SẢN PHỤ KHOA

1. Công cụ tầm soát lệch bội: độ dầy khoảng thấu âm sau gáy, chỉ báo
huyết thanh, chỉ báo mềm, test tiền sản không xâm lấn
Đỗ Thị Ngọc Mỹ
[1]
, Tô Mai Xuân Hồng
[2]
, Âu Nhựt Luân
[3]
© Bộ môn Phụ Sản, Khoa Y, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh.
Mục tiêu bài giảng
Sau khi học xong, sinh viên có khả năng:
1. Phân biệt được các xét nghiệm tầm soát lệch bội và các xét nghiệm chẩn đoán
lệch bội
2. Trình bày được vai trò của xét nghiệmhuyết thanh trong tầmsoát lệch bội
3. Trình bày được vai trò của siêu âmtrong tầmsoát lệch bội 3 tháng đầu thai kỳ
4. Trình bày được vai trò của siêu âmtrong tầmsoát lệch bội 3 tháng giữa thai kỳ
5. Giải thích được kết quả một số xét nghiệmtầmsoát lệch bội thường gặp
TEST TẦMSOÁT LỆCHBỘI
Siêu âm tầm soát lệch bội và siêu âm chẩn đoán lệch bội
Siêu âm tầm soát lệch bội được thực hiện cho tất cả thai phụ với mục đích phân lập
và phát hiện các thai phụ mang thai có nguy cơ đặc biệt với bất thường nhiễm sắc
thể hoặc không có nguy cơ với các bất thường này.
Siêu âmsàng lọc, do vậy, được thực hiện một cách hệ thống trong cộng đồng và là một
phương tiện đầu tiên để quyết định các thực hành lâmsàng tiếp theo.
Siêu âmchẩn đoán lệch bội được thực hiện khi
1. Sau một xét nghiệmhuyết thanh học có kết quả bất thường
2. Phát hiện hay nghi ngờ có bất thường thai nhi sau siêu âm sàng lọc
3. Để theo dõi một bệnh lý xuất hiện đồng thời
4. Hoặc trong những điều kiện khó khăn không thể thực hiện được siêu
âm tầm soát.
Các test huyết thanh
Xét nghiệm huyết thanh học tầm soát lệch bội 3 tháng đầu thai kỳ là các test tầm
soát.
Test huyết thanh tầm soát lệch bội là các test sử dụng các thông số sinh hóa kết hợp

