Luận Văn Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Mẫt Sẩ Yếu Tẩ Liên Quan Cẹa Đẫng Kinh Ậ Phễ Nữ Cã Thai.doc

Nhận viết đề tài trọn gói – ZL: 0909 23 26 20– Luanvantot.com
TẢI TÀI LIỆU KẾT BẠN ZALO : 0909 23 26 20
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ THANH BÌNH
§ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG
Vµ MéT Sè YÕU Tè LI£N QUAN CñA
§éNG KINH ë PHô N÷ Cã THAI
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
HÀ NỘI – 2022

BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ
TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI
NGUYỄN THỊ THANH BÌNH
§ÆC §IÓM L¢M SµNG, CËN L¢M SµNG
Vµ MéT Sè YÕU Tè LI£N QUAN CñA
§éNG KINH ë PHô N÷ Cã THAI
Chuyên ngành : Thần kinh
Mã số : 9720107
LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC
Cán bộ hướng dẫn khoa học:
GS. TS. Lê Văn Thính
HÀ NỘI – 2022

LỜI CAM ĐOAN
Tôi là Nguyễn Thị Thanh Bình, nghiên cứu sinh khóa 34 Trường Đại học Y
Hà Nội, chuyên ngành Thần kinh, xin cam đoan:
1. Đây là luận án do bản thân tôi trực tiếp thực hiện dưới sự hướng dẫn của
GS. TS. Lê Văn Thính.
2. Công trình này không trùng lặp với bất kỳ nghiên cứu nào khác đã được
công bố trong ngoài nước.
3. Các số liệu và thông tin trong nghiên cứu là hoàn toàn chính xác, trung thực
và khách quan, đã được xác nhận và chấp thuận của cơ sở nơi nghiên cứu
Tôi xin hoàn toàn chịu trách nhiệm trước pháp luật về những cam kết này.
Hà Nội, ngày 07 tháng 07 năm 2022
Người viết cam đoan
Nguyễn Thị Thanh Bình

MỤC LỤC
ĐẶT VẤN ĐỀ ..................................................................................................1
Chương 1. TỔNG QUAN ...............................................................................3
1.1. Động kinh và chẩn đoán động kinh ở phụ nữ có thai ............................3
1.1.1. Cơ sở sinh lý bệnh của cơn động kinh............................................3
1.1.2. Định nghĩa và các khái niệm cơ bản về động kinh.........................6
1.1.3. Phân loại động kinh ........................................................................8
1.1.4. Các thăm dò chức năng dùng trong chẩn đoán động kinh ở phụ nữ
có thai............................................................................................12
1.2. Các nghiên cứu về động kinh ở phụ nữ có thai....................................21
1.2.1. Nghiên cứu về các yếu tố nguy cơ của mẹ và con........................21
1.2.2. Nghiên cứu về ảnh hưởng của thuốc điều trị động kinh đối với
thai nhi...........................................................................................25
1.2.3. Các nghiên cứu về ảnh hưởng của các thuốc điều trị động kinh đối với
thai nhi...........................................................................................26
1.2.4. Các nghiên cứu về ảnh hưởng lâu dài của thuốc kháng động kinh
đối với trẻ bị phơi nhiễm thuốc thời kỳ bào thai ..........................32
1.2.5. Nghiên cứu về tính di truyền của bệnh động kinh........................34
1.2.6. Nghiên cứu về tác động của cơn động kinh lên thai nhi ..............35
1.3. Quản lý và tư vấn bệnh nhân động kinh ở độ tuổi sinh đẻ ..................36
1.3.1. Quản lý trước mang thai ...............................................................37
1.3.2. Quản lý trong quá trình mang thai và chuyển dạ..........................39
1.3.3. Quản lý giai đoạn sau sinh ở phụ nữ động kinh ...........................44

Chương 2. ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .............46
2.1. Đối tượng nghiên cứu...........................................................................46
2.1.1. Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân ....................................................46
2.1.2. Tiêu chuẩn loại trừ:.......................................................................46
2.2. Phương pháp nghiên cứu......................................................................47
2.2.1. Thiết kế nghiên cứu ......................................................................47
2.2.2. Cỡ mẫu nghiên cứu.......................................................................47
2.2.3. Quy trình nghiên cứu ....................................................................48
2.2.4. Các biến số trong nghiên cứu .......................................................55
2.3. Xử lý số liệu .........................................................................................57
2.4. Sơ đồ nghiên cứu..................................................................................58
Chương 3. KẾT QUẢ....................................................................................59
3.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của người bệnh động kinh trong
quá trình mang thai .............................................................................59
3.1.1. Đặc điểm lâm sàng của người bệnh động kinh trong quá trình
mang thai.......................................................................................59
3.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng của người bệnh động kinh khi mang thai 71
3.2. Một số yếu tố liên quan đến hoạt động của cơn động kinh trong thai kỳ
và kết cục thai kỳ. ...............................................................................75
3.2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động của cơn giật trong thai kỳ .. 75
3.2.2. Một số yếu tố ảnh hưởng đến kết cục thai kỳ...............................79
Chương 4. BÀN LUẬN.................................................................................84
4.1. Đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của người bệnh động kinh trong
quá trình mang thai .............................................................................84
4.1.1. Đặc điểm lâm sàng........................................................................84

4.1.2. Đặc điểm cận lâm sàng ...............................................................108
4.2. Một số yếu tố liên quan đến hoạt động của cơn động kinh trong thai kỳ
và kết cục thai kỳ. .............................................................................118
4.2.1. Các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động của cơn giật trong thai kỳ 118
4.2.2. Các yếu tố ảnh hưởng đến kết cục thai kỳ..................................120
KẾT LUẬN ..................................................................................................125
KIẾN NGHỊ.................................................................................................127
DANH MỤC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU ĐÃ CÔNG BỐ
LIÊN QUAN ĐẾN LUẬN ÁN
TÀI LIỆU THAM KHẢO
PHỤ LỤC

DANH MỤC BẢNG
Bảng 2.1. Thang điểm Morisky đánh giá sự tuân thủ điều trị thuốc...............49
Bảng 2.2. Protocol chụp MRI sọ động kinh ngoài thùy thái dương ...............54
Bảng 2.3. Protocol chụp MRI sọ động kinh thùy thái dương .........................54
Bảng 2.4. Các biến số nghiên cứu đối với mục tiêu 1 ....................................55
Bảng 2.5. Các biến số nghiên cứu đối với mục tiêu 2 ....................................56
Bảng 3.1. Phân bố lượt bệnh nhân trong nghiên cứu......................................59
Bảng 3.2. Đặc điểm lâm sàng chung của người bệnh trong nghiên cứu ........60
Bảng 3.3. Đặc điểm cơn động kinh trước mang thai ......................................61
Bảng 3.4. Đặc điểm về dùng thuốc kiểm soát cơn trước mang thai ...............62
Bảng 3.5. Đặc điểm lâm sàng của cơn giật trong thai kỳ ...............................63
Bảng 3.6. Đặc điểm về tần suất có cơn động kinh trong thai kỳ ....................63
Bảng 3.7. Đặc điểm về hoạt động của cơn giật trong thai kỳ .........................64
Bảng 3.8. So sánh hoạt động động kinh trong thai kỳ ....................................65
Bảng 3.9. Mức độ hoạt động của cơn động kinh trong thai kỳ.......................66
Bảng 3.10. Hoạt động của cơn động kinh theo phân loại cơn trên lâm sàng . 66
Bảng 3.11. Đặc điểm về thuốc điều trị động kinh trong thai kỳ.....................67
Bảng 3.12. So sánh sử dụng thuốc điều trị động kinh trong thai kỳ giữa hai
nhóm người bệnh ........................................................................69
Bảng 3.13. Các đặc điểm lâm sàng của mẹ và con trong quá trình chuyển dạ
.........................................................................................................................70
Bảng 3.14. Biến cố với mẹ và thai nhi trong quá trình mang thai..................70
Bảng 3.15. Đặc điểm trên cộng hưởng từ não và điện não đồ........................71
Bảng 3.16. Các nhóm nguyên nhân tổn thương trên MRI sọ não...................72

Bảng 3.17. Mối liên quan giữa hoạt động cơn động kinh trên lâm sàng và hình
ảnh MRI não ...............................................................................73
Bảng 3.18. Các bất thường trên điện não đồ...................................................74
Bảng 3.19. Mối liên quan giữa hoạt động cơn động kinh trên lâm sàng và điện
não đồ..........................................................................................74
Bảng 3.20. Các yếu tố ảnh hưởng đến cơn co giật còn hoạt động trong thai kỳ .. 76
Bảng 3.21. Các yếu tố ảnh hưởng đến hoạt động tăng cường cơn giật trong
thai kỳ..........................................................................................77
Bảng 3.22. Phân tích hồi quy Binary Logistic với biến phụ thuộc là cơn giật
còn xuất hiện trong thai kỳ .........................................................78
Bảng 3.23. Phân tích hồi quy Binary Logistic với biến phụ thuộc là cơn giật
tăng cường hoạt động trong thai kỳ............................................79
Bảng 3.24. Phân tích các yếu tố tác động đến biến cố của mẹ và con............80
Bảng 3.25. Phân tích hồi quy Binary Logistic với biến phụ thuộc là có biến cố
xảy ra với mẹ và con...................................................................81
Bảng 3.26. Mối liên quan giữa việc kiểm soát cơn co giật của bệnh nhân và
phương pháp đẻ...........................................................................82
Bảng 3.27. Phân tích hồi quy Binary Logistic với biến phụ thuộc là mẹ đẻ mổ .. 83

DANH MỤC BIỂU ĐỒ
Biểu đồ 3.1. Số lần mang thai của bệnh nhân trong nghiên cứu.....................59
Biểu đồ 3.2. Phân bố độ tuổi của bệnh nhân trong nghiên cứu ......................60
Biểu đồ 3.3. Diễn biến kết cục sản khoa của bệnh nhân trong nghiên cứu ....71
Biểu đồ 3.4. Các vị trí não tổn thương trên phim chụp MRI..........................72

DANH MỤC HÌNH
Hình 1.1. Phân loại động kinh của ILAE 2017...............................................12
Hình 1.2. Hình ảnh của 7 loại kịch phát dạng động kinh trên EEG. ..............14
Hình 1.3. Kịch phát có chu kỳ toàn thể (GPDs) .............................................15
Hình 1.4. Kịch phát có chu kỳ một bên ở bên phải (LPDs)............................15
Hình 1.5. Điện não trong cơn động kinh co cứng - co giật toàn thể...............16
Hình 1.6. Điện não cơn động kinh cục bộ khởi phát thái dương trán bên phải
.........................................................................................................................16
Hình 1.7. Xơ hóa hồi hải mã trái kèm teo thùy thái dương bên trái ...............18
Hình 1.8. Loạn sản vỏ não khu trú hồi cạnh hải mã và hồi chẩm thái dương
trái ...............................................................................................18
Hình 1.9. Dị dạng u mạch thể hang tính chất gia đình....................................19
Hình 1.10. Tổn thương não sau chấn thương sọ não dạng nang dịch và tăng
sinh thần kinh đệm khu trú .........................................................19
Hình 1.11. Tổn thương thùy trán phải trong viêm não Ramussen..................19
Hình 1.12. Các tổn thương não trong xơ cứng củ...........................................20
Hình 1.13. Tổn thương não trong hội chứng Sturge-Weber...........................20
Hình 1.14. Tổn thương não do huyết khối tĩnh mạch não ..............................21
Hình 4.1. Điện não đồ trong cơn ngưng hành vi...........................................109
Hình 4.2. Điện não đồ trong cơn co giật toàn thân .......................................110
Hình 4.3. Điện não đồ ngoài cơn ..................................................................110

