di microcalcificazioni, l’aspetto della
ipoecogenicità rispetto alla circostante tiroide, i margini
irregolari e una forma più alta che larga misurata su una vista
trasversale ed una vascolarizzazione intranodulare è stata
correlata con malignità
La stragrande maggioranza dei tumori della tiroide (82%
-91%) sono solidi.
Su 360 tumori della tiroide consecutivamente rimossi
chirurgicamente presso la Mayo Clinic, 88% erano solidi o
minimamente cistici (<5%), il 9% erano parzialmente cistici
(<50%), e solo il 3% erano prevalentemente cistici (superiore
al 50%)

8. Nondiagnostic or
unsatisfactory
Thy1
Thy 1c
1-4
Benign Thy 2/ Thy 2c 0-3
Follicular lesion without
atypia o low risk Thy 3A 5-15
Follicular lesion with
atypia o high risk Thy 3B 15-30
Suspicious for malignancy Thy 4 60-75
Estimated/predicted risk of malignancy
by theBethesda system, %
Malignant Thy 5
Thyroid cytopathology classification
Bethesda System
97-99

9. Consigli citopatologici
Noduli ripetutamente non diagnostici alla FNA con/senza un
motivo forte di sospetto ecografico richiedono stretta
osservazione o escissione chirurgica.
Nel caso di crescita del nodulo (> 20% in due dimensioni)
rilevati durante la sorveglianza ecografica o con sospetti
clinici di rischio per tumore maligno è stato suggerito che la
ripetizione della FNAb va applicata non prima di 3 mesi dopo
l'iniziale FNAb per evitare l'interpretazione di falsi positivi a
causa di cambiamenti reattivi / riparativi biopsia-indotto
Per altri autori un periodo di attesa di 3 mesi dopo una biopsia
non diagnostica non è probabilmente necessario. Se le
caratteristiche cliniche sono sospette per malignità, può essere
opportuno un periodo di attesa più breve.

10. Indicazioni per l’intervento
chirurgico
Se il risultato citologico è diagnostico per tumore maligno della tiroide
la tiroidectomia totale o subtotale è generalmente raccomandata.
I più grandi studi di marcatori molecolari preoperatori in pazienti con
citologia indeterminata hanno rispettivamente valutato un pannello di
sette geni di mutazioni e riarrangiamenti genetici :
BRAF, RAS, RET / PTC, PAX8 / PPARg, un classificatore di
espressione genica (167 GEC; espressione di mRNA di 167 geni), e
immunoistochimica per galectina-3 (blocchi di cellule)
Se viene preso in considerazione di eseguire il test molecolare, i pazienti
devono essere informati per quanto riguarda i potenziali benefici ed i
limiti delle analisi e circa le eventuali incertezze nelle implicazioni
cliniche terapeutico e lungo termine dei risultati.

11. Indicazioni alla terapia chirurgica
Per i pazienti con un nodulo tiroideo solitario con citologia
indeterminata, la lobectomia è l'approccio chirurgico iniziale
raccomandato. Questo approccio può essere modificato in base
alle caratteristiche cliniche o ecografiche, presenza di Ab
antitiroide, preferenze del paziente e / o test molecolari quando
eseguiti.
A causa di un aumento del rischio di malignità la tiroidectomia
totale può essere preferibile nei pazienti con noduli follicolari
con atipie cellulari (Thy3b), positivi per le mutazioni note
specifiche per il carcinoma, ecograficamente sospetti o di
grandi dimensioni (> 4 cm), o in pazienti con carcinoma della
tiroide familiare o storia di esposizione alle radiazioni.

12. Terapia ormonale
Non ci sono dati per portare a raccomandare l'uso della terapia ormonale
tiroidea in pazienti con noduli in crescita e benigni alla citologia.
Tuttavia l’uso della terapia ormonale a dosi che sopprimono il TSH sierico
può comportare una diminuzione delle dimensioni del nodulo e possono
impedire la comparsa di nuovi noduli nelle regioni del mondo con apporto
di iodio borderline o basso.
Tuttavia l'effetto è modesto nella maggior parte degli studi che indicano
una riduzione massima -15% (media -5%) del volume del nodulo quando
trattati con terapia soppressiva con levotiroxina per 6-18 mesi.
Un ampio studio prospettico, randomizzato ha dimostrato che l'assunzione
di iodio nella dieta sufficiente (150 mcg al giorno) ha ridotto le dimensioni
del nodulo rispetto al placebo.

