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實施Pics標準情形與品質影響

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Health & Medicine
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民眾健康加值－醫療安全暨品質研討會 國內 實施 PIC/S GMP 國際標準情 形及對於用藥品質之影響 陳惠芳 組長 行政院衛生署食品藥物管理局 99 年 9 月 25 日 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 1
大綱  國際藥品管理制度介紹  我國藥品 GMP 管理制度介紹  實施 PIC/S GMP 國際標準之緣由與現況  PIC/S GMP 之實施對於用藥品質之影響  結語 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 2
國際藥品管理制度介紹  藥品管理緣起  藥品生命週期管理  我國藥品管理架構 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 3
國際藥品管理緣起  30 年代，美國  60 年代，歐、澳、加、日、拉丁  事件： 美洲、非洲等 20 多個國家  Sulfanilamide － 20 世紀最  事件： 20 世紀最大的藥品災害 神奇的藥物  鎮定劑 Thalidomide 廣泛使  藥廠為便於兒童服用、增加 用於治療妊娠引起的嘔吐 銷售，添加 diethylene  20 多個國家，上萬個畸形胎兒 glycol 製成磺胺醑劑 出生  造成嚴重噁心、嘔吐、腎衰  影響 竭等副作用， 107 人死亡。  各國紛紛立法，要求藥品上市 前須經安全性與有效性評估。  影響  1962 年美國修訂「食品藥物化  1938 年美國國會通過「食 妝品法案」，要求藥廠必須 品藥物化妝品法案」，開始 - 證明藥品之安全性與有效性 對上市藥品進行審核 - 向 FDA 提報藥品不良反應案  美國 FDA ：全球第一個藥 件 物上市前安全監督管理機構 - 需實施 GMP ，確保藥品品質 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 4
藥品生命週期管理  藥品三大要項  安全性 (safety)  有效性 (efficacy)  品質 (quality) 臨床前 研發 臨床試驗 查 驗登記 上市生產 動物試驗 審查 CTD ： Safety 、 Efficacy 、 Quality GLP GCP GPP/GDP 稽查 GMP 、 GTP GLP: 優良實驗室操作 Good Laboratory Practice ； GCP: 藥品優良臨床試驗規範 Good Clinical Practice GDP: 優良運銷作業規範 Good Distribution Practice ； GMP: 藥品優良製造規範 Good Manufacturing Practice GTP: 組織優良操作規範 Good Tissue Practice ； GPP: 藥品優良安全監視規範 Good Pharmacovigilance Practice 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 5
藥品管理架構 • 藥品製造工廠管理 生產源頭 藥品優良製造規範 (Good Manufacturing Practice, GMP) 控管 • 產品查驗登記 藥品許可證 • 新藥監視 －新藥：臨床前動物 Pharmacovigilance 試驗與臨床試驗 藥品管理 • 不良反應通報 －學藥名：生體相 等性試驗 • 不良品通報與回收 上市前 上市後 • 市售品品質監測 把關 監控 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 6
藥品 GMP 管理制度介紹  我國實施 GMP 歷程  法源依據  國內 GMP 西藥製劑廠現況 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 7
各國實施 GMP 歷程  1962 年，美國修訂「食品藥物化妝品法案」，開始要求藥 廠實施 GMP ，確保藥品品質。  1963 年，美國頒布世界上第一部 GMP 規範  隨後各國紛紛實施 GMP  WHO ： 1969 年 建議各會員國採用藥品 GMP 制度； 1975 年 正式公布 GMP  日 本： 1973 年 日本製藥公會提出自己的 GMP ； 1974 年 日本政府頒布 GMP ； 1980 年 正式實施。  我 國： 1982 年 頒布與實施 GMP 規範 1988 年 完成實施 GMP 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 8
我國西藥製劑廠實施 GMP 歷程  目的：落實品質源頭管理，確保民眾用藥安全  實施歷程  民國 71 年：颁布與實施 GMP 規  民國 77 年：完成實施 GMP  民國 84 年：無菌製劑實施滅菌確效  民國 88 年：實施現行藥品優良製造規範 ( current GMP, cGMP)  ～ 2004 年所有藥品實施全面確效作業 ( 含設施設備、製 程、分析與電腦等確效 )  民國 96 年 12 月：公告 PIC/S GMP 國際標準實施時程 cGMP PIC/S GMP cGMP 確效作業 與國際接軌 GMP International Harmonization 1980s’ 1990s’ 2007.12 ~ 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 9
法源依據  藥事法 ( 民國 95 年 5 月 30 日修正 ) 第 57 條 第 71 條 藥物製造工廠或場所之設 衛生主管機關，得派員檢 備及衛生條件，應符合藥 查藥物製造業者… 物製造工廠設廠標準。 藥物製造工廠設廠標準 藥物製造業者檢查辦 法 第三編藥品優良製造規範 （ 99 年 2 月 26 日修正） (97 年 2 月 20 日修正 ) 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 10
國內 GMP 西藥製劑廠數演變 （民國 71 年 ~98 年） 600 550 500 400 數廠 300 230 211 168 200 162 163 160 164 100 0 71 年 77 年 88 年 89 年 91 年 94 年 96 年 98 年 實施 GMP 之前 完成實施 GMP 實施全面確效作業 96.12.17 公告 實施國際 GMP 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 11
國內 GMP 西藥製劑廠現況 統計至 2010.9.15 4 1 國產 藥品製造業者分布 1 25+6 20+1  157 家 3 19+2 3 GMP 西藥製劑廠； 11 14  9 家 GMP 物流廠 14 4 （藥品包裝作業） 3 2  19 家 PIC/S GMP 藥廠 1 3 18 7 1 3 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 12
實施 PIC/S GMP 國際標準 之緣由與現況  國際 GMP 管理趨勢  我國實施 PIC/S GMP 國際標準時 程  PIC/S GMP 國際標準內容  我國實施 PIC/S GMP 國際標準現 10/19/12 況 GMP Inspectorate TFDA 13
國際 GMP 管理趨勢  國際 GMP 觀念不斷提升  國際整合趨勢  PIC/S 組織現況 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 14
國際 GMP 觀念不斷提升 Quality Management Design, Development & Implement 品質 經由系統 Quality Assurance 品質 製程管制、確效 經由設計 Quality Systems 系統整合 品質 • 品質系統 /QA 經由製造 • 源頭管理 • 上市後管理 品質 • 風險管理 經由檢驗 Quality Control 檢驗結果符合規合→產品放行 1970s ~ 2000s 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 15
國際整合趨勢 製藥產業日趨國際化，積極擴展全球市場 衛生主管機關面臨國際整合挑戰  促進法規協和與合作之國際組織應運而生  ICH ：藥品安全、有效、品質之法規 / 標準協合  PIC/S ( 國際醫藥品稽查協約組織 ) ：藥品 GMP 法規 / 標準協合  整合國際資源，尋求國際合作  採用國際共同標準  加入國際組織  簽署相互認證 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 16
促進法規協和與合作之國際組織  ICH （ established in 1990 ）  PIC/S （ established in  The International 1995 ） Conference on  全名 The Pharmaceutical Harmonization of Inspection Convention and Technical Requirements for Pharmaceutical Inspection the Registration of Co-operation Scheme Pharmaceuticals for  現有 37 成員（ Health Human Use Authorities ），分屬 35 國  6 個固定成員 家，包括 28 個歐洲國家、 歐： EC 、 EFPIA 加拿大、阿根廷、南非、以 美： FDA 、 PhRMA 色列、澳洲、新加坡、馬來 日： MHLW 、 JPMA 西亞，會員持續增加中。  ICH Observers ： WHO 、  Partners ： EFTA 、 Health Canada EMA 、 EDQM 、 WHO 、 UNICEF  PIC/S GMP Guide 相當於 歐盟 GMP 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 17