2. với nguy cơ nền tảng từ tiền sử và đặc điểmcủa thai phụ để tính toán ra một nguy cơ.
1. Nguy cơ liên quan đến bản thân thai phụ như tuổi mẹ, cân nặng … được gọi là
nguy cơ nền tảng.
2. Nguy cơ tính toán được từ các thông số huyết thanh của các chỉ báo được gọi là
nguy cơ huyết thanh.
3. Nguy cơ nền tảng phối hợp với nguy cơ huyết thanh tạo thành nguy cơ tính toán
(calculated risk).
Tùy theo nguy cơ tính toán ta phân định một kết quả test tầm soát là nguy cơ cao hay
nguy cơ thấp.
Ngưỡng cắt (cut-off point) xác định nguy cơ cao, nguy cơ thấp với lệch bội được
quyết định dựa trên cân nhắc các nguy cơ và lợi ích thu được từ việc hạn chế chỉ
định thực hiện các test chẩn đoán, thường mang tính xâmlấn.
Tùy thuộc điều kiện thực hành của quốc gia hay tổ chức mà điểm cắt này được điều
chỉnh ở các mức khác nhau. Tại Việt Nam, cut-off 1:250 được lựa chọn để đánh giá phân
loại nguy cơ với lệch bội.
Giữa nguy cơ cao và nguy cơ thấp là một vùng không phân định, gọi là vùng xám(grey
zone).
Ngoài ra, các trị số của test huyết thanh học có thể gợi ý tiên đoán về kết cục của thai
kỳ (pregnancy outcomes).
Khi test huyết thanh tầmsoát lệch bội cho kết quả nguy cơ cao, cần nghĩ đến:
1. Thực hiện một khảo sát có thể cung cấp nhiều thông tin hơn như test tiền sản
không xâmlấn (Non Invasive Prenatal Test - NIPT).
hoặc
2. Thực hiện trực tiếp một test chẩn đoán mang tính xâmlấn như sinh thiết gai nhau
hoặc chọc ối. Khi đó, phải cân nhắc kỹ lợi ích của thực hiện test chẩn đoán so
với nguy cơ mất thai.
Có hai test huyết thanh căn bản là double test và triple test.
Double test được thực hiện ở thời điểmtừ 11 tuần +0/7 đến 13 tuần +6/7.
Double test khảo sát 2 chỉ báo là PAPP-A và free β-hCG.
PAPP-A (Pregnancy Associated Plasma Protein-A): là thành phần được tổng hợp từ
hợp bào nuôi, với nồng độ tăng dần theo tuổi thai. Trong nhóm thai nhi bị trisomy 21,
nồng độ PAPP-A giảmso với thai bình thường.
Free β-hCG: là thành phần được tổng hợp từ hợp bào nuôi, với nồng độ giảm dần theo
tuổi thai. Trong nhóm thai nhi bi trisomy 21, nồng độ free β-hCG tăng so với thai bình
thường.
Trên thực hành, double test hiếm khi được thực hiện đơn độc, mà kết hợp với siêu âm
khảo sát NT. Bộ đôi này gọi là combined test.
Combined test có detection rate là 80% với 5% FNR.

3. Combined test cải thiện rõ rệt khả năng phát hiện (detection rate) lệch bội Trisomy 21.
Test có khả năng phát hiện 80% với tỉ lệ âm tính giả (False Negative Rate - FNR) 5%,
nghĩa là có khoảng 20% thai nhi bị trisomy 21 bị bỏ sót khi thực hiện bằng test tầmsoát
này.
Hình 1: Combined test kết hợp double test và NT
DR của combined test lên đến 80%, với FNR 5%
Xét nghiệm huyết thanh học tầm soát lệch bội 3 tháng giữa thai kỳ cũng là các test
tầmsoát.
Triple test được thực hiện vào thời điểmtừ 14 tuần đến hết 16 tuần +6/7.
Triple test gồm3 thành tố huyết thanh β-hCG, AFP và estriol không liên hợp (uE3).
AFP (Alpha Foeto-Protein): là protein được tổng hợp từ yolk sac và sau đó từ gan sản
xuất ra trong quá trình thai nhi phát triển. Khi nồng độ AFP gia tăng, cần nghĩ đến các
bất thường ở thai nhi như thoát vị rốn, khiếmkhuyết ống thần kinh (Neural Tube Defect
- NTD). Nhómthai nhi bị lệch bội như trisomy 21 và trisomy 18, nồng độ AFP thấp hơn
so với thai bình thường khác.
uE3 (unconjugated Estriol): được tổng hợp thông qua sự tương tác giữa hệ thống
enzyme của tuyến thượng thận, gan thai nhi và nhau thai. Nhómthai nhi bị lệch bội như
trisomy 21 và trisomy 18, nồng độ uE3 thấp hơn so với các thai bình thường khác.
Khả năng phát hiện trisomy 21 của Triple test không cao.
Do khả năng phát hiện của Triple test không cao (detection rate 69%), nên có hai xu
hướng nhằmmục đích cải thiện:
Hoặc đưa thêm các thông số sinh hóa khác như bộ bốn Quadruple test (β-hCG, AFP,
uE3, inhibin A)