13. Carcinoma differenziato della tiroide
(DTC)
Il carcinoma differenziato della tiroide (DTC) deriva da cellule epiteliali
follicolari della tiroide e rappresenta la stragrande maggioranza dei tumori
della tiroide.
Dei tumori differenziati, la forma papillare comprende circa l'85% dei casi,
rispetto a circa il 12% che hanno istologia follicolare variante classica e
oncocitaria (cellule di Hurthle) e <3% che sono tumori poco differenziati.
In generale, fase per fase, la prognosi del PTC e cancro follicolare sono
simili
Aschebrook-Kilfoy B, Ward MH, Sabra MM, Devesa SS 2011 Thyroid cancer
incidence patterns in the United States by histologic type, 1992–2006. Thyroid
21:125–134.

14. Carcinoma differenziato della tiroide
papillare, follicolare e a cellule di Hürthle

15. Scopo principale della terapia del DTC
Rimuovere il tumore primario che può essere esteso oltre la capsula
tiroidea, e può avere dato metastasi linfonodali.
La completezza della resezione chirurgica è fondamentale e
determinante per l’esito, mentre la presenza di residui metastatici in
sede linfonodale rappresenta la sede più comune di persistenza/
recidiva di malattia
Ridurre al minimo il rischio di recidiva di malattia e la diffusione
metastatica.
Una chirurgia adeguata è determinante per la prognosi mentre il
trattamento radiometabolico (RAI), la soppressione del TSH, e altri
trattamenti oggi giocano un ruolo aggiuntivo in alcuni pazienti.
Per i pazienti sottoposti a RAI per l’ablazione dei residui, o per il
trattamento di malattia residua o metastatica, la rimozione di tutto il
normale tessuto tiroideo è un elemento fondamentale della chirurgia
iniziale.

16. Dissezione linfonodale
La dissezione profilattica del compartimento centrale del collo (mono o
bilaterale) dovrebbe essere considerata nei pazienti con carcinoma
papillare della tiroide con elevata stadiazione iniziale (T3 o T4) anche in
assenza di evidenza di lesioni metastatiche linfonodali (cN0) oppure nei
pazienti con evidenza di metastasi laterocervicali (cN1)
La tiroidectomia totale senza la dissezione profilattica del compartimento
centrale del collo è corretta per i tumori a bassa stadiazione (T1-T2) o nei
tumori non invasivi oltre la capsula senza evideza di linfonodi metastatici
(cN0) o nei carcinomi follicolari
La dissezione terapeutica dei compartimenti laterocervicali è fortemente
raccomandata in tutti i pazienti con evidenza citologica di metastasi
laterocervicali.

17. I principi base della valutazione istopatologica
dei campioni tiroidei
Varianti istopatologiche del carcinoma della tiroide associati
con gli esiti più sfavorevoli (ad esempio cellule alte, cellule
colonnari, e varianti hobnail di PTC oppure FTC ampiamente
invasiva; carcinoma scarsamente differenziato) o esiti più
favorevoli (ad esempio la variante follicolare del PTC
incapsulato o la minimamente invasiva del FTC) devono
essere identificati durante l'esame istopatologico e segnalato
L'esame patologico dei campioni tiroide stabilisce la diagnosi
e fornisce informazioni importanti per la stratificazione del
rischio associato al cancro e la gestione post-chirurgico del
paziente.

18. Istotipi
Il carcinoma papillare è un tumore maligno ben differenziato delle cellule
follicolari della tiroide che dimostra le sue caratteristiche componenti
nucleari microscopiche.
Il carcinoma follicolare è un tumore maligno ben differenziato delle
cellule follicolari della tiroide che mostra invasione transcapsulare e/o
vascolare e non ha le caratteristiche nucleari diagnostica del carcinoma
papillare.
Il carcinoma oncocitiraio (cellule di Hurthle) del carcinoma follicolare
mostra il modello di crescita follicolare, ma è composto da cellule con
abbondante granulare citoplasma eosinofilo ed ha questo aspetto a causa
dell'accumulo di innumerevoli mitocondri.
Il carcinoma scarsamente differenziato è un tumore della tiroide
aggressivo caratterizzato da una perdita parziale delle caratteristiche di
differenziazione della tiroide che occupa morfologicamente e
comportamentalmente una posizione intermedia tra papillare ben
differenziati e carcinomi follicolari e carcinoma anaplastico completamente
dedifferenziato.