PIC/S 組織會員快速成長  37 會員 (Health 40 Authorities) 分屬 35 國家 37 35 28  會員國分布 30 數 會 25 24  歐洲國家： 28 國  亞洲國家： 3 國 員 20 新加坡、馬來西亞、以 15 8 色列 10  美洲國家： 2 國 5 0 加拿大、阿根廷  大洋洲：澳洲 1995 2000 2005 2009  非洲：南非 年度 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 18
PIC/S 會員資格審核中 觀察員 審核進度 提出申請 書面審查 實地訪查 成為會員 烏克蘭 SIQCM 2004 2010.03 美國 FDA 2005 2009.08 泰國 FDA 2007 2008 印尼 NADFC 2008 斯洛維尼亞 2008 JAZMP 伊朗 MOH 2009 菲律賓 BFD 2009 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 19
實施 PIC/S GMP 國際標準之緣由  current GMP ＝動態 GMP ，隨科技進步與觀念演變， 動態調整。  採用共同的國際 GMP 標準  為全球的趨勢  為政府間協商簽署相互認證的前提  為藥廠拓展國際市場的先決條件  國際整合趨勢，國際 GMP 標準及法規趨於一致化  國際醫藥品稽查協約組織（簡稱 PIC/S ）： 致力於 GMP 標準及稽查品質一致化之官方組織 現有 37 會員分布全球 5 大洲，美國 FDA 即將成為會員  PIC/S GMP Guide ，相當於歐盟 GMP 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 20
衛生署於 96 年 12 月 19 日公告「西藥製劑製造工廠 實施國際 GMP 標準 (PIC/S GMP) 之時程」，公告 實施後凡新設、遷移、擴建、復業、新增劑型及新 增加工項目之西藥製劑製造工廠，均應符合國際醫 藥品稽查協約組織之藥品優良製造規範 (PIC/S GMP) 之規定，既有藥廠應於 99 年元月 1 日正式開 始實施。在面對藥品市場全球化趨勢，國際間 GMP 標準與法規漸趨一致化的同時，我國政府大力推動 PIC/S GMP 查廠標準，而廠商也積極擴充軟硬體設 備，於符合法規要求下進一步加速國產藥品國際化 10/19/12 之腳步，並與國際藥品市場進行接軌。 GMP Inspectorate TFDA 21
實施 PIC/S GMP 之時程與配套措施 96.12 ：公告 PIC/S GMP 國際標準實施時程 查廠依 PIC/S GMP 標準 2 年緩衝期 5 年 配套 96.12.19 99.1.1 104.1.1 ◆ ◆ ◆ 涉及廠房、設施、設備等硬體缺失， 104 年 1 時 藥廠需提出具體可行之改善計畫與時 程，經認可後，最遲於 103 年 12 月 月 1日 緩衝期 31 日前改善完畢。 程 起全面 完成實 施 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 22
法源依據 藥物製造工廠設廠標準（ 99 年 2 月 26 日公告修正） 第一編　總則 第二編　設廠基本條件 第三編 藥品優良製造規範  第一章 西藥藥品優良製造規範 第 34 條 西藥藥品之製造、加工、分裝或包裝，依國際醫藥品稽查協約 組織有關藥品優良製造指引（ PIC/S ： Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products ）之規定。  第二章 中藥藥品優良製造規範 第四編 醫療器材優良製造規範 第五編 附則 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 23
PIC/S GMP  PIC/S GMP 規範第一章原則「製造許可的持有者，應依 照核發之上市許可要求來製造藥品，以避免因品質不佳 或療效欠佳而使病人陷於危險」 Good Manufacturing Practice is that part of Quality Assurance which ensures that products are consistently produced and controlled to the quality standards appropriate to their intended use and as required by the marketing authorization or product specification. 確保藥品能被持續穩定地生產與管制，以達到適 合其預定效用及上市許可或產品規格所要求之品 質標準 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 24
PIC/S GMP 涵義 (2) Ch1. 品質管理 Ch7. 委 / 受託製造與委 / 受託檢驗； Ch9. 自我查核 Input Process output Ch2. 人事 Ch5. 生產 半 分 Ch8. 原 成 包 成 行放 申訴 Ch3. 廠房設施 料 品 裝 品 和 與設備 防止交叉汙染、 產品 確效、製程管制 回收 拒用、回收、退回品 Ch4. 文件（規格、操作指令、 SOP 、紀錄） Ch6. 品質管制 QC 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 25
主要差異摘要 硬 軟 章節 主題 內容 1 品質管理 產品品質檢討 （含外銷專用產品；應涵蓋項目 .. ） 2 人事 關鍵人員（生產主管、 QC 主管、負責放 行者）之職責（書面工作說明書） 廠房設施 生產區防止交叉汙染之設計 3 與設備 儲存區之收貨區應加以設計並裝備； 原料通常應有隔離的抽樣區域。 4 文件 文件應定期再予檢查並不斷更新。 文件本身不得用手寫。 5 生產 生產中交叉污染、微生物污染及其他污染 10/19/12 的防止 Inspectorate TFDA GMP 26
主要差異摘要（續） 硬 軟 章節 主題 內容 設備或原物料的任何變更，應加以確效。 原料只可向在相關規格上列名之經認可的 5 生產 供應商購買；確保每個原料容器之內容物 分 / 包裝作業：除非有實體的分隔，不 的同一性（ 100% 抽樣及鑑別）。 6 同的產品不得在緊密相鄰處包裝。 品質管制 持續進行（ on-going ）之安定性計畫 附則 1 無菌製劑 無菌藥品的製造，潔淨度之分級（ A ～ 附則 D ）、監控要求。 對照樣品與留存樣品 19 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 27
我國實施 PIC/S GMP 國際標準現況  全廠通過 PIC/S GMP 符合性評鑑之藥廠 ( 依廠名筆劃順序排 列) 1. 中國化學製藥 ( 股 ) 公司台中 9. 政德製藥 ( 股 ) 公司 工廠 10.美時化學製藥 ( 股 ) 公司南投廠 2. 台灣東洋藥品工業 ( 股 ) 公司 11.益邦製藥 ( 股 ) 公司 中壢廠 12.晟德大藥廠 ( 股 ) 公司新竹廠 3. 台灣東洋藥品工業 ( 股 ) 公司 13.健亞生物科技 ( 股 ) 公司 內湖廠 14.健喬信元醫藥生技 ( 股 ) 公司 4. 永信藥品工業 ( 股 ) 公司 健喬廠 台中幼獅三廠 15.培力藥品工業 ( 股 ) 公司 5. 永信藥品工業 ( 股 ) 公司 台中幼獅廠 16.強生化學製藥廠 ( 股 ) 公司 6. 生達化學製藥 ( 股 ) 公司二廠 17.瑞安大藥廠 ( 股 ) 公司觀音廠 7. 信東生物科技 ( 股 ) 公司觀音 18.詮達（股）公司 廠 19.聯亞生技開發 ( 股 ) 公司 8. 南光化學製藥 ( 股 ) 公司 新竹二廠 ( 至 99 年 9 月 15 日 ) 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 28
PIC/S GMP 實施對於藥品品質之影響  國際藥品安全事件分享  對於用藥品質之影響 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 29
【國際藥品安全事件】 製程變更未經確效，亦未落實品質檢測，造成藥害  澳洲 X 藥廠生產暈船藥，業者向當地衛生主管機關 申請查驗登記獲准，生產數批產品後，未經核准自行 變更製程，該藥品造成 87 人產生嚴重不良反應， 19 人住院。衛生主管機關抽驗市售產品，發現該藥品有 效成分最低含量是 0 ，最高含量則是標誌含量的 7 倍 (700 %) 。究其因發現該藥品由原先「濕式造粒法」 改為「乾燥混合法」，製造廠未經製程確效亦未落實 品質檢測，該藥品因混合不均而造成藥害事件。 (2003 年 )  澳洲 X 藥廠兼製保健食品加工，業者購買國外乳糖 原料分裝成小瓶販售，供家庭主婦添加於牛奶中給嬰 兒食用。由於業者沒有對進口之原料逐包執行鑑別試 驗，後來傳出許多死亡意外，衛生主管機關檢驗查明 原因為進口之原料中有一包為硼酸。 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 30
【國際藥品安全事件】 藥品原料來源掺假或受污染，危害病人生命  由於二甘醇 (diethylene glycol) 外觀近似藥用 輔料丙二醇及甘油，且售價較便宜，原料供 應商以二甘醇冒充丙二醇或甘油出售。藥廠 將二甘醇誤作甘油使用於咳嗽藥水，全球共 造成數以千計的人死亡。 (2007 年 )  美國 XX 公司之抗凝血劑 Heparin ，原料來源 受 Oversulfated Chondroitin 污染，導致有 780 多人發生嚴重不良反應，以及 19 人死亡。 (2008 年 ) 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 31
【國際藥品安全事件】 藥品發生交叉污染，導致 200 多人癱瘓  部分白血病患使用上海 XX 製藥（中國數一數 二的大藥廠，藥品出口七十多國）生產之血癌 藥脊髓注射藥物 Methotrexate 與 Cytarabine ， 出現腳痛與部分癱瘓的副作用。大陸藥監局下 令禁售這兩種藥物，要求該藥廠停止生產並開 始回收。  調查後發現， XX 製藥生產這兩種藥物時，遭 另一種抗癌化學物質「硫酸長春新鹼 (Vincristine) 」污染。 (2008 年 ) 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 32