Hình 4.6. Hình ảnh AVM trán trái ................................................................115
Hình 4.7. Khuyết não trán đỉnh bên trái sau chấn thương sọ não.................115
Hình 4.8. AVM bán cầu phải sau nút mạch 02 lần.......................................116
Hình 4.9. Loạn sản vỏ não thái dương bên phải ...........................................117
Hình 4.10. Khuyết não thái dương bên phải sau phẫu thuật u não ...............117

1
ĐẶT VẤN ĐỀ
Động kinh là một bệnh lý thần kinh khá phổ biến ở nước ta và trên thế giới với
tỷ lệ mắc 0,4 - 1% dân số; số trường hợp mới mắc mỗi năm trung bình dao động 49-
139 trường hợp/100.000 dân; đặc biệt có gần 80% số bệnh nhân bị động kinh hiện
sinh sống ở các nước có thu nhập thấp và trung bình [1],[2].
Lập gia đình là một việc quan trọng trong cuộc đời cũng như mang thai là thời
kỳ cần được chăm sóc kĩ lưỡng về sức khoẻ của người phụ nữ. Tỷ lệ bị động kinh
trong quần thể phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ là 0,5%. Tỷ lệ bị động kinh ở phụ nữ có thai
cũng dao động là 0,5-1% trong các nghiên cứu quần thể, là 0,2-0,4% trong các
nghiên cứu dựa trên số liệu đăng kiểm [3]. Quá trình mang thai của phụ nữ bị động
kinh là giai đoạn có thể xảy ra nhiều nguy cơ ảnh hưởng đến sức khỏe của mẹ và thai
nhi, bao gồm: tăng tỷ lệ bệnh tật, tử vong thời kỳ chu sinh; tăng nguy cơ mắc dị tật
bẩm sinh của trẻ được sinh ra có mẹ sử dụng thuốc kháng động kinh; cơn co giật của
mẹ gây thiếu oxy, nhiễm toan lactic có hại cho thai nhi cũng như chấn thương, bỏng
do ngã cho mẹ, thậm chí nghiêm trọng là đột tử do bệnh động kinh (SUDEP); tăng
nguy cơ sản phụ bị mắc các bệnh lý tâm thần phối hợp trong thai kỳ. Đồng thời,
những biến đổi của cơ thể người bệnh trong thai kỳ cũng tác động lên sự phân bố và
chuyển hóa thuốc gây giảm nồng độ thuốc tự do và toàn phần trong máu dẫn tới cơn
giật tăng cường hoạt động. Các yếu tố được cho rằng có tác động đến hoạt động của
cơn giật trong thai kỳ bao gồm: tần suất cơn trước mang thai, cắt cơn tối thiểu 9-12
tháng trước mang thai, loại cơn động kinh, loại thuốc kháng động kinh, sự tuân thủ
điều trị của người bệnh và sự theo dõi định kỳ nồng độ thuốc trong máu người bệnh
[3].
Nhiều nghiên cứu đã công nhận tư vấn và lập kế hoạch trước mang thai có tác
động tích cực đến kiểm soát hoạt động cơn giật tiền thai kỳ từ đó giảm thiểu những
nguy cơ nêu trên cho cả mẹ và thai nhi, giúp người bệnh có một quá trình mang thai
an toàn [3],[4].Tư vấn thần kinh trước mang thai bao gồm cung cấp thông tin đầy đủ
cho người bệnh và người nhà của họ về tình trạng bệnh động kinh, hướng điều trị,
cách dùng thuốc an toàn cũng như lập kế hoạch cụ thể cho quá trình mang thai [3].

2
Cùng với tư vấn trước mang thai, quản lý trong thai kỳ giúp kiểm soát cơn co giật
khi mang thai cũng như giảm thiểu các kết cục xấu liên quan đến thai kỳ cho bệnh
nhân và thai nhi, tuy vậy, khi triển khai trong thực tế còn gặp nhiều khó khăn [3],[5].
Tư vấn và quản lý người bệnh động kinh trước và trong thai kỳ được tiến hành
tương đối phổ biến tại các nước phát triển, các bệnh nhân được quản lý bởi các bác
sỹ chuyên ngành thần kinh, bác sỹ sản khoa và bác sỹ gia đình; các số liệu của người
bệnh được thu thập theo các chương trình quản lý bệnh tật cấp quốc gia và châu lục
[3],[5],[6],[7]. Tại Việt Nam, việc tư vấn cho nhóm bệnh nhân này mới chỉ đa phần
do các bác sỹ chuyên ngành thần kinh đảm nhiệm, còn thiếu sự đồng thuận và thống
nhất trong cùng chuyên khoa cũng như sự gắn kết với các chuyên ngành khác.
Vì vậy, nhằm bổ sung các thông tin đặc thù về quá trình mang thai của phụ nữ
bị động kinh từ đó góp phần nâng cao chất lượng thực hành tư vấn và điều trị động
kinh cho phụ nữ ở độ tuổi sinh đẻ, chúng tôi thực hiện đề tài “ Đặc điểm lâm sàng,
cận lâm sàng và một số yếu tố liên quan của động kinh ở phụ nữ có thai” với hai
mục tiêu sau:
1. Mô tả đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng của hai nhóm người bệnh động
kinh được tư vấn và không tư vấn trước, trong quá trình mang thai.
2. Đánh giá một số yếu tố liên quan đến hoạt động của cơn động kinh và kết
cục thai kỳ của người bệnh động kinh trong quá trình mang thai.

3
Chương 1
TỔNG QUAN
1.1. Động kinh và chẩn đoán động kinh ở phụ nữ có thai
1.1.1. Cơ sở sinh lý bệnh của cơn động kinh
Tuy đã có nhiều công trình nghiên cứu về cơ chế bệnh học của động kinh
nhưng đến nay chúng ta mới chỉ hiểu rõ về các hiện tượng điện sinh lý, sự thay đổi
chuyển hóa xảy ra trong cơn và sau cơn còn bản chất thực sự động kinh là gì vẫn còn
nhiều tranh cãi. Ðặc trưng bệnh lý quan sát được trong cơn động kinh là sự phóng
điện kịch phát, thành từng đợt và lặp đi lặp lại của một quần thể nơron nhờ sự khử
cực mạnh xảy ra ở màng tế bào phát sinh điện thế hoạt động (còn gọi là sự di chuyển
vị trí khử cực) của các nơron trong ổ động kinh [8].
Trong cơn động kinh có nhiều phản ứng chuyển hóa xảy ra tại não gồm tăng
nồng độ ion kali và giảm nồng độ ion canxi ngoài tế bào, giải phóng các chất dẫn
truyền thần kinh và các peptide thần kinh, tăng lưu lượng máu nơi tổn thương, tăng
hấp thụ glucose tại chỗ…Tất cả các hiện tượng chuyển hóa này vừa là hậu quả vừa
là nguyên nhân gây tăng kích thích các nơron góp phần hình thành ổ động kinh và
lan truyền cơn động kinh.
Có nhiều cơ chế khác nhau để gây được cơn động kinh thực nghiệm trên não
bình thường hoặc bệnh lý. Các nghiên cứu cho thấy: quá trình tăng kích thích hay
giảm ức chế đều gây tăng quá mức tính kích thích của nơron dẫn tới một phóng điện
thành ổ. Sự tăng cường tính kích thích của nơron là kết quả của sự phối hợp giữa hai
yếu tố gồm ngưỡng của động kinh mà mức độ di truyền đã được xác định và sự bất
thường về chuyển hóa, tổn thương não... làm ngưỡng nói trên hạ thấp tạm thời hoặc
vĩnh viễn.
Phương pháp thường dùng để gây động kinh thực nghiệm trên động vật là dựa
vào cơ chế làm nghẽn ức chế, ví dụ như dùng chất đối kháng axit gama -
aminobutiric (GABA), là một dẫn truyền thần kinh loại ức chế. Người ta cho rằng
một số thể động kinh toàn thể là do một sự bất thường của hệ thống ức chế GABA
đồng thời cũng chứng minh các thuốc như phenobarbital, benzodiazepine và axit
valproic làm tăng sự ức chế của GABA, do đó có tác dụng chống cơn động kinh.

4
Ngoài ra, cũng có thể gây cơn động kinh bằng phương pháp kích thích hóa lý có sử
dụng một dòng điện với cường độ thích hợp kích thích tại não. Cơn động kinh này có
tính chất tự duy trì ngoài các kích thích ban đầu. Đối với các kích thích dưới ngưỡng
ban đầu không gây động kinh nhưng nếu lặp đi lặp lại, định hình trong khoảng cách
đều, các kích thích này sẽ được tích lũy và đến một lúc nào đó một kích thích tương
tự có thể gây cơn động kinh. Các cơn động kinh tự phát có thể xảy ra mà không cần
có kích thích mới được gọi là sự nhen nhóm [8].
Các hiện tượng về điện sinh lý chuyển hoá xảy ra trong cơn động kinh
Các mạng lưới nơron thần kinh tham gia vào cơ chế động kinh có thể chia làm
3 nhóm: Khởi phát, lan truyền và kiểm soát.
- Mạng lưới khởi phát: Gồm một nhóm các cấu trúc đặc hiệu của vỏ não
và/hoặc dưới vỏ. Hoạt động của các thể động kinh sẽ tùy thuộc vào mạng lưới nơron
nào nằm trong cấu trúc này. Cấu trúc chủ chốt của động kinh thùy thái dương là hồi
hải mã. Mạng lưới khởi phát trong động kinh phản xạ nằm ở thân não hoặc vùng trán
Rolando. Mạng lưới khởi phát trong động kinh cơn vắng là các tiếp nối tương hỗ
giữa vỏ não cảm giác vận động và các nhân bên của đồi thị.
- Mạng lưới lan truyền: Từ vị trí khởi phát, các phóng lực động kinh lan
truyền ra các neuron khác trong cùng một cấu trúc hoặc lan ra các cấu trúc xung
quanh thông qua mạng lưới lan truyền. Trong trường hợp động kinh tiến triển, các
mạng lưới lan truyền này biến đổi liên tục và sự “mềm dẻo” này của hệ thần kinh có
vai trò rất quan trọng trong việc gây động kinh.
- Mạng lưới kiểm soát: Cho đến hiện nay, người ta chưa giải thích được lý do
cơn động kinh dừng lại cũng như tại sao khoảng cách giữa các cơn lại có thể dài như
vậy. Giả thuyết cho rằng có một mạng lưới kiểm soát hoạt động của các cơn động
kinh và khi mạng lưới này không hoạt động sẽ dẫn đến trạng thái động kinh. Một
trong những mạng lưới kiểm soát động kinh được biết đến là các hạch nền [8].
Các phóng lực động kinh
Giả thuyết cho rằng biến đổi bất thường các dòng ion qua màng tế bào và sự
mất cân bằng giữa hệ thống ức chế và hưng phấn của mạng lưới neuron gây ra tăng
hoạt động đồng bộ của một quần thể neuron. Để nghiên cứu cơ chế của động kinh,
người ta tạo ra trên động vật thí nghiệm tình trạng kích thích cấp tính hoặc mạn tính
của não [9]. Đặc trưng của các hoạt động động kinh là các phóng lực kịch phát và