19. Potenziale impatto di mutazione di
BRAFV600E ed altre modificazioni genetiche sul
rischio stimato nei PTC
Molti dati recenti indicano che il comportamento
aggressivo di un CDT (tra cui un'alta probabilità di
recidiva del tumore) è più probabile quando è
presente una mutazione oncogenica, e in particolare
una BRAF mutazione che si verifica con un
promotore mutato di TERT, PIK3CA, TP53, o
AKT1
Xing M, Liu R, Liu X, Murugan AK, Zhu G, Zeiger MA, Pai S, Bishop J 2014 BRAFV600E and
TERT promoter mutations cooperatively identify the most aggressive papillary thyroid cancer
with highest recurrence. J Clin Oncol 32:2718–2726.

20. Valutazione istopatologica
La estensione extratiroidea è definita come estensione del
tumore nei tessuti adiacenti.
Esso è suddiviso in minima, che è l'invasione nei tessuti molli
peritiroidei immediati o al muscolo sternotiroideo, tipicamente
rilevato solo al microscopio (T3), ed estesa, che è l'invasione
del tumore nei tessuti sottocutanei molli, laringe, trachea,
esofago, (T4a).
Pertanto, il rapporto del patologo dovrebbe indicare la
dimensione del più grande focolaio metastatico al linfonodo e
la presenza o assenza di estensione tumorale extranodale,
nonché il numero di linfonodi esaminati e coinvolti.
Inoltre, la presenza di invasione vascolare (embolizzazione
neoplastica) è un fattore prognostico sfavorevole e deve essere
valutato e segnalato.

21. Valutazioni istopatologiche
Le varianti con esiti più sfavorevoli sono le cellule alte, cellule colonnare e varianti
hobnail.
Alcuni studi hanno trovato un più alto tasso di metastasi linfonodali e minore
sopravvivenza nei pazienti con variante cellule alte rispetto al carcinoma papillare
classico anche nei tumori senza estensione extratiroidea, e questo era indipendente
dall'età del paziente e le dimensioni del tumore e lo stadio. La mutazione BRAF V600E si
trova nel 80% di questi tumori.
La variante a cellule colonnari del carcinoma papillare è caratterizzata dalla
predominanza di cellule colonnari con stratificazione nucleare pronunciata.
Questi tumori hanno un elevato rischio di metastasi a distanza e la mortalità del tumore-
correlati, quest'ultimo visto soprattutto nei pazienti con uno stadio di malattia avanzata
al momento della presentazione. La mutazione BRAFV600E si trova in un terzo di questi
tumori.
Il carcinoma papillare variante hobnail è un evento raro.
Altre varianti di carcinoma papillare, come la variante solida e variante sclerosante
diffusa, possono essere associati ad un risultato meno favorevole, anche se i dati restano
contrastanti

22. Impatto del dosaggio della Tg sierica
e terapia con 131-I
Diversi studi hanno dimostrato l'utilità clinica della misurazione della Tg
sierica (sia in condizioni di eutiroidismo (TSH stimolato) o di ipotiroidismo
(non stimolato) un paio di settimane dopo tiroidectomia totale e prima della
RAI ablazione dei residui come strumento per aiutare nella stratificazione
del rischio iniziale e la scelta della terapia adiuvante con 131-I
La terapia radiometabolica con 131-I (o TSH stimolato o non stimolato dopo
rhTSH) sarebbe considerato in tutti i pazienti con DTC> 1 cm in modo
indipendente ad una varietà di istotipi utilizzando un'attività a partire da 30
mCi di I-131 come ablazione del residuo.
La maggior parte degli studi hanno valutato risposta completa (nessuna
prova clinica, biochimica, o evidenza strutturale della malattia dopo la
terapia iniziale (remissione) utilizzando valori di Tg TSH-stimolato ottenuti
6-18 mesi dopo la terapia iniziale (86-91%)