【國際藥品安全事件】 製造環境未適當監控，影響藥物品質與安全  港島瑪麗醫院 5 名癌症病人疑因服用受毛黴菌污染痛風 藥“ allupurinol” 不治。 屯門醫院證實一名五十歲血癌 女病人逝世，死後體內驗出毛黴菌，她生前曾接受該藥 品治療。  香港 XX 藥業生產的痛風藥「 allupurinol 」驗出毛黴 菌，含菌量超出標準 100 倍；有使用這種治療痛風症的 藥物，高危險受影響者是免疫系統有毛病的人士，如血 癌和腫瘤病人，約 230 人。  香港衛生署調查發現，藥廠生產時，將藥粉顆粒半成品 於等待化驗期間，放置在室溫攝氏 25 度長達 5 至 14 日 ，因此滋生毛黴菌。藥物儲存是製藥環節中極為重要的 一環，攸關藥物的質量和安全。 (2009 年 ) 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 33
實施 PIC/S GMP 對用藥品質的影響 (1)  PIC/S GMP 新增規定之重點實例 項目 PIC/S GMP 新增要 對用藥品質之影響 求 - 確保產品之安全性及有效 原物料 原料 100% 鑑別試 確保原料未掺假或受污染，  驗 性 避免因原料不純物造成之不良 及供應 建立供應商評估及 反應及危害。 商的管 制作業 管理機制，與合格供 使用具一定品質供應商提供 應商清單 之原物料，確保每批產品之效 原物料變更均需應 價及療效維持一定，尤其對慢 10/19/12 評估是否會對製造過 性病及感染症患者更可達到疾 GMP Inspectorate TFDA 34
實施 PIC/S GMP 對用藥品質的影響 (2)  PIC/S GMP 新增規定之重點實例 項目 PIC/S GMP 新增要求 對用藥品質之影響 - 確保產品之安全性及有效性 品質 產品品質檢討 定期評估各項產品製程及 (Product Annual 管制 Review)- 每產品每年執 品質指標，證實既有製程的 一致性，並可及早發現是否 行 1 次，並規定應包 有品質不良趨勢發生，進行 含之評估項目 產品與製程之持續改善。 10/19/12 建立持續性高品質的品質35 GMP Inspectorate TFDA
實施 PIC/S GMP 對用藥品質的影響 (3)  PIC/S GMP 新增規定之重點實例 項目 PIC/S GMP 新增要 對用藥品質之影響 求 - 確保產品之安全性及有效性 品質 上市後產品之 持 確保上市後產品於有效期限內 續性安定性試驗 均維持適當之品質，一旦發現產 管制 (On-going Stability) 品含量降低、溶離度試驗、微生 計畫 - 每產品每年至 物試驗結果偏離等情形，藥廠即 少 1 批；追加的批 應予以調查並視需要進行市售產 次 - 製程或包裝有任 品回收，避免病患使用到不安全 10/19/12 何重大改變或重大偏 Inspectorate TFDA GMP 36
實施 PIC/S GMP 對用藥品質的影響 (4)  PIC/S GMP 新增規定之重點實例 項目 PIC/S GMP 新增要 對用藥品質之影響 求 - 確保產品之安全性及有效性 確效 製程及程序應 確保製程可達成預定的結果 ，以達成產品品質的一致性。 作業 定期再確效 確保設備清潔程序之效果， 設備清潔時間 避免因清潔不乾淨造成下批產 之管制 -Dirty 品之污染，並且確保乾淨的設 holding time 與 Clean holding time 備不會因保存不當導致微生物 10/19/12 污染而影響產品品質。 GMP Inspectorate TFDA 37
實施 PIC/S GMP 對用藥品質的影響 (5)  PIC/S GMP 新增規定之重點實例 項目 PIC/S GMP 新增要 對用藥品質之影響 求 - 確保產品之安全性及有效性 製造 半成品 holding 避免製程中產品受到污染。 time 評估。 環境 確保製程操作之 環境持續符合預期 潔淨度 環境監控 : 微生物 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 38
實施 PIC/S GMP 對用藥品質的影響 (6)  PIC/S GMP 新增規定之重點實例 項目 PIC/S GMP 新增要 對用藥品質之影響 求 - 確保產品之安全性及有效性 防止 青黴素類 ( 獨棟 ) 對於青黴素類、頭孢子菌素 頭孢子菌素類、生 類等具有高度致敏性之產品， 交叉 物製劑等應有專用及 均予以嚴格管制，避免交叉汙 汙染 自我圍堵的廠房設施。 染到其他產品，以免使病患或 醫護人員在無防範情況下發生 非獨棟，與一般生 過敏性休克反應之危害。 10/19/12 產區實體隔離、獨立 GMP Inspectorate TFDA 39
實施 PIC/S GMP 對用藥品質的影響 (7)  PIC/S GMP 新增規定之重點實例 項目 PIC/S GMP 新增要求 對用藥品質之影響 - 確保產品之安全性及有效性 防止 性荷爾蒙類、細胞 對於避孕藥、荷爾蒙調節 毒素類、高活性藥品 製劑及抗癌藥等類產品，嚴 交叉 等不得與其他產品在 格防止交叉汙染到其他產品 汙染 同一設施中為之；僅 ，以避免病患產品不適及副 在採取特別的預防措 作用。 施，並為必要之確效 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 40
實施 PIC/S GMP 對用藥品質的影響 (8)  PIC/S GMP 新增規定之重點實例 項目 PIC/S GMP 新增要求 對用藥品質之影響 - 確保產品之安全性及有效性 分包 嚴格執行清線作業 避免前批之產品及包裝材 裝作 不同包裝線需實體 料 ( 如標籤、說明單 ) 混雜 隔離 到下一批產品，使病患及醫 業管 護人員誤用到其他產品，或 制 使用錯誤之產品說明書而致 藥品用法錯誤。 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 41
實施 PIC/S GMP 對用藥品質的影響 (9)  PIC/S GMP 新增規定之重點實例 項目 PIC/S GMP 新增要求 對用藥品質之影響 製造區之潔淨度與動 / 靜態監控 - 確保產品之安全性 無菌 潔淨度分級及監 標準（含粒子與微生物）分為 A~D 測均更嚴格的無菌 產品 四級 (1)- 作業管制，確保產 無菌製備時 A 須在 B 背景下進行 品之無菌性，避免 設施 A 級區須配置連續微粒子監測系 病患因施用產品導 統 廠外衣不得帶入通到 B 級及 C 級 致感染症發生。 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 42
實施 PIC/S GMP 對用藥品質的影響 (10)  PIC/S GMP 新增規定之重點實例 項目 PIC/S GMP 新增要求 對用藥品質之影響 無菌過濾應有兩次過濾程 更嚴格的無菌作業管 - 確保產品之安全性 無菌 序，最終過濾應僅可能接近 制，確保產品之無菌性 產品 充填點 (2)- ，避免病患因施用產品 製程模擬試驗應每年至少 導致感染症發生。 作業 執行 2 次 滅菌後物料、製程及半製 10/19/12 品均應評估暫存時間，儲存 GMP Inspectorate TFDA 43
實施 PIC/S GMP 對用藥品質的影響 (11)  PIC/S GMP 新增規定之重點實例 項目 PIC/S GMP 新增要求 對用藥品質之影響 以熔封法封閉之容器，應 更嚴格的無菌作業管制 - 確保產品之安全性 無菌 100% 執行完整性試驗，其 ，確保產品之無菌性， 產品 他容器樣品亦應依適當程序 (3)- 避免病患因施用產品導 檢查其完整性。 致感染症發生。 品管 產品應 100% 個別執行異 檢 10/19/12 無菌試驗之抽樣樣品應為 GMP Inspectorate TFDA 44
實施 PIC/S GMP 對用藥品質的影響 (10)  PIC/S GMP 新增規定之重點實例 項目 PIC/S GMP 新增要求 對用藥品質之影響 - 確保產品之安全性 產品 回收作業有效性之 產品一旦發生問題 回收 定期確認 ，藥廠有能力可以迅 速全面回收，爭取時 效，避免更多病患受 害。 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 45
品質目標  持續穩定地生產及管制 GMP －藥品品質生命週期管理之 要項。  達到產品規格要求之品質標準 － Safety 、 Efficacy & Quality 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 46
藥品 GMP 管理組織簡介  TFDA 組織架構  藥品 GMP 稽查組織  PIC/S 國際組織入會申請 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 47
99 年元月 1 日 衛生署食品藥物管理局正式掛牌成立 捍衛全民健康，邁向食品藥物管理新紀元 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 48
行政院衛生署食品藥物管理局組織架構圖 局 長 副局長 主任秘書 099. 05. 25 合作單位 行政單位 任務編組 區管中心 業務單位 財團法人 資訊室 消費者保護中心 北區管理中心 風險管理組 醫藥品查驗中心 財團法人 秘書室 消費者保護科 台北─流通稽查檢驗 企劃及科技管理組 藥害救濟基金會 財團法人醫藥工業 人事室 輿情監控室 花蓮─流通稽查檢驗 食品組 技術發展中心 財團法人 會計室 媒體公關室 基 隆 港─進口查驗 藥品及新興生技藥品組 食品工業研究所 財團法人 政風室 國會辦公室 台 北 港─進口查驗 醫療器材及化粧品組 台灣電子檢驗中心 財團法人金屬工業 管制藥品製藥工廠 桃園機場─進口查驗 管制藥品組 研究發展中心 財團法人塑膠工業 科技中心 中區管理中心 研究檢驗組 技術發展中心 財團法人 法規政策小組 台中─流通稽查檢驗 工業技術研究院 量測技術 風險評估小組 台 中 港─進口查驗 發展中心 科技發展小組 南區管理中心 毒理研究室 高雄─流通稽查檢驗 高 雄 港─進口查驗 小港機場─進口查驗 49 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 49
TFDA 架構下 藥品 GMP 管理 (1)  TFDA 組織架構 整合上市查驗登記審查 、核發許可證及 GMP 局長 等管理制度 食 藥 醫 風 企 管 研 區 藥政 食品 品 品 材 險 劃 制 究 管 處 處 組 組 與 管 及 藥 檢 理 管管 化 理 科 品 驗 中 藥檢 局 局 妝 組 技 管 組 心 品 風險 實驗室管 工廠 理 GTP 管理 管理 管理 管理 組 理 組 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 組 50