5
đồng bộ của một quần thể nơron. Biểu hiện trên điện não đồ của trạng thái nơron tăng
kích thích là một nhọn (gai). Nhờ việc ghi điện thế tế bào dựa trên công trình của
Matsumoto và Ajmore – Marsan, người ta hiểu được sóng nhọn ghi được trên điện não
đồ chính là hiện tượng khử cực kịch phát ồ ạt trong tế bào (Paroxysmal Depolarizing
Shift:PDS) gây ra các phóng lực của điện thế hoạt động tần số cao (các đợt bùng phát)
[10]. Khi đưa penicillin vào vỏ não hoặc cấu trúc dưới vỏ của chuột cống trắng, người ta
ghi được trên điện não đồ hoặc trên các cấu trúc của hồi hải mã một sóng nhọn biên độ
lớn. Khi ghi điện thế của tế bào, khử cực kịch phát là một loạt các phóng điện thế hoạt
động tần số cao. Khử cực kịch phát xuất hiện đột ngột và có thể ghi được trên điện não
đồ, tuy nhiên lại không có biểu hiện gì trên lâm sàng. Đây chính là hiện tượng kịch phát
tồn tại giữa các cơn động kinh [8],[11],[12],[13].
Ở màng neuron, Hodgkin và Huxley từ lâu đã nói đến vai trò của ion Na+
trong pha khử cực nhanh của điện thế hoạt động. Dòng ion K+
ra khỏi tế bào gây ưu
phân cực màng tế bào, làm giảm tính kích thích của màng tế bào. Các chất ức chế
các ion K+
ra khỏi màng tế bào (ví dụ: 4 amino-pyridin hay tetra-ethyl-ammonium)
sẽ làm xuất hiện các khử cực kịch phát. Trên thực nghiệm, người ta đã phát hiện
được nhiều dòng K+
và một số dòng ion này lại phụ thuộc vào các ion Ca2+
. Các
dòng ion K+
đi ra có thể đóng vai trò chủ chốt trong cơ chế hạn chế phóng lực trong
không gian và theo thời gian của tế bào. Vai trò của ion Ca2+
khá phức tạp. Ion Ca2+
đi vào trong tế bào có tác dụng làm thay đổi điện thế và truyền các tín hiệu nội bào.
Các tín hiệu được hoạt hóa bằng dòng Ca2+
liên quan đến các protein nhận cảm đặc
hiệu như calmodulin và protein kinase C. Các nghiên cứu trước đây trên các mảnh
cắt của tổ chức não bình thường đã cho thấy ở một số tế bào, đặc biệt là vùng hải mã
(vùng C3) có các phóng lực tự phát nhưng không đồng bộ. Về mặt hình thái học, các
tế bào này giống các tế bào thấy được trên các mẫu động vật gây động kinh thực
nghiệm bằng penicillin. Người ta đã nhận thấy PDS có liên quan đến ion Ca2+
đổ
vào trong neuron và dòng ion K+
đi ra [8],[13],[14].
Lan truyền của các phóng lực động kinh
Theo Prince và Wilder cũng như nhiều tác giả sau này đã phát hiện ổ động
kinh có 3 phần: Các tế bào dễ kích thích là nguồn gốc tạo ra các hiện tượng khử cực
kịch phát quan trọng nằm ở trung tâm của ổ động kinh (ictal core territory), vùng
trung gian (ictal penumbra) và ngoài cùng là một vùng dày đặc các tế bào phân cực,

6
không kích thích được, có vai trò hạn chế các phóng lực trong không gian
(penumbra) [8],[15],[16],[17],[18].
Quá trình chuyển từ trạng thái giữa cơn động kinh thành cơn động kinh phụ
thuộc sự đồng bộ của quần thể neuron. Khi một quần thể các neuron ở tâm của ổ
động kinh khử cực với tần số cao, các neuron bình thường kế cận có thể cũng bị khử
cực và kéo theo lan truyền các hoạt động động kinh ra khắp hệ thần kinh trung ương.
Sự lan truyền các hoạt động động kinh phụ thuộc vị trí ổ động kinh, các đường tham
gia dẫn truyền các xung động động kinh và việc các xung động được diễn ra nhanh
hay chậm [15],[16].
Nếu hoạt động động kinh xảy ra ở vùng vận động, sự lan truyền sẽ xảy ra rất
nhanh theo hệ thống vỏ-tủy hoạt hóa các neuron ở thân não, tủy sống và hệ thần kinh
ngoại vi. Các phóng lực này có thể lan sang bán cầu đối diện. Hoạt động kịch phát ở
thân não sẽ lan tới các trung tâm dưới vỏ điều biến thông qua các hệ thống ức chế.
Lan truyền của các xung động động kinh có thể xảy ra rất nhanh theo các đường đi
xuống, đặc biệt là các đường thuộc hệ lưới hoạt hóa, lúc này tất cả các quần thể
neuron của ổ động kinh đều bị các phóng lực động kinh tác động. Như vậy, sự mất
khả năng ức chế synap sẽ gây ra hiện tượng tăng tính kích thích neuron dẫn đến sự
đồng bộ của hoạt động động kinh [16],[17]. Tuy vậy, các hiểu biết hiện nay về cơ
chế gây đồng bộ này của các neuron vẫn chưa đầy đủ.
Kết thúc các phóng lực động kinh
Các yếu tố hạn chế lan truyền và làm ngừng các hoạt động động kinh bao gồm
sự tích tụ các chuyển hóa trong tế bào sau cơn động kinh, các tế bào thần kinh đệm
hình sao tham gia vào thu hồi K+
ngoại bào, vai trò của các chất dẫn truyền thần
kinh ức chế và một số cấu trúc ức chế như tiểu não. Trong cơn động kinh, người ta
nhận thấy ở tế bào có chuyển hóa yếm khí thứ phát do giảm lượng oxy cung cấp gây
toan hóa tế bào, giảm hoạt động ATP-ase, nguồn gốc của sự hoạt hóa các dòng K+
tạo nên ưu phân cực, do đó có tác dụng ức chế các phóng lực kịch phát [8],[15],[19].
1.1.2. Định nghĩa và các khái niệm cơ bản về động kinh
Năm 1993, Liên hội chống động kinh quốc tế (International League Against
Epilepsy-ILAE) đã đưa ra một bản hướng dẫn (có phiên bản cập nhật và bổ sung năm
2017) bao gồm các khái niệm và định nghĩa cơ bản trong nghiên cứu dịch tễ học động

7
kinh nhằm giúp các nghiên cứu có một phương pháp thống nhất cho phép so sánh
các kết quả thu được [20],[21].
Cơn động kinh hay cơn co giật (seizure) là sự xuất hiện thoáng qua của các
dấu hiệu và / hoặc triệu chứng do hoạt động thần kinh đồng bộ hoặc quá mức một
cách bất thường trong não. Biểu hiện trên lâm sàng của cơn là các triệu chứng xảy ra
đột ngột, tạm thời liên quan đến vùng vỏ não bị phóng điện bao gồm biến đổi ý thức,
vận động, cảm giác, tự động hoặc tâm thần mà người bệnh hoặc những người xung
quanh cảm nhận được. Các rối loạn chức năng vỏ não này có thể cấp tính và thường
tạm thời.
Cơn động kinh có thể là biểu hiện của nhiều bệnh não hoặc bệnh hệ thống.
Cần xác định cơn động kinh có phải do tổn thương não hay không. Do đó, người ta
chia thành các cơn động kinh do kích thích hoặc không do kích thích.
Cơn động kinh do kích thích hay cơn động kinh triệu chứng kích thích
Nguyên nhân: liên quan mật thiết về thời gian với một tổn thương cấp tính hoặc
một tình trạng rối loạn chuyển hóa hoặc nhiễm độc, nhiễm khuẩn, khối u, tai biến mạch
não, chấn thương sọ não, chảy máu nội sọ, nhiễm độc cấp tính hoặc cai rượu.
Tính chất: Thường là 1 cơn đơn độc nhưng có thể tái phát hoặc chuyển thành
trạng thái động kinh.
Cơn động kinh không do kích thích: không thấy có sự tham gia của tổn
thương cấp tính, rối loạn chuyển hóa hoặc nhiễm độc. Chia hai nhóm: Cơn động
kinh triệu chứng liên quan xa không do kích thích (liên quan đến các bệnh não đã ổn
định hoặc liên quan đến bệnh lý tiến triển của hệ thần kinh trung ương) và cơn động
kinh không do kích thích không rõ căn nguyên.
Cơn động kinh đơn độc: là tình trạng có một hay nhiều cơn động kinh xảy
ra dưới 24 giờ.
Bệnh động kinh: theo ILAE 2014, động kinh là một bệnh của não được xác
định bởi bất kỳ tiêu chuẩn nào sau đây: (1) Có ít nhất hai cơn tự phát xảy ra cách
nhau >24 giờ; (2) Có một cơn tự phát và khả năng tái phát các cơn tương tự (ít nhất
60%) xảy ra trong 10 năm tới; (3) Được chẩn đoán hội chứng động kinh. Chẩn đoán
bệnh động kinh cần được xem xét lại với những người có hội chứng động kinh phụ
thuộc vào tuổi nhưng đã qua tuổi áp dụng hoặc những người không có cơn động kinh
trong vòng 10 năm qua và không còn sử dụng thuốc chống co giật trong 5 năm.