24. Incompleta risposta biochimica:
valori dosabili di Tg
sierica in assenza di evidenza di malattia
Questi pazienti hanno la persisitaenza di livelli sierici dosabili di Tg sia in
soppressione di terapia o dopo stimolazione con rhTSH o la presenza di un
incremento dei valori degli AbTg senza la evidenza strutturale della malattia con
le appropriate metodiche di imaging (TAC-FDGPET)
Una incompleta risposta biochimica non è infrequente e si riscontra in circa il
11%–22% dei pazienti con CDT.
Gli esiti clinici in questi pazienti sono di solito molto buoni con ben il 56% -68%
classificato come avente NED (non evidence of disease) al follow-up finale,
mentre il 19% -27% continuerà ad avere valori persistentemente anomali Tg
senza correlazione strutturale, e solo 8 % -17% sviluppare malattie
strutturalmente identificabile oltre 5-10 anni di follow-up
Vaisman F, Momesso D, Bulzico DA, Pessoa CH, Dias F, Corbo R, Vaisman M, Tuttle
RM 2012 Spontaneous remission in thyroid cancer patients after biochemical
incomplete response to initial therapy. Clin Endocrinol (Oxf) 77:132–138.

25. Terapia radiometabolica con 131I
(RAI)
Il primo scopo della somministrazione post operatoria della terapia
radiometabolica con 131-I (RAI) include:
• Ablazione dei residui post chirurgici con RAI (per scoprire la loro sede,
eliminare tutte le cellule tiroidee, facilitare la evidenza di recidive con la
misura della Tg sierica e degli AbTg o della scintigrafia diagnostica) e
poter misurare la Tg sierica nel follow-up per stabilire la rosposta alla
terapia con RAI
• Come terapia adiuvante (intesa come aiuto all’incremento del periodo di
sopravvivenza libero da malattia grazie alla distruzione dei residui tiroidei
(anche se non ammalati), in particolare nei pazienti con elevato rischio di
recidiva di malattia (in relazione alla stadiazione e alle varianti istologiche)

26. RAI con sospensione della terapia
ormonale
• Se pensiamo di eseguire la sospensione della terapia
ormonale per eseguire la RAI, la LT4 deve essere
sospesa 40 giorni prima del previsto trattamento
• La liotironina (LT3) sostituisce la LT4 nelle prime
settimane di sospensione per almeno 4 settimane e
deve essere sospesa circa 15 giorni prima della
prevista terapia con RAI.
• Il livello sierico del TSH circolante deve essere
misurato prima della somministrazione della terapia
RAI per valutare l’incremento del valore del TSH
(>30 mIU/L)

27. Il TSH umano ricombinante (Thyrogen by
Genzyme) è stato approvato sia dalla FDA che
sucessivamente dalla AEF per preparare i pazienti
alla terapia con RAI sia per l’ablazione dei residui
tiroidei post chirurgici nei CDT sia per trattare i
pazienti con evidenza di malattia locale o di
metastasi a distanza
Somministrazione della RAI con
TSH umano ricombinante

28. Risultati della terapia radiometabolica
La percentuale di ablazione con 131-I del
residuo post chirurgico in pazienti che sono
stati sottoposti a tiroidectomia totale o quasi
totale non sembra essere statisticamente
diversa nei pazienti trattati con 30 mCi rispetto
a quelli trattati con 100 mCi nella maggior
parte degli studi di confronto

29. Terapia radiometabolica con 131-I
Una dieta povera di iodio per circa 1-2
settimane dovrebbe essere considerata per i
pazienti sottoposti a RAI ablazione dei residui
post chirurgici o trattamento ad alte dosi.
Una scintigrafia totale corporea post terapia
(WBSPD) (con o senza SPECT/CT) è
consigliata dopo l'ablazione con RAI o il
trattamento ad alte dosi, per evidenziare le sedi
di malattia e documentare l'avidità del 131-I a
livello dei foci interassati.