稽查組織 (1) 行政院衛生署  建立『藥品優良製造 食品藥物管理局 工廠稽查 發證系統 』 (Pharmaceutical GMP Inspection and Licensing 藥品組 風險管理組 研究檢驗組 System )  稽查團隊： 藥廠 GMP 管理  專職稽查員  技術專業人員 藥業相關公協會  GMP 專家諮詢小組 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 51
稽查組織 (2)- 藥品 GMP 管理業務 藥品 GMP 管理 GMP 稽查 技術文件審查 證照管理 後續 驗 委 （ 廠 國性 PIC/S GMP Manufacturing License Certificate 查評劑新 國查 共 藥 製 英 廠 查廠 PMF 鑑型廠 室託 資 外審 外 用廠 造 文 與 等 、 性 例性 機 稽 檢 料 藥查 藥 設兼 證 GMP ） GMP 國 新 查 行查 動 查 驗 廠 符廠 備製 明 廠 廠 審 外 增 實 工 合 審等 書 查 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 52
食品藥物管理局網頁連結 http://www.fda.gov.tw/ 業務專區 > 藥品 > 製藥工廠管理 （ GMP ） 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 53
PIC/S 組織 GMP 標準 稽查品質 ㄧ致化 ㄧ致化 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 54
PIC/S 會員資格審核中 觀察員 審核進度 提出申請 書面審查 實地訪查 成為會員 烏克蘭 SIQCM 2004 2010.03 美國 FDA 2005 2009.08 泰國 FDA 2007 2008 印尼 NADFC 2008 斯洛維尼亞 2008 JAZMP 伊朗 MOH 2009 菲律賓 BFD 2009 台灣 TFDA 2010.06 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 55
結語  To be the world class TFD A The Quality Journey is a Voyage, NOT a Destination! We’re Committed to our Quality Journey GM Ins P pec tor at e 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 56
藥品品質安全監測網  市售品品質監測計畫（ TFDA ）  定期與不定期藥廠 GMP 查核 (TFDA)  全國藥品不良反應通報系統 ( 醫療院所 ; 線上通報 http://adr.doh.gov.tw/)  全國藥品不良品通報系統 ( 醫療院所 ; 線上通報 http://recall.doh.gov.tw/)  全國藥品療效不等通報系統 ( 醫療院所 ; 填寫通報 表 http://dtirs.fda.gov.tw/Mein/Home.aspx?TT=0) ＊ 藥品療效不相等 (Therapeutic inequivalence) 定義上為： 「具有相同主成分、劑型、劑量及投予途徑之藥品 ( 含具生 體相等性之藥品 ) ，在相同劑量及用法下產生不相等之臨床 反應」之狀況。 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 57
謝謝聆聽 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 58

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  • 1. 民眾健康加值－醫療安全暨品質研討會 國內 實施 PIC/S GMP 國際標準情 形及對於用藥品質之影響 陳惠芳 組長 行政院衛生署食品藥物管理局 99 年 9 月 25 日 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 1
  • 2. 大綱  國際藥品管理制度介紹  我國藥品 GMP 管理制度介紹  實施 PIC/S GMP 國際標準之緣由與現況  PIC/S GMP 之實施對於用藥品質之影響  結語 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 2
  • 3. 國際藥品管理制度介紹  藥品管理緣起  藥品生命週期管理  我國藥品管理架構 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 3
  • 4. 國際藥品管理緣起  30 年代，美國  60 年代，歐、澳、加、日、拉丁  事件： 美洲、非洲等 20 多個國家  Sulfanilamide － 20 世紀最  事件： 20 世紀最大的藥品災害 神奇的藥物  鎮定劑 Thalidomide 廣泛使  藥廠為便於兒童服用、增加 用於治療妊娠引起的嘔吐 銷售，添加 diethylene  20 多個國家，上萬個畸形胎兒 glycol 製成磺胺醑劑 出生  造成嚴重噁心、嘔吐、腎衰  影響 竭等副作用， 107 人死亡。  各國紛紛立法，要求藥品上市 前須經安全性與有效性評估。  影響  1962 年美國修訂「食品藥物化  1938 年美國國會通過「食 妝品法案」，要求藥廠必須 品藥物化妝品法案」，開始 - 證明藥品之安全性與有效性 對上市藥品進行審核 - 向 FDA 提報藥品不良反應案  美國 FDA ：全球第一個藥 件 物上市前安全監督管理機構 - 需實施 GMP ，確保藥品品質 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 4
  • 5. 藥品生命週期管理  藥品三大要項  安全性 (safety)  有效性 (efficacy)  品質 (quality) 臨床前 研發 臨床試驗 查 驗登記 上市生產 動物試驗 審查 CTD ： Safety 、 Efficacy 、 Quality GLP GCP GPP/GDP 稽查 GMP 、 GTP GLP: 優良實驗室操作 Good Laboratory Practice ； GCP: 藥品優良臨床試驗規範 Good Clinical Practice GDP: 優良運銷作業規範 Good Distribution Practice ； GMP: 藥品優良製造規範 Good Manufacturing Practice GTP: 組織優良操作規範 Good Tissue Practice ； GPP: 藥品優良安全監視規範 Good Pharmacovigilance Practice 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 5
  • 6. 藥品管理架構 • 藥品製造工廠管理 生產源頭 藥品優良製造規範 (Good Manufacturing Practice, GMP) 控管 • 產品查驗登記 藥品許可證 • 新藥監視 －新藥：臨床前動物 Pharmacovigilance 試驗與臨床試驗 藥品管理 • 不良反應通報 －學藥名：生體相 等性試驗 • 不良品通報與回收 上市前 上市後 • 市售品品質監測 把關 監控 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 6
  • 7. 藥品 GMP 管理制度介紹  我國實施 GMP 歷程  法源依據  國內 GMP 西藥製劑廠現況 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 7
  • 8. 各國實施 GMP 歷程  1962 年，美國修訂「食品藥物化妝品法案」，開始要求藥 廠實施 GMP ，確保藥品品質。  1963 年，美國頒布世界上第一部 GMP 規範  隨後各國紛紛實施 GMP  WHO ： 1969 年 建議各會員國採用藥品 GMP 制度； 1975 年 正式公布 GMP  日 本： 1973 年 日本製藥公會提出自己的 GMP ； 1974 年 日本政府頒布 GMP ； 1980 年 正式實施。  我 國： 1982 年 頒布與實施 GMP 規範 1988 年 完成實施 GMP 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 8
  • 9. 我國西藥製劑廠實施 GMP 歷程  目的：落實品質源頭管理，確保民眾用藥安全  實施歷程  民國 71 年：颁布與實施 GMP 規  民國 77 年：完成實施 GMP  民國 84 年：無菌製劑實施滅菌確效  民國 88 年：實施現行藥品優良製造規範 ( current GMP, cGMP)  ～ 2004 年所有藥品實施全面確效作業 ( 含設施設備、製 程、分析與電腦等確效 )  民國 96 年 12 月：公告 PIC/S GMP 國際標準實施時程 cGMP PIC/S GMP cGMP 確效作業 與國際接軌 GMP International Harmonization 1980s’ 1990s’ 2007.12 ~ 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 9
  • 10. 法源依據  藥事法 ( 民國 95 年 5 月 30 日修正 ) 第 57 條 第 71 條 藥物製造工廠或場所之設 衛生主管機關，得派員檢 備及衛生條件，應符合藥 查藥物製造業者… 物製造工廠設廠標準。 藥物製造工廠設廠標準 藥物製造業者檢查辦 法 第三編藥品優良製造規範 （ 99 年 2 月 26 日修正） (97 年 2 月 20 日修正 ) 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 10
  • 11. 國內 GMP 西藥製劑廠數演變 （民國 71 年 ~98 年） 600 550 500 400 數廠 300 230 211 168 200 162 163 160 164 100 0 71 年 77 年 88 年 89 年 91 年 94 年 96 年 98 年 實施 GMP 之前 完成實施 GMP 實施全面確效作業 96.12.17 公告 實施國際 GMP 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 11