8
Động kinh hoạt động: động kinh được coi là hoạt động khi bệnh nhân có tiền
sử động kinh hoặc có ít nhất một cơn động kinh trong vòng 5 năm tính từ thời điểm
được chẩn đoán (có hoặc không dùng thuốc kháng động kinh). Một số tác giả rút
ngắn thời gian động kinh hoạt động là 2 năm.
Động kinh lui bệnh: động kinh không có cơn từ 5 năm trở lên (một số tác giả
rút ngắn thời gian này là 2 năm) kể từ khi được xác định chẩn đoán, có hoặc không
điều trị thuốc kháng động kinh.
Trạng thái động kinh: là sự lặp lại của các cơn động kinh với khoảng các
giữa các cơn ngắn, ở giữa các cơn động kinh có biến đổi ý thức và/hoặc có các dấu
hiệu thần kinh nói lên có tổn thương tế bào thần kinh ở vỏ não do phóng điện trong
cơn động kinh gây ra. Trên lâm sàng, trạng thái động kinh là sự tái diễn của các cơn
động kinh đơn độc kéo dài trên 30 phút hoặc các cơn động kinh xảy ra liên tục mà
chức năng vỏ não không hồi phục trong thời gian ít nhất 30 phút.
1.1.3. Phân loại động kinh
Cơ sở phân loại:
Phân loại cơn động kinh dựa trên lâm sàng và điện não đồ. Phân loại cơn động
kinh có vai trò quan trọng trong việc tìm giải pháp tiếp cận nguyên nhân, lựa chọn
thuốc điều trị phù hợp và tiên lượng. Về cơ bản, cơn động kinh được phân loại thành
ba nhóm chính: Cơn động kinh cục bộ (focal seizure), cơn động kinh toàn thể
(generalized seizure) và cơn động kinh không phân loại được.
Nguyên tắc phân loại căn bản: Cơn động kinh cục bộ chỉ xuất phát tại một
vùng nhất định và giới hạn ở một bên bán cầu não, trong khi đó cơn động kinh toàn
bộ lan tỏa cả hai bán cầu. Cơn động kinh cục bộ thường do nguyên nhân bất thường
cấu trúc của não. Ngược lại, cơn động kinh toàn bộ có thể do bất thường tế bào, hóa
sinh hoặc cấu trúc có tính chất lan tỏa hơn, tuy nhiên luôn có những ngoại lệ cho cả
hai tình huống trên.
1.1.3.1. Phân loại Quốc tế về cơn động kinh
Bao gồm: Phân loại Quốc tế về các cơn động kinh năm 1981 (phụ lục 1, bảng
1), phân loại Quốc tế về động kinh và hội chứng động kinh năm 1989 (phụ lục 1,
bảng 2), phân loại Quốc tế về cơn động kinh sửa đổi năm 2010 và gần đây nhất là
phân loại Quốc tế về cơn động kinh sửa đổi năm 2017 của liên hội chống động kinh
Quốc tế (ILAE) (phụ lục 1, bảng 3). Trong đó, bảng phân loại mới nhất về động kinh

9
năm 2017 phản ánh những hiểu biết đầy đủ hơn về các loại động kinh, các cơ chế
tiềm ẩn của chúng nhằm tiến tới thay thế cho bảng phân loại động kinh năm 1989
[8],[20],[21].
Phân loại mới nhất về động kinh được thực hiện ở 3 cấp độ gồm:
- Chẩn đoán dạng cơn động kinh dựa vào bảng phân loại cơn động kinh của
ILAE năm 2017: Những triệu chứng xuất hiện đầu tiên là chìa khoá để phân loại cơn
vì sau đó có thể tiến triển thành những triệu chứng khác. Kiểu khởi phát cần được
xác định là cục bộ (focal onset), toàn thể (generalized onset) hay không rõ khởi phát
(unknown onset). Phân loại tiếp dựa vào mức độ ý thức còn hay suy giảm (sự suy
giảm ý thức có thể xuất hiện ở bất kỳ thời điểm nào của cơn động kinh) đối với các
cơn khởi phát cục bộ. Tiếp đến, phân loại các biểu hiện là vận động (motor) hay
không vận động (non-motor); tính chất lan tỏa hay khu trú của cơn (cơn cục bộ khu
trú một bên hay diễn tiến thành co cứng co giật hai bên). Cuối cùng, với cơn dù
không rõ khởi phát vẫn phân loại tiếp thành nhóm vận động (motor), không vận
động (non-motor), co cứng-co giật (tonic-clonic), co thắt (epileptic spasms), hoặc
ngưng hành vi (behavior arrest).
- Chẩn đoán dạng bệnh động kinh: động kinh khu trú (focal epilepsy), động
kinh toàn thể (generalized epilepsy), động kinh kết hợp (combined generalized and
focal epilepsy) và động kinh không rõ loại (unknown epilepsy).
- Chẩn đoán hội chứng động kinh nhằm định hướng đến các hội chứng động
kinh đặc hiệu: Hiện tại vẫn chưa có bảng phân loại hội chứng động kinh chính thức
theo ILAE, nên các hội chứng động kinh thường gặp vẫn được chấp nhận sử dụng.
1.1.3.2. Nguyên nhân của động kinh
Dựa trên phân loại mới của ILAE năm 2017, nguyên nhân bệnh động kinh
được chia thành sáu phân nhóm: do cấu trúc, di truyền, miễn dịch, chuyển hóa,
nhiễm khuẩn và chưa rõ nguyên nhân để từ đó tiên lượng khả năng điều trị cho từng
trường hợp mắc bệnh [20],[21],[22].
❖
Nguyên nhân do di truyền
Khi động kinh được xác nhận là hậu quả trực tiếp của rối loạn gen đã được biết
đến với cơn động kinh là thành phần triệu chứng chính của rối loạn đó. Tìm nguyên nhân di
truyền chủ yếu dựa vào nghiên cứu phả hệ, song sinh cùng trứng. Nhóm nguyên nhân này
bao gồm các hội chứng điện não-lâm sàng của động kinh toàn thể: động kinh cơn

10
vắng trẻ em, động kinh cơn vắng thiếu niên, động kinh giật cơ thiếu niên và động
kinh với các cơn co cứng-co giật toàn thể.
Các nguyên nhân do di truyền khác thường kèm theo biểu hiện suy giảm trí
tuệ và bệnh thường kháng thuốc điều trị: hội chứng Dravet, hội chứng Down; động
kinh do đột biến gen Protocadherin 19 trên nhiễm sắc thể X ở nữ giới (X-linked
protocadherin 19 mutations cause female-limited epilepsy)…
❖
Nguyên nhân do cấu trúc
Các bệnh chuyển hóa hoặc cấu trúc của não làm gia tăng đáng kể nguy cơ
tiến triển thành động kinh bao gồm nguyên nhân cấu trúc do bẩm sinh (loạn sản vỏ
não, xơ cứng củ) và nguyên nhân cấu trúc do mắc phải (đột quỵ não, chấn thương sọ
não, nhiễm trùng hay viêm miễn dịch).
❖
Nguyên nhân do chuyển hóa
Do các rối loạn chuyển hóa bẩm sinh: thường có các đặc điểm của bệnh não
động kinh với cơn động kinh khởi phát sớm, kháng thuốc điều trị và kèm suy giảm
nặng nhận thức, cảm giác và/hoặc vận động. Hầu hết động kinh chuyển hóa được
cho là có bất thường nền ở gen, được phân nhóm đặc trưng theo con đường sinh hóa
liên quan và tuổi khởi phát. Cần nghĩ đến nhóm nguyên nhân chuyển hóa khi bệnh
nhân có các bất thường thần kinh khác như rối loạn vận động và thất điều, triệu
chứng toàn thân, quan hệ huyết thống cha mẹ và tiền sử gia đình dương tính với
bệnh lý tương tự. Khám tổng thể cần tìm kiếm các đặc điểm dị hình và bất thường
của chu vi vòng đầu. Các bất thường da và tóc có thể định hướng hội chứng Menkes
hoặc thiếu biotinidase. Khám mắt giúp phát hiện các dấu hiệu của bệnh võng mạc
sắc tố (neuronal ceroid lipofuscinosis, các bệnh ty thể), các chấm đỏ anh đào ở điểm
mù (gangliosidosis, bệnh Niemann-Pick), di lệch thủy tinh thể (thiếu sulfide oxidase)
và đục thủy tinh thể (khiếm khuyết sinh tổng hợp serine). Một vài trường hợp đặc
biệt bệnh biểu hiện muộn hơn ở thời kỳ thanh thiếu niên và trưởng thành, khi đó cần
đánh giá bệnh nhân một cách hệ thống để phát hiện các bất thường về sinh hóa và
gen.
❖
Nguyên nhân do nhiễm trùng

Ở giai đoạn đầu bị nhiễm trùng, người bệnh có thể có các cơn động kinh triệu
chứng cấp tính, ngoài ra các nhiễm trùng còn là nguyên nhân của các cơn động kinh
muộn cách xa thời điểm khởi phát đòi hỏi điều trị thuốc kháng động kinh lâu dài cho

11
người bệnh. Các tác nhân gây bệnh hay gặp gồm: sán não, viêm não virus, viêm
màng não (do vi khuẩn, nấm, lao), toxoplasma, sốt rét, và HIV.
Tỷ lệ bệnh nhân có động kinh muộn sau viêm màng não do vi khuẩn là 5-10%,
sau viêm não do virus Herpes simplex type 1 là 50%. Trẻ bị nhiễm cytomegalovirus
bẩm sinh có thể mắc dị tật về phát triển vỏ não và canxi hóa vỏ não kèm theo các
cơn động kinh xuất hiện ngay trong tháng đầu đời. Trẻ bị nhiễm virus Zika bẩm sinh
cũng có thể mắc động kinh ngay từ những tháng đầu đời (gặp ở 50% số bệnh nhân).
Trẻ bị nhiễm sởi lần đầu trước 2 tuổi cũng có thể mắc viêm não toàn bộ xơ cứng bán
cấp (SSPE: Subacute sclerosing panencephalitis) gây động kinh giật cơ và chậm phát
triển tâm thần. Viêm mạch do lao và u lao vỏ não cũng có thể gây ra động kinh ở
người bệnh. Các cơn động kinh trong nhiễm toxoplasma não ở bệnh nhân có tình
trạng suy giảm miễn dịch thường gắn với sự tái phát một bệnh nhiễm trùng tiềm
tàng. Ngoài ra, có thể gặp các cơn động kinh triệu chứng cấp tính ở bệnh nhân nhiễm
cúm B, varicella, sởi, quai bị, rubella và virus West Nile.
❖ Nguyên nhân do miễn dịch
Các hội chứng kháng thể tự miễn đã được công nhận là một nguyên nhân của bệnh
động kinh. Thông qua cơ chế trung gian miễn dịch, các kháng thể được hình thành
và trực tiếp chống lại các kháng nguyên trên bề mặt màng tế bào neuron (các
receptor dẫn truyền thần kinh qua synap, các kênh ion hoặc các protein có liên quan).
Nhóm nhỏ còn lại là các kháng thể đặc hiệu cho các kháng nguyên của nhân neuron
hoặc bào tương tế bào. Cả hai nhóm thường có mối liên quan với nguy cơ mắc ung
thư của bệnh nhân, đặc biệt cao tới 90% ở nhóm có kháng thể kháng nhân hoặc
kháng bào tương. Bệnh nhân biểu hiện thường có nhiều cơn động kinh và/hoặc trạng
thái động kinh kháng trị kèm các rối loạn tâm thần tiến triển, rối loạn thần kinh tự
động và các rối loạn vận động (loạn động vùng mặt hoặc mặt-cánh tay).
Các bệnh lý miễn dịch gây bệnh động kinh gồm: viêm não Ramussen, viêm não
kháng thể kháng thụ thể NMDA, kháng thể anti-LGI1, kháng thể anti Caspr2, kháng
thể anti-AMPAR, kháng thể anti-Hu, kháng thể anti-Ma2, kháng thể anti-CRMP5…
❖
Chưa rõ nguyên nhân (unknown)
Bao gồm tất cả các loại động kinh có hình ảnh học não tiêu chuẩn bình thường,
chưa phát hiện được yếu tố bất thường về di truyền, cấu trúc, chuyển hóa, nhiễm
trùng hay miễn dịch. Thuật ngữ “unknown” thay thế thuật ngữ “không xác định–