4. Hình 2: Các kết hợp 3 tháng đầu và 3 tháng giữa
Các kết hợp này cải thiện DR của triple test, nhưng phức tạp và đắt ền.
Hoặc kết hợp kết quả tam cá nguyệt 1 và tam cá nguyệt 2 như Intergrated (NT, PAPP-
A, Quadruple test) theo nhiều kiểu khác nhau, nhằm mục đích cải thiện khả năng phát
hiện của test huyết thanh sàng lọc. Stepwise sequential và contingent sequential là 2 ví
dụ của xu hướng này.
Hình 3a: Stepwise sequen al = Combined test + Triple test 3 tháng giữa
Phương pháp tầm soát này có DR 95% , với FNR 5%

5. Hình 3b: Con ngent sequen al = Combined test thuộc vùng xám + Triple test 3 tháng giữa
Phương pháp tầm soát này có DR 88-94%, với FNR 5%.
Tuy nhiên, việc phát triển của sinh-tin học (bio-informatics) gần đây với sự ra đời
của khảo sát cell-free DNA giải trình tự mảnh vỡ DNA của con trong máu mẹ, với cả
giá trị dự báo dương và âmcùng gần xấp xỉ 100%, có thể sẽ đưa các phối hợp này trở
thành quá khứ trong một tương lai rất gần.
Bên cạnh khả năng tầmsoát lệch bội, dựa vào các thông số trong Triple test có thể tiên
đoán về kết cục của thai kỳ: chẳng hạn khi có như AFP tăng cao, thai nhi có thể bị dị
tật về thần kinh. Người ta cũng cho rằng Triple test có thể dự báo được thai chậm tăng
trưởng trong tử cung hay bệnh lý tăng huyết áp trong thai kỳ.
SIÊUÂMTẦMSOÁT LỆCHBỘITRONGTHAIKỲ
Siêu âm cuối tam cá nguyệt thứ nhất
Siêu âm cung cấp các tham số quan trọng cho tầm soát lệch bội. Siêu âm 3 tháng đầu
được thực hiện khi tuổi thai từ 11 tuần đến 13 tuần +6/7 nhằmcác mục đích sau đây:
1. Đánh giá số đo sinh học và sự phát triển của thai nhi
2. Khảo sát chi tiết hình thái học thai nhi
3. Tầm soát các bệnh lý thai phụ có thể xuất hiện trong thai kỳ (tiền sản giật)
4. Tầm soát bất thường nhiễm sắc thể 21, 13, 18 và bất thường ống thần
kinh thông qua các dấu chỉ điểm siêu âm (soft-markers) cho bất thường
nhiễm sắc thể.
Khảo sát các marker của lệch bội là mục tiêu trọng yếu của siêu âm 3 tháng đầu thai
kỳ. NT là khảo sát thông dụng nhất.
Nguy cơ cao với lệch bội khi có:
1. NT ≥ 95th percentile so với CRL
2. Bất sản hay thiểu sản xương mũi
3. Góc hàm mặt > 90°
4. Dòng phụt ngược trên phổ Doppler van 3 lá
5. Sóng đảo ngược trên phổ Doppler ống tĩnh mạch
Siêu âm tầm soát lệch bội 3 tháng giữa thai kỳ