  • 12. 國內 GMP 西藥製劑廠現況 統計至 2010.9.15 4 1 國產 藥品製造業者分布 1 25+6 20+1  157 家 3 19+2 3 GMP 西藥製劑廠； 11 14  9 家 GMP 物流廠 14 4 （藥品包裝作業） 3 2  19 家 PIC/S GMP 藥廠 1 3 18 7 1 3 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 12
  • 13. 實施 PIC/S GMP 國際標準 之緣由與現況  國際 GMP 管理趨勢  我國實施 PIC/S GMP 國際標準時 程  PIC/S GMP 國際標準內容  我國實施 PIC/S GMP 國際標準現 10/19/12 況 GMP Inspectorate TFDA 13
  • 14. 國際 GMP 管理趨勢  國際 GMP 觀念不斷提升  國際整合趨勢  PIC/S 組織現況 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 14
  • 15. 國際 GMP 觀念不斷提升 Quality Management Design, Development & Implement 品質 經由系統 Quality Assurance 品質 製程管制、確效 經由設計 Quality Systems 系統整合 品質 • 品質系統 /QA 經由製造 • 源頭管理 • 上市後管理 品質 • 風險管理 經由檢驗 Quality Control 檢驗結果符合規合→產品放行 1970s ~ 2000s 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 15
  • 16. 國際整合趨勢 製藥產業日趨國際化，積極擴展全球市場 衛生主管機關面臨國際整合挑戰  促進法規協和與合作之國際組織應運而生  ICH ：藥品安全、有效、品質之法規 / 標準協合  PIC/S ( 國際醫藥品稽查協約組織 ) ：藥品 GMP 法規 / 標準協合  整合國際資源，尋求國際合作  採用國際共同標準  加入國際組織  簽署相互認證 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 16
  • 17. 促進法規協和與合作之國際組織  ICH （ established in 1990 ）  PIC/S （ established in  The International 1995 ） Conference on  全名 The Pharmaceutical Harmonization of Inspection Convention and Technical Requirements for Pharmaceutical Inspection the Registration of Co-operation Scheme Pharmaceuticals for  現有 37 成員（ Health Human Use Authorities ），分屬 35 國  6 個固定成員 家，包括 28 個歐洲國家、 歐： EC 、 EFPIA 加拿大、阿根廷、南非、以 美： FDA 、 PhRMA 色列、澳洲、新加坡、馬來 日： MHLW 、 JPMA 西亞，會員持續增加中。  ICH Observers ： WHO 、  Partners ： EFTA 、 Health Canada EMA 、 EDQM 、 WHO 、 UNICEF  PIC/S GMP Guide 相當於 歐盟 GMP 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 17
  • 18. PIC/S 組織會員快速成長  37 會員 (Health 40 Authorities) 分屬 35 國家 37 35 28  會員國分布 30 數 會 25 24  歐洲國家： 28 國  亞洲國家： 3 國 員 20 新加坡、馬來西亞、以 15 8 色列 10  美洲國家： 2 國 5 0 加拿大、阿根廷  大洋洲：澳洲 1995 2000 2005 2009  非洲：南非 年度 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 18
  • 19. PIC/S 會員資格審核中 觀察員 審核進度 提出申請 書面審查 實地訪查 成為會員 烏克蘭 SIQCM 2004 2010.03 美國 FDA 2005 2009.08 泰國 FDA 2007 2008 印尼 NADFC 2008 斯洛維尼亞 2008 JAZMP 伊朗 MOH 2009 菲律賓 BFD 2009 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 19
  • 20. 實施 PIC/S GMP 國際標準之緣由  current GMP ＝動態 GMP ，隨科技進步與觀念演變， 動態調整。  採用共同的國際 GMP 標準  為全球的趨勢  為政府間協商簽署相互認證的前提  為藥廠拓展國際市場的先決條件  國際整合趨勢，國際 GMP 標準及法規趨於一致化  國際醫藥品稽查協約組織（簡稱 PIC/S ）： 致力於 GMP 標準及稽查品質一致化之官方組織 現有 37 會員分布全球 5 大洲，美國 FDA 即將成為會員  PIC/S GMP Guide ，相當於歐盟 GMP 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 20
  • 21. 衛生署於 96 年 12 月 19 日公告「西藥製劑製造工廠 實施國際 GMP 標準 (PIC/S GMP) 之時程」，公告 實施後凡新設、遷移、擴建、復業、新增劑型及新 增加工項目之西藥製劑製造工廠，均應符合國際醫 藥品稽查協約組織之藥品優良製造規範 (PIC/S GMP) 之規定，既有藥廠應於 99 年元月 1 日正式開 始實施。在面對藥品市場全球化趨勢，國際間 GMP 標準與法規漸趨一致化的同時，我國政府大力推動 PIC/S GMP 查廠標準，而廠商也積極擴充軟硬體設 備，於符合法規要求下進一步加速國產藥品國際化 10/19/12 之腳步，並與國際藥品市場進行接軌。 GMP Inspectorate TFDA 21
  • 22. 實施 PIC/S GMP 之時程與配套措施 96.12 ：公告 PIC/S GMP 國際標準實施時程 查廠依 PIC/S GMP 標準 2 年緩衝期 5 年 配套 96.12.19 99.1.1 104.1.1 ◆ ◆ ◆ 涉及廠房、設施、設備等硬體缺失， 104 年 1 時 藥廠需提出具體可行之改善計畫與時 程，經認可後，最遲於 103 年 12 月 月 1日 緩衝期 31 日前改善完畢。 程 起全面 完成實 施 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 22
  • 23. 法源依據 藥物製造工廠設廠標準（ 99 年 2 月 26 日公告修正） 第一編　總則 第二編　設廠基本條件 第三編 藥品優良製造規範  第一章 西藥藥品優良製造規範 第 34 條 西藥藥品之製造、加工、分裝或包裝，依國際醫藥品稽查協約 組織有關藥品優良製造指引（ PIC/S ： Guide to Good Manufacturing Practice for Medicinal Products ）之規定。  第二章 中藥藥品優良製造規範 第四編 醫療器材優良製造規範 第五編 附則 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 23
  • 24. PIC/S GMP  PIC/S GMP 規範第一章原則「製造許可的持有者，應依 照核發之上市許可要求來製造藥品，以避免因品質不佳 或療效欠佳而使病人陷於危險」 Good Manufacturing Practice is that part of Quality Assurance which ensures that products are consistently produced and controlled to the quality standards appropriate to their intended use and as required by the marketing authorization or product specification. 確保藥品能被持續穩定地生產與管制，以達到適 合其預定效用及上市許可或產品規格所要求之品 質標準 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 24
  • 25. PIC/S GMP 涵義 (2) Ch1. 品質管理 Ch7. 委 / 受託製造與委 / 受託檢驗； Ch9. 自我查核 Input Process output Ch2. 人事 Ch5. 生產 半 分 Ch8. 原 成 包 成 行放 申訴 Ch3. 廠房設施 料 品 裝 品 和 與設備 防止交叉汙染、 產品 確效、製程管制 回收 拒用、回收、退回品 Ch4. 文件（規格、操作指令、 SOP 、紀錄） Ch6. 品質管制 QC 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 25
  • 26. 主要差異摘要 硬 軟 章節 主題 內容 1 品質管理 產品品質檢討 （含外銷專用產品；應涵蓋項目 .. ） 2 人事 關鍵人員（生產主管、 QC 主管、負責放 行者）之職責（書面工作說明書） 廠房設施 生產區防止交叉汙染之設計 3 與設備 儲存區之收貨區應加以設計並裝備； 原料通常應有隔離的抽樣區域。 4 文件 文件應定期再予檢查並不斷更新。 文件本身不得用手寫。 5 生產 生產中交叉污染、微生物污染及其他污染 10/19/12 的防止 Inspectorate TFDA GMP 26
  • 27. 主要差異摘要（續） 硬 軟 章節 主題 內容 設備或原物料的任何變更，應加以確效。 原料只可向在相關規格上列名之經認可的 5 生產 供應商購買；確保每個原料容器之內容物 分 / 包裝作業：除非有實體的分隔，不 的同一性（ 100% 抽樣及鑑別）。 6 同的產品不得在緊密相鄰處包裝。 品質管制 持續進行（ on-going ）之安定性計畫 附則 1 無菌製劑 無菌藥品的製造，潔淨度之分級（ A ～ 附則 D ）、監控要求。 對照樣品與留存樣品 19 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 27