12
cryptogenic”, mang ý nghĩa là bản chất nguyên nhân của động kinh đến nay vẫn
chưa được biết.
Nhóm động kinh khu trú vô căn (idiopathic focal epilepsy) gồm động kinh lành
tính trẻ em với các nhọn thái dương đỉnh (benign epilepsy of childhood with
centrotemporal spikes) và hội chứng Panayiotopoulos tuy có một vài yếu tố gen liên
quan nhưng vẫn được xếp vào nhóm này.
Hình 1.1. Phân loại động kinh của ILAE 2017
Nguồn trích dẫn: Fisher RS et al. Epilepsia. 2017;58(4):522[21]
1.1.4. Các thăm dò chức năng dùng trong chẩn đoán động kinh ở phụ nữ có thai
Giống như các nhóm người bệnh động kinh khác, việc chẩn đoán cơn động
kinh ở phụ nữ có thai dựa vào việc chứng kiến chi tiết cơn xảy ra dù điều này không
phải lúc nào cũng thực hiện được. Các thăm dò chức năng được dùng trong chẩn
đoán động kinh bao gồm điện não đồ và các thăm dò hình ảnh học (cắt lớp vi tính sọ
não, cộng hưởng từ sọ não). Điện não đồ (Electroencephalography - EEG) là một
công cụ chẩn đoán quan trọng giúp đánh giá các bệnh nhân nghi ngờ mắc động kinh.
Điện não đồ cung cấp bằng chứng hỗ trợ chẩn đoán; giúp phân loại hội chứng động
kinh. Bên cạnh đó, các thăm dò hình ảnh học thần kinh có vai trò then chốt để phát
hiện tổn thương não gây cơn động kinh từ đó có kế hoạch điều trị thích hợp, đặc biệt
ở những trường hợp động kinh kháng trị có chỉ định phẫu thuật. Phần lớn các sản

13
phụ mắc động kinh đã được chẩn đoán và điều trị trước mang thai nên các thăm dò
chức năng được sử dụng không có sự khác biệt so với nhóm người bệnh động kinh
khác.Tuy nhiên, do tính an toàn đối với sản phụ và thai nhi, cộng hưởng từ sọ não sẽ
được ưu tiên sử dụng cho phụ nữ xuất hiện cơn động kinh đầu tiên trong thai kỳ.
1.1.4.1. Điện não đồ
❖
Điện não đồ thường quy
Điện não đồ giúp đánh giá những bệnh nhân nghi ngờ động kinh, cung cấp
bằng chứng hỗ trợ chẩn đoán và phân loại hội chứng động kinh để từ đó có điều trị
phù hợp.
❖
Điện não đồ video (video electroencephalography)
Điện não đồ video cho phép ghi liên tục, hiển thị đồng thời sóng điện não và
biểu hiện lâm sàng trong cơn của bệnh nhân. Có thể ghi điện não video trong thời
gian ngắn vài giờ tại phòng khám hoặc lâu hơn 24 giờ trong bệnh viện. Thời gian
theo dõi bệnh nhân thường trên 3 ngày, khi cần thiết có thể kéo dài hàng tuần.
❖
Biến đổi điện não đồ trong bệnh lý động kinh
Trong bệnh cảnh động kinh, các bất thường trên điện não đồ rất đa dạng;
được chia làm 2 nhóm: bất thường dạng động kinh (epileptiform) và bất thường dạng
không động kinh (non-epileptiform). Các hoạt động dạng động kinh bao gồm: kịch
phát dạng động kinh giữa cơn (interictal eileptiform discharges:IEDs); kịch phát có
chu kỳ chuyển đạo bên (lateral periodic discharges:LPDs) và kịch phát có chu kỳ
toàn thể hóa (generalized periodic discharges:GPDs). Những bất thường không phải
dạng động kinh gồm: sóng chậm (có thể lan toả, từng vùng hoặc khu trú, biên độ
thay đổi hoặc mất đối xứng) hoặc biến đổi của các hoạt động bình thường [23].
Biểu hiện của cơn động kinh trên điện não đồ là những loạt hoạt động kịch phát
xuất hiện đột ngột, đồng thì trên một số kênh hoặc trên tất cả các kênh rồi biến mất
đột ngột, phân biệt rõ với hoạt động nền. Các loại kịch phát này có thể được ghi trên
điện não đồ của bệnh nhân trong cơn (ictal) và giữa các cơn lâm sàng (interictal).
Hoạt động kịch phát là hoạt động của nhiều dạng sóng điện não, có thể gặp: gai sóng
(spike wave), phức hợp gai-sóng chậm (spike and slow wave complex), sóng nhọn
(sharp wave), phức hợp nhọn và sóng chậm (sharp and slow wave complex), phức

hợp đa gai (polyspike complex), phức hợp đa gai và sóng chậm (polyspike and slow
wave complex), kịch phát gai thành nhịp (spike rhythm discharge).

14
Hình 1.2. Hình ảnh của 7 loại kịch phát dạng động kinh trên EEG.
A: gai (nhọn) , B: phức hợp gai và sóng chậm, C: sóng nhọn, D: phức hợp nhọn và
sóng chậm, E: phức hợp đa gai, F: phức hợp đa gai và sóng chậm, G: kịch phát đa
gai thành nhịp. Nguồn trích dẫn: Chong DJ, Hirsch LJ. J Clin Neurophysiol.
2005;22:79[24]

15
Hình 1.3. Kịch phát có chu kỳ toàn thể (GPDs)
Nguồn trích dẫn: Chong DJ, Hirsch LJ. J Clin Neurophysiol. 2005;22:79[24]
Hình 1.4. Kịch phát có chu kỳ một bên ở bên phải (LPDs)

16
Hình 1.5. Điện não trong cơn động kinh co cứng - co giật toàn thể
Hình 1.6. Điện não cơn động kinh cục bộ khởi phát thái dương trán bên phải

17
1.1.4.2. Các thăm dò hình ảnh học thần kinh dùng trong chẩn đoán động kinh ở phụ
nữ có thai
Rất nhiều quốc gia và tổ chức quốc tế đã có các hướng dẫn riêng về chẩn đoán
hình ảnh học cho đối tượng bệnh nhân mang thai. Năm 2017, Hiệp hội bác sỹ sản
phụ khoa Hoa Kỳ (American College of Obstetricians and Gynecologists (ACOG)
đã xuất bản "Các hướng dẫn về thăm dò chẩn đoán hình ảnh học cho phụ nữ trong
thai kỳ và giai đoạn cho con bú” [25]. Mặc dù còn một số nghi ngại về tác động
không mong muốn của chụp cộng hưởng từ (Magnetic Resonance Imaging-MRI) với
sản phụ và thai nhi (do cảm ứng điện trường khu trú và dòng điện từ trong từ trường
tĩnh hay từ trường thay đổi theo thời gian; do tác dụng làm nóng mô của bức xạ tần
số vô tuyến) nhưng thực tế chưa có báo cáo nào ghi nhận về ảnh hưởng nghiêm
trọng do chụp MRI trong thai kỳ [25]. Nghiên cứu được tiến hành trên 1737 lần
mang thai có thực hiện MRI trong thai kỳ (có so sánh với nhóm chứng gồm
1.418.451 ca sinh không chụp MRI) cho thấy: chụp MRI cho sản phụ trong ba tháng
đầu không gây tăng đáng kể nguy cơ thai chết lưu, tử vong sơ sinh, dị tật bẩm sinh,
ung thư, mất thị lực hoặc thính giác ở trẻ (được theo dõi từ lúc sinh ra đến khi trẻ lên
bốn tuổi) [26]. Mặt khác, các nghiên cứu về sự an toàn của MRI đối với sản phụ và
thai nhi phần lớn mới được thực hiện ở cường độ từ trường ≤ 1,5 Tesla. Nghiên cứu
trên động vật mang thai ở từ trường 3 Tesla, hiệu ứng đốt nóng tăng rõ rệt trong cả
nước ối và mô thai nhi [27]. Tuy nhiên, một nghiên cứu hồi cứu của 81 trẻ sơ sinh có
mẹ chụp MRI 3 Tesla trong thai kỳ cho thấy không có sự khác biệt đáng kể về trọng
lượng sơ sinh trung bình hoặc tỷ lệ suy giảm thính lực khi trẻ 12 tháng tuổi giữa
nhóm tiếp xúc và nhóm chứng [28]. Tóm lại, chụp MRI vùng đầu mặt cổ từ trường ≤
3 Tesla được cho là an toàn cho cả mẹ và thai nhi, mang lại nhiều lợi ích về chất
lượng chẩn đoán, tuy vậy chỉ nên thực hiện khi có chỉ định của bác sĩ thần kinh [25].
Chụp MRI não có tính an toàn và độ nhạy cao hơn chụp cắt lớp vi tính não đối với
bệnh động kinh. Chụp MRI não giúp phát hiện được hầu hết các tổn thương gây động
kinh cũng như cung cấp hình ảnh của cấu trúc não thông thường, ngoài ra còn cho phép
dựng hình ảnh não đa chiều và đánh giá chức năng não bộ với nhiều kỹ thuật

18
chụp khác nhau. Vì vậy, chụp cộng hưởng từ sọ não là thăm dò hình ảnh học thần
kinh được ưu tiên lựa chọn cho bệnh nhân mang thai bị động kinh.
Những nguyên nhân động kinh có liên quan đến bất thường cấu trúc não có thể
phát hiện trên MRI bao gồm: Xơ hoá hồi hải mã, bất thường phát triển của vỏ não, u
não, dị dạng mạch não; nhồi máu não, chảy máu não; huyết khối tĩnh mạch não;
chấn thương sọ não; viêm nhiễm hệ thần kinh trung ương bao gồm: viêm não, abcès
não, kén sán não [29],[30],[31].
❖
Một vài hình ảnh bất thường được phát hiện trên MRI não
Hình 1.7. Xơ hóa hồi hải mã trái kèm teo thùy thái dương bên trái
Nguồn trích dẫn: Hiba AH, Lawrence JH. Uptodate. 2018; Topic 14040 [29].
Hình 1.8. Loạn sản vỏ não khu trú hồi cạnh hải mã và hồi chẩm thái dương trái

19
Hình 1.9. Dị dạng u mạch thể hang tính chất gia đình
Hình 1.10. Tổn thương não sau chấn thương sọ não dạng nang dịch và tăng sinh
thần kinh đệm khu trú
Hình 1.11. Tổn thương thùy trán phải trong viêm não Ramussen
Nguồn trích dẫn: Hiba AH, Lawrence JH. Uptodate. 2018; Topic 14040[29].

20
Hình 1.12. Các tổn thương não trong xơ cứng củ (Tuberous sclerosis)
Hình 1.13. Tổn thương não trong hội chứng Sturge-Weber
Nguồn trích dẫn: Hiba AH, Lawrence JH. Uptodate. 2018; Topic 14040[29].