30. Criteri per documentare la remissione della malattia
(risposta eccellente)
Nei pazienti che sono stati sottoposti a tiroidectomia totale o
sub-totale e terapia RAI (ablazione del residuo o terapia
adiuvante), lo stato libero da malattia comprende:
1. Nessuna evidenza clinica di tumore
2. Nessuna evidenza di tumore mediante scintigrafia totale
corporea (assenza di captazione al di fuori del letto tiroideo sul
primo WBS post trattamento, o se l'assorbimento era al di
fuori del letto tiroideo, nessuna prova di imaging di metastasi
al post WBS) e/o alla ecografia della regione del collo
3. Indosabilità dei livelli sierici di Tg durante la soppressione
del TSH (Tg <0,2 ng / ml) o dopo la stimolazione con TSH
umano ricombinante (Tg <2 ng/ ml) in assenza di anticorpi
interferenti

31. Risposta incompleta alla terapia con
RAI
• Il WBSPD è negativo (assenza di aree iodocaptanti)
e il livello sierico della Tg è dosabile in terapia
soppressiva con l-tiroxina
• I valori degli AbTg circolanti sono positivi od in
aumento
• La ecografia della regione del collo evidenzia la
presenza di una recidiva locale o linfonodale con
valori della Tg circolante negativa e con assenza di
AbTg (falso negativo della Tg) (molto raro)

32. 18FDG-PET/CT è considerato essenziale nei pazienti con
valori elevati di Tg circolante (generalmente >10 ng/mL) con
WBSPD negativo
18 FDG-PET è più sensibile nei pazienti con sottotipo
istologico aggressivo, tra cui il carcinoma
scarsamente differenziato, variante a cellule alte e a
cellule Hurthle. La sensibilità del 18FDG-PET/TC è
stata 83% (dal 50% al 100%) e la specificità del 84%
Nei pazienti con Tg <10 ng/mL dopo stimolo con
TSH umano rocombinante, la sensibilità del 18FDG è
bassa, da < 10% al 30%.
Si raccomanda pertanto di considerare 18FDG-PET
solo in pazienti con Tg ≥10 ng / mL dopo stimolo.

33. TAC e MR
Immagini a sezione trasversale del collo e parte superiore del torace (TAC,
MR) con mezzo di contrasto deve essere considerato
(i) nel contesto di malattia linfonodale recidiva e di grandi dimensioni e
ampiamente distribuita in cui la ecografia da sola non può demarcare
completamente la malattia,
(ii) nella valutazione della possibile recidiva di malattia invasiva in cui la
potenziale invasione del tratto aerodigestivo richiede una valutazione
completa,
(iii) quando la ecografia collo è inadeguata alla visualizzazione di malattia
linfonodale (alto valore di Tg circolante e ecografia del collo negativo)
TAC del torace senza mezzo di contrasto (imaging parenchima polmonare)
o con un contrasto (per includere il mediastino) dovrebbero essere
considerati in pazienti ad alto rischio con elevata Tg sierica (generalmente
> 10 ng / ml) o con aumento dei valori degli anticorpi Tg

34. Qual è la gestione più appropriata dei pazienti con
malattia metastatica?
• Le metastasi possono essere scoperte al momento della comparsa della malattia
iniziale o possono essere identificati durante il follow-up longitudinale.
• Se le metastasi si trovano dopo la terapia iniziale, alcuni pazienti
possono successivamente sperimentare una riduzione della massa tumorale con
ulteriori trattamenti che possono offrire una maggiore sopravvivenza o un
vantaggio palliativo
• L’ordine di trattamento preferito per la malattia metastatica è l'asportazione
chirurgica di locoregionale nei pazienti potenzialmente curabili, la terapia con 131I
per la malattia RAI-reattiva, radioterapia esterna o altre modalità di trattamento
dirette, come l'ablazione termica o la terapia ormonale TSH-soppressiva per i
pazienti con malattia asintomatica
• La terapia con inibitori della chinasi (mediante l'uso di farmaci con la
partecipazione a studi clinici approvati dalla FDA e AEF), in particolare
per i pazienti con macroscopica e significativa progressione di malattia