  • 28. 我國實施 PIC/S GMP 國際標準現況  全廠通過 PIC/S GMP 符合性評鑑之藥廠 ( 依廠名筆劃順序排 列) 1. 中國化學製藥 ( 股 ) 公司台中 9. 政德製藥 ( 股 ) 公司 工廠 10.美時化學製藥 ( 股 ) 公司南投廠 2. 台灣東洋藥品工業 ( 股 ) 公司 11.益邦製藥 ( 股 ) 公司 中壢廠 12.晟德大藥廠 ( 股 ) 公司新竹廠 3. 台灣東洋藥品工業 ( 股 ) 公司 13.健亞生物科技 ( 股 ) 公司 內湖廠 14.健喬信元醫藥生技 ( 股 ) 公司 4. 永信藥品工業 ( 股 ) 公司 健喬廠 台中幼獅三廠 15.培力藥品工業 ( 股 ) 公司 5. 永信藥品工業 ( 股 ) 公司 台中幼獅廠 16.強生化學製藥廠 ( 股 ) 公司 6. 生達化學製藥 ( 股 ) 公司二廠 17.瑞安大藥廠 ( 股 ) 公司觀音廠 7. 信東生物科技 ( 股 ) 公司觀音 18.詮達（股）公司 廠 19.聯亞生技開發 ( 股 ) 公司 8. 南光化學製藥 ( 股 ) 公司 新竹二廠 ( 至 99 年 9 月 15 日 ) 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 28
  • 29. PIC/S GMP 實施對於藥品品質之影響  國際藥品安全事件分享  對於用藥品質之影響 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 29
  • 30. 【國際藥品安全事件】 製程變更未經確效，亦未落實品質檢測，造成藥害  澳洲 X 藥廠生產暈船藥，業者向當地衛生主管機關 申請查驗登記獲准，生產數批產品後，未經核准自行 變更製程，該藥品造成 87 人產生嚴重不良反應， 19 人住院。衛生主管機關抽驗市售產品，發現該藥品有 效成分最低含量是 0 ，最高含量則是標誌含量的 7 倍 (700 %) 。究其因發現該藥品由原先「濕式造粒法」 改為「乾燥混合法」，製造廠未經製程確效亦未落實 品質檢測，該藥品因混合不均而造成藥害事件。 (2003 年 )  澳洲 X 藥廠兼製保健食品加工，業者購買國外乳糖 原料分裝成小瓶販售，供家庭主婦添加於牛奶中給嬰 兒食用。由於業者沒有對進口之原料逐包執行鑑別試 驗，後來傳出許多死亡意外，衛生主管機關檢驗查明 原因為進口之原料中有一包為硼酸。 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 30
  • 31. 【國際藥品安全事件】 藥品原料來源掺假或受污染，危害病人生命  由於二甘醇 (diethylene glycol) 外觀近似藥用 輔料丙二醇及甘油，且售價較便宜，原料供 應商以二甘醇冒充丙二醇或甘油出售。藥廠 將二甘醇誤作甘油使用於咳嗽藥水，全球共 造成數以千計的人死亡。 (2007 年 )  美國 XX 公司之抗凝血劑 Heparin ，原料來源 受 Oversulfated Chondroitin 污染，導致有 780 多人發生嚴重不良反應，以及 19 人死亡。 (2008 年 ) 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 31
  • 32. 【國際藥品安全事件】 藥品發生交叉污染，導致 200 多人癱瘓  部分白血病患使用上海 XX 製藥（中國數一數 二的大藥廠，藥品出口七十多國）生產之血癌 藥脊髓注射藥物 Methotrexate 與 Cytarabine ， 出現腳痛與部分癱瘓的副作用。大陸藥監局下 令禁售這兩種藥物，要求該藥廠停止生產並開 始回收。  調查後發現， XX 製藥生產這兩種藥物時，遭 另一種抗癌化學物質「硫酸長春新鹼 (Vincristine) 」污染。 (2008 年 ) 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 32
  • 33. 【國際藥品安全事件】 製造環境未適當監控，影響藥物品質與安全  港島瑪麗醫院 5 名癌症病人疑因服用受毛黴菌污染痛風 藥“ allupurinol” 不治。 屯門醫院證實一名五十歲血癌 女病人逝世，死後體內驗出毛黴菌，她生前曾接受該藥 品治療。  香港 XX 藥業生產的痛風藥「 allupurinol 」驗出毛黴 菌，含菌量超出標準 100 倍；有使用這種治療痛風症的 藥物，高危險受影響者是免疫系統有毛病的人士，如血 癌和腫瘤病人，約 230 人。  香港衛生署調查發現，藥廠生產時，將藥粉顆粒半成品 於等待化驗期間，放置在室溫攝氏 25 度長達 5 至 14 日 ，因此滋生毛黴菌。藥物儲存是製藥環節中極為重要的 一環，攸關藥物的質量和安全。 (2009 年 ) 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 33
  • 34. 實施 PIC/S GMP 對用藥品質的影響 (1)  PIC/S GMP 新增規定之重點實例 項目 PIC/S GMP 新增要 對用藥品質之影響 求 - 確保產品之安全性及有效 原物料 原料 100% 鑑別試 確保原料未掺假或受污染，  驗 性 避免因原料不純物造成之不良 及供應 建立供應商評估及 反應及危害。 商的管 制作業 管理機制，與合格供 使用具一定品質供應商提供 應商清單 之原物料，確保每批產品之效 原物料變更均需應 價及療效維持一定，尤其對慢 10/19/12 評估是否會對製造過 性病及感染症患者更可達到疾 GMP Inspectorate TFDA 34
  • 35. 實施 PIC/S GMP 對用藥品質的影響 (2)  PIC/S GMP 新增規定之重點實例 項目 PIC/S GMP 新增要求 對用藥品質之影響 - 確保產品之安全性及有效性 品質 產品品質檢討 定期評估各項產品製程及 (Product Annual 管制 Review)- 每產品每年執 品質指標，證實既有製程的 一致性，並可及早發現是否 行 1 次，並規定應包 有品質不良趨勢發生，進行 含之評估項目 產品與製程之持續改善。 10/19/12 建立持續性高品質的品質35 GMP Inspectorate TFDA
  • 36. 實施 PIC/S GMP 對用藥品質的影響 (3)  PIC/S GMP 新增規定之重點實例 項目 PIC/S GMP 新增要 對用藥品質之影響 求 - 確保產品之安全性及有效性 品質 上市後產品之 持 確保上市後產品於有效期限內 續性安定性試驗 均維持適當之品質，一旦發現產 管制 (On-going Stability) 品含量降低、溶離度試驗、微生 計畫 - 每產品每年至 物試驗結果偏離等情形，藥廠即 少 1 批；追加的批 應予以調查並視需要進行市售產 次 - 製程或包裝有任 品回收，避免病患使用到不安全 10/19/12 何重大改變或重大偏 Inspectorate TFDA GMP 36
  • 37. 實施 PIC/S GMP 對用藥品質的影響 (4)  PIC/S GMP 新增規定之重點實例 項目 PIC/S GMP 新增要 對用藥品質之影響 求 - 確保產品之安全性及有效性 確效 製程及程序應 確保製程可達成預定的結果 ，以達成產品品質的一致性。 作業 定期再確效 確保設備清潔程序之效果， 設備清潔時間 避免因清潔不乾淨造成下批產 之管制 -Dirty 品之污染，並且確保乾淨的設 holding time 與 Clean holding time 備不會因保存不當導致微生物 10/19/12 污染而影響產品品質。 GMP Inspectorate TFDA 37
  • 38. 實施 PIC/S GMP 對用藥品質的影響 (5)  PIC/S GMP 新增規定之重點實例 項目 PIC/S GMP 新增要 對用藥品質之影響 求 - 確保產品之安全性及有效性 製造 半成品 holding 避免製程中產品受到污染。 time 評估。 環境 確保製程操作之 環境持續符合預期 潔淨度 環境監控 : 微生物 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 38
  • 39. 實施 PIC/S GMP 對用藥品質的影響 (6)  PIC/S GMP 新增規定之重點實例 項目 PIC/S GMP 新增要 對用藥品質之影響 求 - 確保產品之安全性及有效性 防止 青黴素類 ( 獨棟 ) 對於青黴素類、頭孢子菌素 頭孢子菌素類、生 類等具有高度致敏性之產品， 交叉 物製劑等應有專用及 均予以嚴格管制，避免交叉汙 汙染 自我圍堵的廠房設施。 染到其他產品，以免使病患或 醫護人員在無防範情況下發生 非獨棟，與一般生 過敏性休克反應之危害。 10/19/12 產區實體隔離、獨立 GMP Inspectorate TFDA 39
  • 40. 實施 PIC/S GMP 對用藥品質的影響 (7)  PIC/S GMP 新增規定之重點實例 項目 PIC/S GMP 新增要求 對用藥品質之影響 - 確保產品之安全性及有效性 防止 性荷爾蒙類、細胞 對於避孕藥、荷爾蒙調節 毒素類、高活性藥品 製劑及抗癌藥等類產品，嚴 交叉 等不得與其他產品在 格防止交叉汙染到其他產品 汙染 同一設施中為之；僅 ，以避免病患產品不適及副 在採取特別的預防措 作用。 施，並為必要之確效 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 40
  • 41. 實施 PIC/S GMP 對用藥品質的影響 (8)  PIC/S GMP 新增規定之重點實例 項目 PIC/S GMP 新增要求 對用藥品質之影響 - 確保產品之安全性及有效性 分包 嚴格執行清線作業 避免前批之產品及包裝材 裝作 不同包裝線需實體 料 ( 如標籤、說明單 ) 混雜 隔離 到下一批產品，使病患及醫 業管 護人員誤用到其他產品，或 制 使用錯誤之產品說明書而致 藥品用法錯誤。 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 41
  • 42. 實施 PIC/S GMP 對用藥品質的影響 (9)  PIC/S GMP 新增規定之重點實例 項目 PIC/S GMP 新增要求 對用藥品質之影響 製造區之潔淨度與動 / 靜態監控 - 確保產品之安全性 無菌 潔淨度分級及監 標準（含粒子與微生物）分為 A~D 測均更嚴格的無菌 產品 四級 (1)- 作業管制，確保產 無菌製備時 A 須在 B 背景下進行 品之無菌性，避免 設施 A 級區須配置連續微粒子監測系 病患因施用產品導 統 廠外衣不得帶入通到 B 級及 C 級 致感染症發生。 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 42