21
Hình 1.14. Tổn thương não do huyết khối tĩnh mạch não
(Hình ảnh do người viết cung cấp)
1.2. Các nghiên cứu về động kinh ở phụ nữ có thai
1.2.1. Nghiên cứu về các yếu tố nguy cơ của mẹ và con
1.2.1.1. Bệnh tật và tử vong thời kỳ chu sinh
Dựa trên số liệu thu thập tại các bệnh viện Hoa Kỳ (trong khoảng thời gian từ
2007-2011 với nhóm bệnh là 69.383 sản phụ bị động kinh và nhóm chứng là 20 triệu
sản phụ không bị động kinh) cũng như kết quả đa phân tích được tổng hợp từ nhiều
nghiên cứu khác nhau cho thấy: Phụ nữ bị động kinh có tỷ lệ bệnh tật và tử vong thời
kỳ chu sinh cao hơn so với quần thể chung [32],[33],[34],[35]. Các biến cố y khoa từ
mức độ trung bình đến nặng xảy ra trong thời kỳ này bao gồm tiền sản giật, đẻ non,
chảy máu sau sinh, thai lưu, thai kém phát triển và tử vong mẹ [32],[33],[34],[36].
Thông thường tần số xuất hiện mỗi biến cố tăng gấp 1,1-1,5 lần so với quần thể, đặc
biệt tỷ lệ tử vong của sản phụ trong quá trình chuyển dạ cao hơn gấp 10 lần so với
quần thể [33],[34]. Các yếu tố nguy cơ tăng cao hơn rõ ràng của sản phụ bị động
kinh trong thời kỳ chu sinh bao gồm:
- Tử vong mẹ: có 80 trường hợp tử vong trên 100,000 sản phụ bị động kinh so
với 6 trường hợp tử vong trên 100,000 sản phụ không bị động kinh(OR hiệu chỉnh
11,5; 95% CI: 8,6-15,1).
- Tỷ lệ mổ đẻ ở nhóm sản phụ bị động kinh là 41% so với tỷ lệ của quần thể là
33% (OR 2,5).

22
- Tỷ lệ có tăng huyết áp liên quan tới thai kỳ (11% với 8%; OR 1,3) và tiền sản
giật (7% với 4 %; OR 1,6).
- Chảy máu trước sinh (Antepartum hemorrhage) (2,1% với 1,5 %; OR 1,4) chảy
máu sau sinh bao gồm cả chảy máu sau sinh mức độ nặng (0,7 % với 0,4%; OR 1,8).
- Đẻ non (11% với 7% ; OR 1,5).
- Thai kém phát triển (4% với 2%; OR 1,7).
- Thai lưu (0.8% với 0.6% ; OR 1.3).
Về nguyên nhân tử vong của sản phụ bị động kinh, một vài khả năng được đưa ra
bao gồm: nguy cơ tăng mắc các bệnh phối hợp, tăng mắc các biến chứng de dọa tính
mạng do quá trình mang thai và các biến chứng liên quan đến cơn động kinh bao gồm cả
đột tử (SUDEP: sudden unexpected death in epilepsy) [35]. Nghiên cứu tại Anh dựa trên
số liệu quần thể 2 triệu sản phụ từ năm 2006-2008 phát hiện có 14 trường hợp tử vong
trong thai kỳ có mắc bệnh động kinh trước đó và 11/14 ca (chiếm tỷ lệ 80%) được cho
là SUDEP. Các tác giả ước tính tỷ lệ tử vong trong nhóm phụ nữ bị động kinh là 1/1000,
cao gấp 10 lần so với tỷ lệ tử vong ước tính trong quần thể nghiên cứu (11/100,000)
[35]. Tuy nhiên, tỷ lệ này chỉ tương đương với tỷ lệ tử vong do SUDEP trong quần thể
mắc động kinh mạn tính, do đó khả năng tăng nguy cơ SUDEP trong quá trình mang
thai là không rõ ràng. Ngoài ra, trong nghiên cứu này, 2/3 số ca tử vong có sử dụng
lamotrigine; tuy vậy, việc kiểm soát cơn co giật hay các yếu tố nội sinh tăng nguy cơ
xảy ra SUDEP không được đưa ra bàn luận.
Nguy cơ thai lưu trong quần thể bệnh nhân bị động kinh có tăng nhẹ. Một số
nghiên cứu nhận thấy nhóm dùng thuốc kháng động kinh có nguy cơ bị đẻ non và
thai lưu cao hơn so với nhóm không dùng thuốc, tuy nhiên việc bệnh nhân phải dùng
thuốc để điều trị chỉ cho thấy mức độ nặng của các cơn giật mà không thể kết luận
dùng thuốc gây tăng nguy cơ tử vong thai nhi [32], [33], [37],[38],[39]. Ngoài ra,
nghiên cứu EURAP còn cho thấy chỉ có 1/165 trường hợp bị sảy thai hoặc thai lưu
có liên quan đến co giật hoặc trạng thái động kinh (SE: status epilepticus) [40]. Như
vậy, nguồn gốc của việc tăng nguy cơ thai lưu ở sản phụ mắc động kinh vẫn chưa rõ
ràng.
Về vấn đề thuốc động kinh làm tăng nguy cơn sảy thai tự nhiên, các dữ liệu
được công bố rất đa dạng nhưng kết quả có ý nghĩa còn hạn chế [32],[33],[38],[39].
Theo nghiên cứu quan sát trong quần thể có gần 1 triệu sản phụ, nhóm mắc động

23
kinh dùng thuốc điều trị khi mang thai có tăng nhẹ nguy cơ sảy thai tự nhiên so với
nhóm còn lại (tỷ số nguy cơ hiệu chỉnh [aRR] 1,13; 95% CI 1,04-1,24); tuy nhiên,
khi đánh giá nguy cơ sảy thai riêng trong nhóm động kinh, việc sử dụng thuốc kháng
động kinh không có mối liên quan chặt chẽ với sự tăng nguy cơ này (aRR 0,98; 95%
CI 0,87-1,09) [38],[39].
1.2.1.2. Tác động của quá trình mang thai đối với cơn động kinh
Ở phần lớn sản phụ mắc động kinh, tần suất cơn co giật không tăng trong thai
kỳ [3],[37],[40],[41],[42],[43],[44]. Số liệu thống kê tổng hợp từ các nghiên cứu có
liên quan đến việc kiểm soát cơn co giật trong thời kỳ mang thai của EURAP
(European Registry of Antiepileptic Drugs and Pregnancy-Ban đăng kiểm Châu Âu
về thuốc kháng động kinh và thai kỳ) cho thấy: gần 2/3 số bệnh nhân bị động kinh
(62-64%) có tần số cơn co giật, liều dùng và loại thuốc điều trị động kinh không thay
đổi; cũng như có tới 58% số bệnh nhân không có cơn giật trong thai kỳ. Các yếu tố
nguy cơ tác động đến tăng hoạt động cơn trong thai kỳ gồm: cơn động kinh cục bộ
(focal epilepsy) và đa trị liệu. Tỷ lệ bệnh nhân có trạng thái động kinh là 1,8% với
2/3 số bệnh nhân có dạng cơn kèm theo rối loạn ý thức nhưng chưa phát hiện được
yếu tố nguy cơ đối với trạng thái động kinh [40]. Trong nghiên cứu hồi cứu khác ở
1297 thai phụ bị động kinh, ngoài hai yếu tố tiên lượng độc lập đối với hoạt động
của cơn giật trong quá trình mang thai là cơn cục bộ (so với cơn toàn thể) và đa trị
liệu; việc cơn giật còn xuất hiện trong tháng ngay trước khi mang thai được cho là
yếu tố tiên lượng xấu quan trọng nhất [43].
Nghiên cứu quan sát năm 2020 của nhóm nghiên cứu MONEAD (Maternal
and Neurodevelopmental Effects of Antiepileptic Drugs Study-Nghiên cứu về tác
động của thuốc chống động kinh đối với mẹ và phát triển thần kinh của trẻ) cho thấy:
có thể dự phòng hiệu quả hoạt động của cơn giật trong thai kỳ bằng kiểm soát cẩn
thận thuốc điều trị động kinh và theo dõi nồng độ thuốc trong thai kỳ [44]. Số liệu
được thu thập và so sánh giữa nhóm bệnh có 299 sản phụ bị động kinh và nhóm
chứng gồm 93 phụ nữ bị động kinh nhưng không mang thai, các bệnh nhân đều có
cơn động kinh có kèm suy giảm nhận thức. Tần suất cơn co giật tăng lên trong thai
kỳ ở 23 % số phụ nữ của nhóm bệnh (cũng tương tự như nhóm chứng là 25%; OR =
0,93; 95% CI: 0,54-1,60) nhưng tỷ lệ bệnh nhân cần phải chỉnh thuốc trong thai kỳ là

24
74 % (so với nhóm chứng là 31%; OR= 6,36, 95% CI 3,82-10,59). Các thuốc kháng
động kinh được tăng liều phù hợp trong thai kỳ cho người bệnh dựa trên sự thay đổi
mức độ thanh thải của từng thuốc và được chỉnh giảm một lần nữa sau sinh. Từ kết
quả của nghiên cứu này, các bác sĩ lâm sàng có thể tư vấn cho phụ nữ bị động kinh
tin tưởng vào khả năng kiểm soát tốt được cơn co giật khi mang thai.
Đối với động kinh có liên quan đến chu kỳ kinh nguyệt, số cơn giật trong thai
kỳ có thể giảm nhờ sự tăng nồng độ progesteron và sự vắng mặt của chu kỳ kinh
trong thai kỳ. Trong nghiên cứu tiến cứu ở 274 thai bị động kinh, có 59 bệnh nhân
được chẩn đoán động kinh có liên quan đến chu kỳ kinh nguyệt, tỷ lệ bệnh nhân
không có cơn giật trong thai kỳ của nhóm này cao hơn khác biệt so với nhóm bệnh
nhân còn lại (80% so với 22%) [45].
Tần suất cơn co giật cũng có thể tăng thêm trong thai kỳ do nguyên nhân mất
ngủ hoặc không tuân thủ điều trị (vì bệnh nhân lo sợ thuốc gây ảnh thưởng có hại
đến thai nhi). Ngoài ra, sự thay đổi về dược động học của các thuốc kháng động kinh
trong quá trình mang thai cũng góp phần làm biến đổi tần số xuất hiện cơn giật trong
quá trình mang thai [46],[47].
Cơn động kinh hiếm khi xuất hiện trong quá trình chuyển dạ (tỷ lệ khoảng
3,5%) cũng như ít có tính chất nặng hơn trong giai đoạn này [3],[32],[36],[40].
1.2.1.3. Các yếu tố nguy cơ khác đối với mẹ
Phụ nữ bị động kinh có tỷ lệ mắc các bệnh trầm cảm và lo âu kèm theo cao hơn
so với người bình thường, các triệu chứng càng rõ hơn ở giai đoạn mang thai và sau
sinh. Tỷ lệ trầm cảm sau sinh ở nhóm bị động kinh là 27%; ở nhóm mắc các bệnh lý
mạn tính không phải động kinh là 23 % và ở nhóm không bị động kinh là 19% (kết
quả từ nghiên cứu quần thể sản phụ gồm hơn 100,000 người bình thường và 706
bệnh nhân bị động kinh) [46]. Tỷ lệ mắc chứng lo âu cũng tăng hơn ở nhóm bệnh
nhân bị động kinh so với nhóm còn lại (22% so với 15 %). Các yếu tố nguy cơ có
khả năng tác động gây trầm cảm và lo âu cho sản phụ động kinh gồm: tần suất cơn
co giật xuất hiện cao, tiền sử bị lạm dụng tình dục, tình trạng kinh tế xã hội khó
khăn, tiền sử hiếm muộn hoặc mất con trước đó, có sử dụng thuốc kháng động kinh,
có thai ngoài ý muốn, đã bị trầm cảm hoặc lo âu trước mang thai.