35. Altre forme di terapia
• La iniezione percutanea di etanolo (PEI) per i pazienti con metastasi linfonodali sta
guadagnando interesse come intervento non chirurgico diretto per i pazienti con
recidiva DTC. La maggior parte degli studi limitata la PEI ai pazienti che avevano
subito precedenti dissezioni del collo e trattamento RAI, coloro che hanno avuto
FNA-provato con DTC nel linfonodo, e quelli che non hanno evidenza di metastasi
a distanza. La limitazione di molti degli studi sono i piccoli numeri dei pazienti, un
relativamente breve termine di follow-up e molti pazienti con piccoli linfonodi (<5-
8 mm).
• L'uso di ablazione a radiofrequenza (RFA) in anestesia locale nel trattamento del
cancro della tiroide ricorrente è stata associata con una riduzione media del volume
che varia tra circa il 55% e il 95% (881.882) e completa scomparsa della foci
metastatici nel 40% -60 % dei casi. Le complicazioni includono disagio,il dolore,
ustioni, e cambiamenti nella voce.
• La radioterapia stereotassica (SBRT) può essere utilizzato con successo per trattare
il linfonodo isolato metastatico ma non ha alcun ruolo nella maggior parte dei
pazienti con metastasi linfonodali multiple

36. La prognosi dei pazienti con DTC è in genere favorevole, anche
quando la malattia metastatica RAI-rispondente è presente.
Per questa ragione il trattamento con 131I è considerato il gold
standard nel trattamento di metastasi
malattia.
Tuttavia, molti pazienti con malattia DTC avanzata diventano
non rispondenti o refrattari alla terapia con 131I con alcuni di
questi pazienti che muoiono entro 3-5 anni, ed altri che evidenziano
anche una sopavvivenza maggiore alla malattia che è molto
lentamente progressiva.

37. Nuove terapie farmacologiche
Qual è il ruolo della terapia sistemica (inibitori della chinasi,
altre terapie selettive, la chemioterapia convenzionale, i
bifosfonati, denosumab) nel trattamento di metastasi DTC?
La terapia con inibitori della tirosino-chinasi deve essere
considerato in pazienti RAI-refrattari e nei i pazienti con
carcinoma metastatico rapidamente progressivo e sintomatico,
e/o con imminente pericolo di malattia non altrimenti
suscettibili di controllo locale con altri approcci
Gli inibitori della chinasi, molti dei quali condividono l'obiettivo
comune del recettore VEGF (VEGFR) (ad esempio, sorafenib,
pazopanib, sunitinib, lenvatinib, axitinib, cabozantinib, e
vandetanib), hanno di recente evidenziato risultati altamente
promettenti nel DTC metastatico RAI-refrattario

38. La terapia con inibitori della
tirosino-chinasi
Gli inibitori della tirosina-chinasi agiscono bloccando
alcuni enzimi coinvolti nella crescita e nella
diffusione delle cellule tumorali.
Essendo destinato a trattare un tipo raro di tumore, il
lenvatinib ha ricevuto la designazione di farmaco
orfano; questa designazione, con gli incentivi
associati, rappresenta uno strumento fra i più
importanti a disposizione dell’EMA per lo sviluppo
di farmaci per pazienti affetti da malattie rare.

39. Levantinib
Un trial di fase III condotto su 392 pazienti con DTC
progressivo non rispondente alla terapia con iodio radioattivo.
Questi pazienti sono stati trattati con Lenvatinib (261) oppure
col placebo. I risultati hanno mostrato che il gruppo di persone
trattate con il farmaco oggetto di studio aveva una
sopravvivenza libera da progressione di malattia di circa 18.3
mesi superiore rispetto al gruppo cui è stato somministrato il
placebo (p<0.001).
Nello studio, però, un’ampia porzione delle persone trattate
con Lenvatinib ha dovuto ridurre o interrompere la terapia a
causa di effetti collaterali (principalmente alta pressione
sanguigna ed eccesso di proteine nelle urine)
M.Shlumberger N Engl J Med 2015; 372:621-630

40. Sorafenib
Sorafenib in radioactive iodine-refractory, locally advanced or metastatic
differentiated thyroid cancer: a randomised, double-blind, phase 3 trial
MS Brose Lancet 384, 9940:319-328,26 July 2014
Lo studio di fase 3 comprende 417 pazienti con DTC in progressine di malattia e refrattari alla
terapia RAI (207 trattati con Sorafenib e gli altri con placebo) con una evidenza di incremento
della sopravvivenza di 10.8 mesi statisticamente significatia (p<0.001)
Gli eventi avversi si sono rivelati in linea con il profilo di sicurezza di sorafenib e
per la maggior parte sono stati di grado 1/2. Reazioni cutanee mano-piede (76,3%),
diarrea (68,6%), alopecia (67,1%), rash o desquamazioni (50,2%) sono gli eventi
avversi più frequentemente riscontrati.
Secondo gli autori, dunque, sorafenib rappresenta una nuova opzione terapeutica
per i pazienti con carcinoma differenziato della tiroide in progressione, refrattario
allo iodio radioattivo.