6. Siêu âm3 tháng giữa được thực hiện sớmở thời điểm15 tuần đến 18 tuần +6/7, khảo sát
các chỉ báo mềm(soft-markers) của lệch bội.
Mỗi soft-marker có một khả dĩ dương (Likelihood Ratio) (LR) thể hiện rằng khả năng có
lệch bội đã tăng hơn bao nhiêu lần so với khi không có dấu chỉ này.
Bảng dưới là LR của các soft marker thông dụng.
Bảng 1: Các soft marker thông dụng trong tầm soát lệch bội LR
1 Độ dầy sau gáy (nuchal fold) 17
2 Xương cánh tay ngắn (short humerus) 7.5
3 Xương mũi ngắn 6.9
4 Tăng phản âm ruột (hyperechoic bowel) 6.1
5 Nốt phản âm sáng ở tim (echogenic intracardiac focus) 2.8
6 Xương đùi ngắn (short femur) 2.7
7 Nang đám rối mạng mạch (choroid plexus) 2.6
8 Dãn bể thận (≥ 4mm vào 16-20 tuần) (pyelectasis) 1.9
Hình 4: Các so -marker thông dụng
(1) Da gáy dầy trên lát cắt axial, (2) ruột tăng âm, (3) nốt phản âm sáng ở m, (4) xương đùi ngắn, (5)
giãn bể thận và (6) không có xương chính mũi hay xương chính mũi ngắn.
Likelihood Ratio của soft marker được dùng để hiệu chỉnh nguy cơ tính toán từ triple
test.
Kết quả cuối cùng của phép toán được gọi là nguy cơ hiệu chỉnh. Nguy cơ hiệu
chỉnh là tích số của nguy cơ huyết thanh và khả dĩ dương có lệch bội của dấu chỉ.
Nguy cơ hiệu chỉnh (adjusted risk) là cơ sở để đưa ra các quyết định thực hiện test sau
tầmsoát sơ cấp, gồmNIPT hoặc chọc ối.

7. Nếu không có bất cứ một chỉ báo mềmnào hiện diện, thì nguy cơ bị lệch bội sẽ giảmđi
một nửa, tức LR = 0.5.
Siêu âm được thực hiện trễ hơn ở thời điểm 20 tuần đến 24 tuần +6/7 nhằm khảo sát chi
tiết hình thái học thai nhi.
XÉT NGHIỆMTIỀN SẢN KHÔNGXÂMLẤN
Test tiền sản không xâm lấn (Non-invasive Prenatal Testing) (NIPT) có DR > 99%,
với FNR < 1% cho T21, nhưng do NIPT không xác định cấu trúc nhiễmsắc thể, vì thế
không được xemlà test chẩn đoán lệch bội.
Free cell fetal DNA là các mảnh vụn DNA của thai nhi lưu hành tự do trong máu mẹ. Kỳ
thực, đây là các mảnh DNA có nguồn gốc lá nuôi. Về bản chất, free cell DNA thể hiện
cấu trúc di truyền của lá nuôi.
Việc sử dụng các mảnh vỡ DNA thai nhi ngoài tế bào lưu hành trong máu mẹ để tái
dựng khái niệm về bộ nhiễm thể của thai nhi dựa trên nguyên lý là khi thai nhi có lệch
bội thì tần suất xuất hiện của DNA tương ứng với nhiễm sắc thể đó sẽ cao hơn mức
được kỳ vọng ở một thai đẳng bội.
Hình 6: Non-Invasive Prenatal Tes ng
Công nghệ sinh- n học sẽ giúp nhận diện và giải trình tự các mảnh vụn DNA của thai, có nguồn gốc từ
các nguyên bào nuôi, sau đó tái dựng lại cấu trúc DNA, và so sánh với mức kỳ vọng ở một thai đẳng
bội.
Hình 6a: NIPT, giảm n hiệu X, có n hiệu Y (mũi tên xanh lá)
Khả năng bào thai nam, không có lệch bội. Giá trị dự báo âm 99.8%
Hình 6b: NIPT, không có n hiệu Y (mũi tên xanh dương)
Khả năng bào thai nữ, không có lệch bội. Giá trị dự báo âm 99.8%