  • 43. 實施 PIC/S GMP 對用藥品質的影響 (10)  PIC/S GMP 新增規定之重點實例 項目 PIC/S GMP 新增要求 對用藥品質之影響 無菌過濾應有兩次過濾程 更嚴格的無菌作業管 - 確保產品之安全性 無菌 序，最終過濾應僅可能接近 制，確保產品之無菌性 產品 充填點 (2)- ，避免病患因施用產品 製程模擬試驗應每年至少 導致感染症發生。 作業 執行 2 次 滅菌後物料、製程及半製 10/19/12 品均應評估暫存時間，儲存 GMP Inspectorate TFDA 43
  • 44. 實施 PIC/S GMP 對用藥品質的影響 (11)  PIC/S GMP 新增規定之重點實例 項目 PIC/S GMP 新增要求 對用藥品質之影響 以熔封法封閉之容器，應 更嚴格的無菌作業管制 - 確保產品之安全性 無菌 100% 執行完整性試驗，其 ，確保產品之無菌性， 產品 他容器樣品亦應依適當程序 (3)- 避免病患因施用產品導 檢查其完整性。 致感染症發生。 品管 產品應 100% 個別執行異 檢 10/19/12 無菌試驗之抽樣樣品應為 GMP Inspectorate TFDA 44
  • 45. 實施 PIC/S GMP 對用藥品質的影響 (10)  PIC/S GMP 新增規定之重點實例 項目 PIC/S GMP 新增要求 對用藥品質之影響 - 確保產品之安全性 產品 回收作業有效性之 產品一旦發生問題 回收 定期確認 ，藥廠有能力可以迅 速全面回收，爭取時 效，避免更多病患受 害。 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 45
  • 46. 品質目標  持續穩定地生產及管制 GMP －藥品品質生命週期管理之 要項。  達到產品規格要求之品質標準 － Safety 、 Efficacy & Quality 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 46
  • 47. 藥品 GMP 管理組織簡介  TFDA 組織架構  藥品 GMP 稽查組織  PIC/S 國際組織入會申請 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 47
  • 48. 99 年元月 1 日 衛生署食品藥物管理局正式掛牌成立 捍衛全民健康，邁向食品藥物管理新紀元 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 48
  • 49. 行政院衛生署食品藥物管理局組織架構圖 局 長 副局長 主任秘書 099. 05. 25 合作單位 行政單位 任務編組 區管中心 業務單位 財團法人 資訊室 消費者保護中心 北區管理中心 風險管理組 醫藥品查驗中心 財團法人 秘書室 消費者保護科 台北─流通稽查檢驗 企劃及科技管理組 藥害救濟基金會 財團法人醫藥工業 人事室 輿情監控室 花蓮─流通稽查檢驗 食品組 技術發展中心 財團法人 會計室 媒體公關室 基 隆 港─進口查驗 藥品及新興生技藥品組 食品工業研究所 財團法人 政風室 國會辦公室 台 北 港─進口查驗 醫療器材及化粧品組 台灣電子檢驗中心 財團法人金屬工業 管制藥品製藥工廠 桃園機場─進口查驗 管制藥品組 研究發展中心 財團法人塑膠工業 科技中心 中區管理中心 研究檢驗組 技術發展中心 財團法人 法規政策小組 台中─流通稽查檢驗 工業技術研究院 量測技術 風險評估小組 台 中 港─進口查驗 發展中心 科技發展小組 南區管理中心 毒理研究室 高雄─流通稽查檢驗 高 雄 港─進口查驗 小港機場─進口查驗 49 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 49
  • 50. TFDA 架構下 藥品 GMP 管理 (1)  TFDA 組織架構 整合上市查驗登記審查 、核發許可證及 GMP 局長 等管理制度 食 藥 醫 風 企 管 研 區 藥政 食品 品 品 材 險 劃 制 究 管 處 處 組 組 與 管 及 藥 檢 理 管管 化 理 科 品 驗 中 藥檢 局 局 妝 組 技 管 組 心 品 風險 實驗室管 工廠 理 GTP 管理 管理 管理 管理 組 理 組 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 組 50
  • 51. 稽查組織 (1) 行政院衛生署  建立『藥品優良製造 食品藥物管理局 工廠稽查 發證系統 』 (Pharmaceutical GMP Inspection and Licensing 藥品組 風險管理組 研究檢驗組 System )  稽查團隊： 藥廠 GMP 管理  專職稽查員  技術專業人員 藥業相關公協會  GMP 專家諮詢小組 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 51
  • 52. 稽查組織 (2)- 藥品 GMP 管理業務 藥品 GMP 管理 GMP 稽查 技術文件審查 證照管理 後續 驗 委 （ 廠 國性 PIC/S GMP Manufacturing License Certificate 查評劑新 國查 共 藥 製 英 廠 查廠 PMF 鑑型廠 室託 資 外審 外 用廠 造 文 與 等 、 性 例性 機 稽 檢 料 藥查 藥 設兼 證 GMP ） GMP 國 新 查 行查 動 查 驗 廠 符廠 備製 明 廠 廠 審 外 增 實 工 合 審等 書 查 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 52
  • 53. 食品藥物管理局網頁連結 http://www.fda.gov.tw/ 業務專區 > 藥品 > 製藥工廠管理 （ GMP ） 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 53
  • 54. PIC/S 組織 GMP 標準 稽查品質 ㄧ致化 ㄧ致化 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 54
  • 55. PIC/S 會員資格審核中 觀察員 審核進度 提出申請 書面審查 實地訪查 成為會員 烏克蘭 SIQCM 2004 2010.03 美國 FDA 2005 2009.08 泰國 FDA 2007 2008 印尼 NADFC 2008 斯洛維尼亞 2008 JAZMP 伊朗 MOH 2009 菲律賓 BFD 2009 台灣 TFDA 2010.06 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 55
  • 56. 結語  To be the world class TFD A The Quality Journey is a Voyage, NOT a Destination! We’re Committed to our Quality Journey GM Ins P pec tor at e 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 56
  • 57. 藥品品質安全監測網  市售品品質監測計畫（ TFDA ）  定期與不定期藥廠 GMP 查核 (TFDA)  全國藥品不良反應通報系統 ( 醫療院所 ; 線上通報 http://adr.doh.gov.tw/)  全國藥品不良品通報系統 ( 醫療院所 ; 線上通報 http://recall.doh.gov.tw/)  全國藥品療效不等通報系統 ( 醫療院所 ; 填寫通報 表 http://dtirs.fda.gov.tw/Mein/Home.aspx?TT=0) ＊ 藥品療效不相等 (Therapeutic inequivalence) 定義上為： 「具有相同主成分、劑型、劑量及投予途徑之藥品 ( 含具生 體相等性之藥品 ) ，在相同劑量及用法下產生不相等之臨床 反應」之狀況。 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 57
  • 58. 謝謝聆聽 10/19/12 GMP Inspectorate TFDA 58

Editor's Notes

  1. 尚未要求藥品上市前執行安全性試驗與審查的年代 Sulfanilamide － 20 世紀最神奇的藥物，幾乎能治療任何感染疾病 美國 FDA 開始對上市藥品進行審核，成為全球第一個藥物上市前安全監督管理機構 60 年代，尚未要求藥品上市前執行臨床試驗的年代 領悟到，新一代合成藥物既有療效作用，同時存在潛在風險。
  2. 良好之醫療藥品： 完整的藥品生命週期及其品質管理涵蓋了藥品上市前的非臨床試驗、臨床試驗等研發階段、製造階段以及上市後消費者之使用及回饋亦即從設計、生產、回饋後持續改善，以符合藥品相關法規規範，來確保產品品質。 藥品品質的確保，主要透過二大管理作業， 1. 「一個為品質相關技術文件之審查」； 2. 執行實際稽查動作。 審查部分，只要藉由廠商送交的共通性技術文件資料（ Common Technical Documents, CTD ），提供藥品之安全性、有效性及 CMC 等資料，藉由文件之審查來評估產品之安全性、有效性與製程的合理性，最後授予產品上市許可。對於藥廠實際執行之監督，則以稽查方式進行，包括研發階段須符合優良實驗室操作規範（ Good Laboratory Practice, GLP ），是一種在進行非臨床健康及環境安全之試驗研究中有關其計畫、執行、監督、記錄、歸檔、與報告等行政組織的過程與實施條件之系統。）及藥品優良臨床試驗規範（ Good Clinical Practice, GCP ）、產品製造階段須符合 GMP ，以及上市時符合優良運銷作業規範（ Good Distribution Practice, GDP ）等。 其中 GMP ，是確保品質的關鍵
  3. 77 年完成實施 GMP 完成 1st 確效 : 89.12.31 完成 2nd 確效 : 91.6.30 完成全面確效作業 : 93.6.30 完成送件
  4. Industry’s becoming more international and seeking new global markets Harmonization of regulatory