25
Trầm cảm trong thai kỳ nếu không được điều trị có thể gây hậu quả cho cả mẹ
và con, vì vậy cần được phát hiện và điều trị sớm. Các liệu pháp điều trị (gồm dùng
thuốc và không dùng thuốc) sẽ được lựa chọn để phù hợp với từng đối tượng cụ thể.
Một vài nghiên cứu cho rằng nên sử dụng các liệu pháp không dùng thuốc để kiểm
soát trầm cảm và lo âu ở nhóm bệnh nhân bị động kinh cũng như nhấn mạnh tầm
quan trọng của khám sàng lọc nhằm phát hiện sớm và điều trị thích hợp bệnh lý tâm
thần phối hợp cho người bệnh [46],[47].
1.2.2. Nghiên cứu về ảnh hưởng của thuốc điều trị động kinh đối với thai
nhi Các yếu tố nguy cơ khi sử dụng thuốc kháng động kinh
Có sự tăng nguy cơ thai nhi mắc các dị tật bẩm sinh khi mẹ sử dụng thuốc kháng
động kinh trong thai kỳ. Tỷ lệ mắc dị tật của thai nhi có mẹ điều trị thuốc kháng
động kinh là 4-6% (trong quần thể chung tỷ lệ là 2-3%) [41], [48], [49], [50], [51],
[52].
Các dị tật bẩm sinh nghiêm trọng (major congenital malformations - MCMs)
thường gặp nhất liên quan đến các thuốc chống động kinh gồm dị tật sứt môi hở hàm
ếch, dị dạng tim mạch, dị tật ống thần kinh, tật lỗ niệu lệch dưới và dị dạng cột sống
[48],[49],[50]. Ngoài ra, các bất thường phát triển khác (minor malformation-
dysmophic features) có thể gặp nhưng tần suất thấp hơn như : chứng doãng rộng góc
trong hai mắt; thiểu sản ngón chân, ngón tay; dị dạng sọ mặt (anticonvulsant face với
thiểu sản mũi: mũi tẹt, mũi ngắn với lỗ mũi hếch, thiểu sản xương hàm trên và chứng
doãng rộng góc trong hai mắt), biến đổi kín đáo hệ xương và chứng chậm lớn [48],
[50]. Tuy nhiên, cơ chế gây ra các bất thường phát triển này có mối liên quan đến
các thuốc kháng động kinh chưa thực sự rõ ràng [51].
Nguy cơ dị tật thai nhi tăng cao với một số thuốc điều trị động kinh, đặc biệt là
valproate. Phenytoin, carbamazepine, phenobarbital, topiramate cũng là những thuốc
có thể gây nguy cơ mắc dị tật bẩm sinh ở thai nhi cao hơn so với quần thể chung;
còn lại levetiracetam và lamotrigine gây nguy cơ mắc dị tật thấp nhất [3],[52].
Kết quả phân tích của các nghiên cứu hồi cứu và các trung tâm dữ liệu cho
thấy: đa trị liệu là yếu tố nguy cơ gây tăng cao tỷ lệ mắc dị tật bẩm sinh ở trẻ bị phơi
nhiễm thời kỳ bào thai (tỷ lệ 6-8,6% so với quần thể chung là 2-3%) [53],[54]. Trong
đó, nguy cơ mắc sẽ tăng đặc biệt khi thành phần thuốc dùng có valproate hoặc
topiramate [55],[56]. Ngược lại, một số kết hợp dùng thuốc đa trị liệu như:

26
lamotrigine và levetiracetam; lacosamide và levetiracetam; lamotrigine và zonisamide
đều gây tăng không đáng kể nguy cơ trẻ mắc dị tật bẩm sinh và được sử dụng thay
thế cho valproate khi mang thai, đặc biệt ở phụ nữ mắc các hội chứng động kinh co
giật toàn thể [57].
Ngoài loại thuốc, liều lượng của thuốc động kinh được sử dụng đơn độc hay
kết hợp cũng rất quan trọng, ảnh hưởng đến tác động của thuốc đối với thai nhi, đặc
biệt là khi các kết hợp có valproate [50],[52],[56],[58],[59].
Về lâu dài, nguy cơ mắc dị tật bẩm sinh còn tăng lên ở các lần mang thai sau của
sản phụ có sử dụng thuốc kháng động kinh trong thai kỳ. Nguy cơ này tăng cao đặc
biệt khi thuốc là valproate hoặc topiramate, tăng nhẹ khi là các loại thuốc khác đơn
trị liệu và tăng rõ khi dùng đa trị liệu. Theo kết quả của hai nghiên cứu thuộc hai
trung tâm khác nhau, tỷ lệ mắc dị tật bẩm sinh ở lần mang thai sau của nhóm phụ nữ
tiếp tục dùng valproate dù đã có con bị dị tật bẩm sinh là 50% [60],[61].
Một vài nghiên cứu còn bổ sung các yếu tố làm tăng nguy cơ trẻ mắc dị tật bẩm
sinh bao gồm: tiền sử gia đình đã có trẻ bị khuyết tật bẩm sinh, mẹ có nồng độ folate
thấp trong máu và trình độ học vấn thấp [4],[54],[58]
Tuy vậy, cơ chế gây tăng nguy cơ quái thai của các thuốc động kinh hiện vẫn chưa
được xác định rõ. Một giả thiết cho rằng hoạt động thủy phân epoxide ở một số thai nhi
khi phơi nhiễm trực tiếp với các thuốc kháng động kinh sẽ bị giảm hoặc bị bất hoạt từ
đó làm tăng nồng độ của các chất chuyển hóa trung gian có tính oxy hóa gây ra quái thai
[62]. Một cơ chế khác là do quá trình tổng hợp hoạt tính sinh học của các thuốc kháng
động kinh tác động lên các gốc trung gian được sản xuất bởi prostaglandin H có khả
năng tổn thương quá trình oxi hóa DNA của thai nhi [63]. Ngoài ra, một số thuốc kháng
động kinh là tác nhân đối kháng acid folic nên khi sản phụ dùng thuốc sẽ bị thiếu hụt
acid folic và dẫn đến tăng nguy cơ thai nhi bị quái thai [49].
1.2.3. Các nghiên cứu về ảnh hưởng của các thuốc điều trị động kinh đối với thai nhi
1.2.3.1. Valproate
Các dị tật bẩm sinh hay gặp ở trẻ khi có tiếp xúc với valproat ở quý đầu của
thai kỳ gồm dị tật hàm ếch, dị tật tim mạch, dị tật niệu-sinh dục cũng như đa dị tật.
Ngoài ra, một số dị tật bẩm sinh khác có thể gặp như các bất thường cấu trúc như tật
sọ mặt nhỏ, dị tật cột sống và các bất thường sinh dục [52],[64]. Đặc biệt, tỷ lệ mắc
các dị tật bẩm sinh ống thần kinh (nứt đốt sống, thoát vị màng tủy mở) ở trẻ có tiếp

27
xúc với valproate thời kỳ bào thai là 1-2%, cao gấp 10-20 lần so với tỷ lệ mắc trung
bình của quần thể [52],[65].
Việc sản phụ có dùng valproat ở quý đầu của thai kỳ làm tăng nguy cơ mắc
các dị tật bẩm sinh ở trẻ được sinh ra và điều này hoàn toàn độc lập với các hội
chứng động kinh là bệnh của bà mẹ đang mắc [4],[66],[67]. Kết quả trong nghiên
cứu của Ban đăng kiểm về thuốc kháng động kinh và thai sản của Bắc Mỹ (North
American Anti-epileptic Drug Pregnancy Registry - NAAPR) cho thấy tỷ lệ thai mắc
dị tật bẩm sinh nghiêm trọng trong nhóm mẹ sử dụng đơn trị liệu valproate là 9,3%,
tỷ lệ này ở nhóm có mẹ dùng các thuốc kháng động kinh khác là 2.9 % và ở nhóm
chứng có mẹ không dùng thuốc là 1.1 %. Do đó, nguy cơ tương đối của dị tật nặng
của nhóm có mẹ dùng valproate là 9.0 (95% CI 3.4-23.3) [68]. Tăng liều dùng
valproate trong thời kỳ mang thai cũng tác động làm tăng nguy cơ mắc các dị tật này
(OR=3.7 khi dùng valproate ≤1500 mg/ngày so với OR=10.9 khi dùng valproate
>1500 mg/ngày), ở một vài nghiên cứu khác cũng cho kết quả tương tự
[35],[50],[52].
Nghiên cứu bệnh chứng sử dụng cơ sở dữ liệu của Ban giám sát các bất thường
bẩm sinh tại châu Âu (European Surveillance of Congenital Anomalies) phát hiện
trên tổng số 98,075 ca dị tật bẩm sinh nghiêm trọng: valproate có kết hợp với tăng
nguy cơ ở một số dị tật bẩm sinh nặng [69]. Tỷ suất chênh đã hiệu chỉnh OR cho các
dị tật khi so sánh giữa valproate với các thuốc không phải thuốc kháng động kinh
như sau: tật nứt đốt sống (12,7), dị tật vách liên nhĩ (2,5), hở hàm ếch (5,2), tật lỗ đái
thấp (4,8), dị tật thừa ngón (2,2), hẹp hộp sọ (6,8). Ngoài ra, tỷ suất chênh cho các dị
tật cũng tăng khi so sánh giữa valproate với các nhóm thuốc chống động kinh khác.
Tác động của valproate đối với nguy cơ dị tật phụ thuộc liều dùng, nhưng liều
an toàn thấp nhất chưa được xác định [50],[52],[67],[68]. Theo số liệu của Ban đăng
kiểm châu Úc về thuốc chống động kinh trong thai kỳ (The Australian Registry of
Anti-epileptic drugs in Pregnancy): liều valproate ≤1400 mg/ngày có liên kết với tỷ
lệ thấp hơn của các dị tật bẩm sinh so với liều cao >1400mg/ngày (OR = 0,109; 95%
CI 0,04-0,3) [70]. Số liệu từ cùng trung tâm cũng giả thiết nguy cơ dị tật nứt đốt
sống và lỗ niệu thấp giảm đi với liều thuốc thấp hơn, còn các nguy cơ các dị tật khác
thì không phụ thuộc liều dùng (ví dụ dị tật sứt môi hở hàm ếch, dị tật vách liên nhĩ)
[70].