8. Hình 6c: Tăng n hiệu ở khu vực nhiễm sắc thể 21 (mũi tên m)
Khả năng có trisomy 21. Giá trị dự báo dương 99.5%.
Hình 6d: Tăng n hiệu ở khu vực nhiễm sắc thể 13 (mũi tên cam)
Khả năng có trisomy 13. Giá trị dự báo dương 98%.
NIPT được thực hiện sớm nhất từ tuần thứ 10 thai kỳ, sau khi tham vấn xét nghiệm di
truyền học. Việc thực hiện quá sớm có thể làm tăng khả năng âm sai và dương sai của
test, do khối lượng chất liệu di truyền thai hiện diện trong máu mẹ không đủ vượt khỏi
ngưỡng phân định (Z-score).
Dù free cell DNA đạt đến một khả năng tầm soát là trên 99%, với dương tính giả dưới
1% cho T21, nhưng do NIPT không xác định cấu trúc nhiễm sắc thể, nên NIPT không
được xemlà test chẩn đoán lệch bội.
Theo xu hướng hiện nay, NIPT được đề nghị thực hiện trực tiếp mà không thông qua
các test tầmsoát khác ở những thai phụ có nguy cơ cao với trisomy 13, 18, 21.
1. Tuổi thai phụ ≥ 35
2. Có hình ảnh siêu âm gợi ý nhiều khả năng có lệch bội
3. Tiền căn sanh con bị lệch bội
4. Test sàng lọc 3 tháng đầu hoặc 3 tháng giữa cho kết quả nguy cơ hiệu
chỉnh cao
5. Cha hoặc mẹ biết rõ có đột biến chuyển đoạn nhiễm sắc thể kết hợp
với trisomy 13, 18, 21 (Robertsonian)
Các tiến bộ mới nhất gần đây cho phép dùng NIPT để khảo sát một số vi mất đoạn phổ
biến như hội chứng Di George, hoặc các bệnh lý đột biến gene đã biết rõ địa chỉ như
thalassemia, với điều kiện là các vi mất đoạn hay đột biến này phải có kích thước đủ
lớn.

9. Hình 7: NIPT cho vi mất đoạn
Giảm n hiệu khi zoom-in trên một phạm vi dãi n hiệu nhất định.
Xét nghiệm chẩn đoán di truyền trước làm tổ (Preimplantation Genetic Diagnosis -
PGD) là một kỹ thuật nhằm kiểm tra phôi có bất thường gene di truyền nào không
hay kiểm tra nhiễm sắc thể của phôi có bất thường gì không trước khi chuyển phôi
thai vào buồng tử cung.
Kỹ thuật này đươc áp dụng cho cặp vợ chồng mà ba và mẹ là người mang gene đột
biến, hoặc chuyển đoạn gene, hoặc đã có con trước bị bất thường gene hoặc nhiễmsắc
thể, nhằmtránh nguy cơ mang thai lệch bội hay mang đột biến.
Hình 8: Sinh thiết phôi để làm PGD
Vào ngày thứ 5 sau thụ nh, người ta thực hiện lấy một số tế bào từ trophectoderm để khảo sát di
truyền bằng phương pháp giải trình tự. Chỉ các phôi bình thường mới được chuyển ngược lại vào
buồng tử cung.
Người ta thực hiện thụ tinh trong ống nghiệm, sau đó sinh thiết phôi để tìm đột biến ở
tế bào phôi, hoặc tế bào của trophectoderm. Kết quả sinh thiết sẽ quyết định dùng phôi
nào để chuyển vào buồng tử cung.
TÀI LIỆU ĐỌ C THÊM

10. 1. Doubilet. Atlas of Ultrasound in Obstetrics and Gynecology. 2nd edition. Nhà xuất bản Wolters
Kluwer Health 2013.
2. Obstetrics and gynecology 7 edition. Tác giả Beckmann. Hợp tác xuất bản với ACOG. Nhà
xuất bản Wolters Kluwer Health 2014.
[1]
Giảng viên bộ môn Phụ Sản, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh. e-mail:
dtnmy2003@yahoo.com
[2]
Giảng viên, Bộ môn Phụ Sản Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh. e-mail:
tomaixuanhong@ump.edu.vn
[3]
Giảng viên, phó trưởng bộ môn Phụ Sản, Đại học Y Dược TP. Hồ Chí Minh. e-mail:
aunhutluan@gmail.com
th