41. Effetti collaterali
Gli inibitori della tirosino-chinasi tuttavia, possono determinare numerosi
effetti collaterali, tra cui la diarrea, stanchezza, ipertensione indotta (che
richiede l'inizio della terapia antipertensiva in circa la metà di tutti i
precedenti individui normotesi), la epatotossicità, i cambiamenti della
pelle, nausea, aumentato fabbisogno di dosaggio di LT4, cambiamenti del
gusto, e perdita di peso.
Questi potenziali effetti collaterali hanno un’ alta probabilità di un impatto
negativo per la qualità della vita e / o necessitano di una riduzione del
trattamento della dose in molti pazienti e la sospensione fino al 20% dei
pazienti. Inoltre, questi gli agenti sono anche associati con più grave e
potenzialmente rischi fatali, tra cui di trombosi, emorragie, insufficienza
cardiaca, epatotossicità, formazione di fistole nel tratto gastrointestinale, e
la perforazione intestinale

42. Consigli di scelta della terapia
Tre studi clinici randomizzati controllati con placebo (fase 2,
vandetanib; fase 3, sorafenib e lenvatinib) sono stati
pubblicati dimostrando di ottenere un aumento del tempo di
ritardo per la progressione della malattia tra i pazienti trattati
con inibitori della chinasi rispetto a quelli trattati con
un placebo
Su questa base, sorafenib e lenvatinib sono stati approvati per
l'uso negli Stati Uniti e l’ Unione Europea per i pazienti con
DTC avanzato RAI-refrattario

43. Conclusioni
Notevoli progressi sono stati fatti nel corso degli ultimi anni nella
comprensione dei meccanismi genetici del cancro della tiroide e la
creazione di test molecolari per la diagnosi del cancro in noduli tiroidei.
Questo processo sta attraversando un fase accelerata, che si prevede
continuerà nel futuro.
I progressi nell'identificazione mutazionale, altri studi genetici (gene
miRNA), marcatori epigenetici del cancro alla tiroide dovrebbero
comportare un significativo miglioramento della precisione di
individuazione del cancro nei noduli tiroidei rispetto ai test clinici
disponibili.
Se tale progresso continua, si prevede che i test molecolari futuri potranno
prevedere il rischio di cancro della tiroide nei noduli con elevata precisione
ed in modo elevato permettendo di ridurre l'incertezza dei FNAb
indeterminati

44. Conclusioni
I marcatori molecolari sono tenuti ad avere un impatto sempre più
significativo nella prognosi del DTC. Mentre la presenza di BRAF può
essere considerato come un marcatore prognostico relativamente sensibile
per il cancro papillare, BRAF da solo non può essere utilizzato per la
diagnosi di tumore
Scoperte di nuove mutazioni /riarrangiamenti dei geni coinvolte nella
patogenesi del cancro della tiroide, come quelli di ALK e NTRK3,
dovrebbero offrire nuovi bersagli terapeutici efficaci. Infine, i nuovi
approcci terapeutici per indirizzare i geni mutati in comune ad esempio i
geni RAS, sono in fase di sviluppo e dovrebbe entrare in studi clinici.

45. Nuove prospettive
PTC a basso rischio (ATA Low risk category)
Pazienti con DTC intratiroideo senza invasione vascolare con o senza di
metastasi linfonodali (N0) o di piccolo volume o ≤5 micrometastasi
(N1 di pochi millimetri),
Carcinoma papillare della tiroide intratiroideo incapsulato variante
follicolare
Carcinoma follicolare intratiroideo ben differenziato con invasione
capsulare vascolare minore (<4 vasi coinvolti), e microcarcinomi
papillari intratiroidei
Il rischio di mortalità malattia-specifica e di malattia persistente /
recidiva è così bassa che è improbabile che possa essere
migliorata dalla ablazione RAI
Janovsky C.C.P.S. Eur Thyroid J 2016;5:44-
49

46. Grazie per la vostra attenzione