  5. European Commission - European Union (EU) The European Commission represents the 27 members of the EU. The Commission works through harmonisation of legislation and technical requirements and procedures, to achieve a single market in pharmaceuticals to allow free movement of products throughout the EU. The European Medicines Agency (EMEA) has been established by the Commission and is situated in London. Technical and scientific support for ICH activities is provided by the Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) of the EMEA. European Federation of Pharmaceutical Industries and Associations (EFPIA) EFPIA, is situated in Brussels and has, as its members, 29 national pharmaceutical industry associations and 45 leading pharmaceutical companies involved in the research, development and manufacturing of medicinal products in Europe for human use. Much of the Federation's work is concerned with the activities of the European Commission and the EMEA. A wide network of experts and country coordinators has been established, through Member Associations, to ensure that EFPIA's views within ICH are representative of the European industry. Ministry of Health, Labour and Welfare, Japan (MHLW) The Ministry of Health, Labour and Welfare has responsibilities for approval and administration of drugs, medical devices and cosmetics in Japan. Technical and scientific support for ICH activities are provided by the Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) (which was established in April 2004 as a new administrative agency for scientific review for drug approval), and by the National Institute of Health Sciences (NIHS) and other experts from academia. Japan Pharmaceutical Manufacturers Association (JPMA) JPMA represents 75 members (including 20 foreign affiliates) and 14 committees. Membership includes all the major research-based pharmaceutical manufacturers in Japan. ICH work is coordinated through specialised committees of industry experts who also participate in the Expert Working Groups. Among the objectives of JPMA is the development of a competitive pharmaceutical industry with a greater awareness and understanding of international issues. JPMA promotes and encourages the adoption of international standards by its member companies. US Food and Drug Administration (FDA) The US Food and Drug Administration has a wide range of responsibilities for drugs, biologicals, medical devices, cosmetics and radiological products. The largest of the world's drug regulatory agencies FDA is responsible for the approval of all drug products used in the USA. The FDA consists of administrative, scientific and regulatory staff organised under the Office of the Commissioner and has several Centers with responsibility for the various products which are regulated. Technical advice and experts for ICH work are drawn from the Center for Drug Evaluation and Research (CDER) and the Center for Biologics Evaluation and Research (CBER). Pharmaceutical Research and Manufacturers of America (PhRMA) The Pharmaceutical Research and Manufacturers of America - PhRMA - represents the research-based industry in the USA. The Association has 67 companies in membership which are involved in the discovery, development and manufacture of prescription medicines. There are also 24 research affiliates which conduct biological research related to the development of drugs and vaccines. PhRMA, which was previously known as the US Pharmaceutical Manufacturers Association (PMA), coordinates its technical input to ICH through its Scientific and Regulatory Section. Special committees have been set up, of experts from PhRMA companies, to deal with ICH topics. EMEA （ European Medicines Agency ）及 EDQM （ European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare ），以及 WHO （ World Health Organization ）與 UNICEF （ United Nations International Children’s Emergency Fund ）皆與 PIC/S 簽署合作協議，並以合作夥伴（ partners ）身分出席 PIC/S 會員大會
  6. Ministry of Health of Iran and the Bureau of Food and Drugs of the Philippines
  7. 全球化趨勢：市場、製造策略佈局 持續建構有效且符合國際潮流的藥品 GMP 管理制度 提昇國內製藥品質，進而增進製藥產業之國際競爭力
  8. 藥品優良製造規範（ Good Manufacturing Practice , GMP ） 是品質保證的一部份，它能確保藥品持續穩定地生產及管制，以達到適合其所預期的用途及如上市許可或產品規格所要求的品質標準。
  9. 藥品優良製造規範（ Good Manufacturing Practice , GMP ） 是品質保證的一部份，它能確保藥品持續穩定地生產及管制，以達到適合其所預期的用途及如上市許可或產品規格所要求的品質標準。
  10. 前 PIC/S 主席暨前澳洲 GMP 稽查長 Mr. Robert Tribe 於 97 年底來台考核我國 GMP 稽查能力考核， Mr. Tribe 表示我國 GMP 稽查標準及對於一般製劑廠之查核能力已近乎達國際水準與 PIC/S 要求。
  11. GMP 管理，為一極具專業性工作且需持續執行之作業 主要業務包括有 GMP 藥廠查核、 GMP 技術文件審查、品質與證照管理。 藥廠之 GMP 查核包括新廠與新增劑型等 GMP 評鑑、 GMP 後續查核及專案機動性查核作業 核發的證明書分為藥品優良製造證明書（ Manufacturing License ）及英文 GMP 證明書（ GMP Certificate ）兩種
  12. 在藥品 GMP 國際標準與稽查品質一致化，扮演極為重要的角色
  13. Ministry of Health of Iran and the Bureau of Food and Drugs of the Philippines