28
1.2.3.2. Phenytoin
Theo số liệu ghi nhận của NAAPR (North American Antiepileptic Drug
Pregnancy Registry) và EURAP (the European Registry of Antiepileptic Drugs and
Pregnancy), tỷ lệ mắc các dị tật bẩm sinh nặng trong nhóm sản phụ có dùng
phenytoin đơn trị liệu là 2,9% và 6,4% [52],[68]. Các dị tật nặng hay gặp là sứt môi
hở hàm ếch, dị tật tim bẩm sinh và dị tật niệu-sinh dục [4],[49],[56],[57],[64].
Một vài báo cáo còn ghi nhận các trường hợp trẻ mắc u nguyên bào thần kinh
(neuroblastoma) khi tiếp xúc với phenytoin thời kỳ bào thai [4].
1.2.3.3. Phenobarbital
Sứt môi hở hàm ếch, dị tật tim bẩm sinh và dị tật niệu-sinh dục là những bất
thường bẩm sinh có tần số xuất hiện tăng khi trẻ có tiếp xúc với phenobarbital thời
kỳ bào thai [4],[49],[64].
Số liệu ghi nhận của NAAPR cho thấy tỷ lệ bị dị tật bẩm sinh ở trẻ có mẹ dùng
phenobarbital trong thai kỳ là 5,5% (có 199 thai phụ) và tỷ lệ này cao gấp 3 lần so
với nhóm bệnh nhân không dùng thuốc và nhóm dùng lamotrigine [68].
1.2.3.4. Carbamazepine
Carbamazepine có kết hợp với nguy cơ mắc trung bình các dị tật bẩm sinh ở
trẻ, đặc biệt cao là tật nứt đốt sống [4],[71]. Tỷ lệ trẻ sơ sinh bị dị tật thoát vị não tủy
ở nhóm tiếp xúc carbamazepine thời kỳ bào thai là 0,95 % (cao gấp 7 lần so với tỷ lệ
mắc của quần thể) [49]. Ngược lại, số liệu của Ban đăng kiểm bệnh động kinh và
thai kỳ tại Anh Quốc (UK Epilepsy and Pregnancy Registry/UK-EPR) lại cho thấy tỷ
lệ trẻ mắc dị tật bẩm sinh nặng khi mẹ dùng đơn trị liệu carbamazepine là thấp nhất
khi so sánh với các thuốc kháng động kinh khác [2,2%]. Thêm nữa, tỷ lệ trẻ mắc các
khuyết tật ống thần kinh khi mẹ dùng carbamazepine chỉ là 0.2% ở nghiên cứu này
[54].
Cũng tương tự, tỷ lệ mắc dị tật thai nhi liên kết với điều trị đơn trị liệu
carbamazepine dựa trên cơ sở dữ liệu của NAAPR, EUROCAT (European
Registration of Congenital Anomalies and Twins) và EURAP lần lượt là 2.9%, 3.3%
và 5,5% [52],[55],[68],[71]. Nguy cơ mắc các dị tật tiết niệu-sinh dục, dị tật tim
mạch và dị tật hàm ếch cũng đều cao hơn khi so sánh với tỷ lệ mắc trong quần thể
chung, đặc biệt một vài nghiên cứu ghi nhận tỷ lệ dị tật niệu sinh dục ở trẻ sơ sinh có
mẹ dùng đơn trị liệu carbamazepine lên tới 4,5% [64].

29
1.2.3.5. Topiramate
Tỷ lệ mắc dị tật hàm ếch ở trẻ có mẹ dùng topiramate dao động là 4-29/1000
trẻ (tỷ lệ trong quần thể chung chỉ là 1-2/1000 trẻ) [68],[72],[73]. Số liệu thu thập từ
nghiên cứu quốc gia về phòng chống dị tật bẩm sinh của Hoa Kỳ (National Birth
Defects Prevention Study - NBDPS) và UK-EPR đều chỉ ra rằng topiramate có liên
quan đến tăng nguy cơ trẻ mắc tật sứt môi hở hàm ếch [73]. Cụ thể, nguy cơ mắc dị
tật hàm ếch ở trẻ có mẹ dùng topiramate cao gấp 2,9 lần so với quần thể chung
(4,1/1000 so với 1,1/1000; RR=2,9; 95% CI=1,56-5,40) [72]. Nguy cơ mắc dị tật
tăng rõ rệt khi dùng thuốc ở giai đoạn đầu của thai kỳ và dùng liều cao. Trong một
nghiên cứu khác tại Bắc Mỹ, tỷ lệ dị tật sứt môi hở hàm ếch ở nhóm có tiếp xúc
topiramate lúc bào thai là 1,4%, cao gấp 21,3 lần so với nhóm không tiếp xúc
(RR=21,3; 95% CI=7,9-57,1) [68]. Tương tự, trong nghiên cứu quần thể tại Anh
Quốc; tỷ lệ dị tật này ở trẻ có mẹ dùng topiramate là 2,2%, cao gấp 11 lần so với tỷ
lệ trong cộng đồng[73].
Điều trị đa trị liệu có topiramate cũng làm tăng nguy cơ mắc dị tật bẩm sinh ở
trẻ. Trong nghiên cứu tại Úc, tỷ lệ dị tật ở thai nhi mà mẹ dùng đa trị liệu có
topiramate cao gấp 2 lần so với nhóm đa trị liệu không có topiramate (14.9% so với
6.6%) [74]. Ngoài ra, sử dụng topiramate trong thai kỳ làm tăng nguy cơ trẻ đẻ ra
thấp cân. Theo NAAPR, tỷ lệ trẻ có tuổi thai nhỏ (SGA: small-for-gestational-age)
trong nhóm có tiếp xúc với topiramate thai kỳ là 18% (63/347), ở nhóm có tiếp xúc
zonisamide trong thai kỳ là 12% (12/98), ở nhóm có tiếp xúc với lamotrigine trong
thai kỳ là 7% và ở nhóm chứng không dùng thuốc là 5%. Như vậy, nguy cơ SGA
tăng rõ ở nhóm dùng topiramate (RR 3.5, 95% CI 2.1-5.7) cũng như ở nhóm dùng
zonisamide (RR 2.2, 95% CI 1.1-4.4) khi so sánh với nhóm chứng sau khi đã hiệu
chỉnh các yếu tố khác gồm: tuổi mẹ, ghép cặp, tình trạng hút thuốc, học vấn và có bổ
sung acid folic trước mang thai [75],[76].
1.2.3.6. Lamotrigine
Nghiên cứu về tác dụng của lamotrigine đối với thai nhi có số lượng tương đối
nhiều và có tính đồng thuận cao về độ an toàn của thuốc. Tỷ lệ mắc dị tật bẩm sinh
nghiêm trọng của trẻ có mẹ dùng đơn độc lamotrigine từ đầu thai kỳ là 1,9-3,2%,
không tăng hơn khi so sánh với nhóm chứng không dùng thuốc và gần như tương
đương với tỷ lệ mắc dị tật của trẻ trong quần thể [54],[55],[64],[68],[77]. Thật vậy,

30
kết quả của nghiên cứu đoàn hệ tại Hoa Kỳ (1,3 triệu thai phụ trong đó có 1946 thai
phụ bị động kinh sử dụng lamotrigine trong quí đầu của thai kỳ) cho thấy: không có
sự tăng tỷ lệ mắc các dị tật bẩm sinh tại tim, ngoài tim, cũng như toàn bộ các dị tật ở
trẻ có tiếp xúc với lamotrigine khi so sánh với nhóm không phơi nhiễm thuốc [55].
Tuy nhiên, liều dùng lamotrigine hàng ngày của bệnh nhân trong nghiên cứu này khá
thấp (78% chỉ dùng liều <200mg/ngày), ngoài điều trị động kinh, thuốc còn được chỉ
định cho các mặt bệnh khác (rối loạn lưỡng cực, đau…)
Về mối liên quan giữa nguy cơ và liều dùng của thuốc, kết quả thu được của
các nghiên cứu còn nhiều bất đồng. Nghiên cứu của Ban đăng kiểm Quốc tế về
lamotrigine trong thai kỳ (International Lamotrigine Pregnancy Registry) ghi nhận
liều lamotrigine trên 400 mg/ngày không gây tăng nguy cơ bị dị tật bẩm sinh, nhưng
nghiên cứu của UK-EPR lại cho thấy có mối liên quan giữa liều dùng của thuốc với
nguy cơ mắc dị tật bẩm sinh; đặc biệt khi liều lamotrigine lớn hơn 200 mg/ngày có
thể gây tăng nguy cơ giống như dùng valproate [54], [78], [79]. Ngoài ra, nghiên cứu
của EURAP cũng cho thấy tỷ lệ dị tật bẩm sinh ở trẻ có mẹ dùng lamotrigine tuy
thấp nhưng sẽ tăng cao hơn đáng kể nếu liều dùng trên 300mg/ngày (2.0 % so với
4.5% ) [52]. Tuy vậy, các nghiên cứu trên đều không có dữ liệu về liều lượng của
thuốc cũng như nồng độ thuốc trong máu ở ba tháng đầu thai kỳ.
Theo số liệu thống kê quốc tế công bố tháng 1/2008 về nguy cơ gây dị tật bẩm
sinh của lamotrigine, việc dùng thuốc này trong đa trị liệu không có valproate sẽ có
nguy cơ trẻ mắc dị tật bẩm sinh cao tương đương so với dùng đơn trị liệu. Ngược lại,
khi phối hợp lamotrigine và valproate trong thai kỳ, tỷ lệ trẻ mắc dị tật bẩm sinh đặc
biệt cao, lên đến 11,2% (16/143 thai phụ) [80]. Báo cáo mới nhất của Ban đăng kiểm
quốc tế về thuốc lamotrigine trong thai kỳ cũng ghi nhận kết quả tương tự [78].
Theo báo cáo của NAAPR, nguy cơ mắc dị tật hàm ếch và/hoặc sứt môi ở trẻ
có mẹ dùng lamotrigine trong quí đầu tăng nhẹ (0,89% so với tỷ lệ 0,07%-0,25% của
quần thể)[81]. Ngược lại, nghiên cứu của Ban đăng ký châu Âu về dị tật bẩm sinh và
sinh đôi (EUROCAT) cho thấy đơn trị liệu lamotrigine không kết hợp với tăng nguy
cơ mắc tật sứt môi hở hàm ếch so với nguy cơ mắc các dị tật khác [82]. Nhược điểm
chung của các nghiên cứu này là không thiết kế để đánh giá nguy cơ mắc chung các
dị tật bẩm sinh của lamotrigine, do đó không thể xác định được các đa dị tật phối
hợp.

Luận Văn Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Mẫt Sẩ Yếu Tẩ Liên Quan Cẹa Đẫng Kinh Ậ Phễ Nữ Cã Thai.doc

Luận Văn Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Mẫt Sẩ Yếu Tẩ Liên Quan Cẹa Đẫng Kinh Ậ Phễ Nữ Cã Thai.doc

Recommended

Recommended

More Related Content

Similar to Luận Văn Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Mẫt Sẩ Yếu Tẩ Liên Quan Cẹa Đẫng Kinh Ậ Phễ Nữ Cã Thai.doc

Similar to Luận Văn Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Mẫt Sẩ Yếu Tẩ Liên Quan Cẹa Đẫng Kinh Ậ Phễ Nữ Cã Thai.doc (20)

More from tcoco3199

More from tcoco3199 (20)

Recently uploaded

Recently uploaded (20)

Luận Văn Đặc Điểm Lâm Sàng, Cận Lâm Sàng Và Mẫt Sẩ Yếu Tẩ Liên Quan Cẹa Đẫng Kinh Ậ Phễ Nữ Cã Thai.doc