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What Did We Learn from ATHENA and PALLAS?
林口長庚醫院 心臟內科二科 王俊傑醫師
Dronedarone 在 ATHENA 試驗中證實可以減少 Paroxysmal 或 Persistent atrial
fibrillation (AF)患者,因任何原因造成的死亡率及心血管住院率達 24%
(p<0.001);其中因急性冠心症(ACS)住院與任何原因導致住院的發生率分別達
30% (p=0.03)與 20% (p<0.0001),證實 Dronedarone 確實可以明顯降低 AF 患者
住院率。ATHENA 與先前其他主要使用 Amiodarone 的 AFFIRM 與 AF-CHF 試驗
相比,證實 Dronedarone 是目前唯一可以降低 AF 患者住院率、死亡率與中風發
生率的抗心律不整藥物。然而 PALLAS 試驗的結果意外發現使用 Dronedarone 反
而使 Permanent AF 患者的住院率、死亡率、心衰竭與中風發生率都增加,這讓我
們重新思考 Dronedarone 在治療 AF 的定位。
ATHENA 試驗中有 10%的病患在追蹤期間變成 Permanent AF,在 ATHENA 試
驗結果的次族群分析中,這些 Permanent AF 的病患仍有降低住院與死亡風險,
這也是為甚麼會進行 PALLAS 試驗的原因之一。為什麼 ATHENA 與 PALLAS 試
驗結果會有如此的差異? 大致上可以從以下幾點來做探討:
 病患族群選擇的差異
主要差異在 ATHENA 試驗是針對 Paroxysmal 與 Persistent AF 病患,而 PALLAS
試驗則是針對 Permanent AF 病患;而且 PALLAS 收錄病患中,68%為 heart
failure 患者(其中 54%屬於 NYHA Class II& III),21%患者 LVEF<40%。相對於
ATHENA 試驗 Heart failure 患者則只有 20%,且只有 12%患者 LVEF<45%,顯
然 PALLAS 試驗病患的風險是明顯高於 ATHENA 試驗病患。因此,目前美國
Food and Drug Administration 與 歐 洲 European Medicines Agency 均 不 建 議
Dronedarone 用於有心衰竭病史或左心室收縮功能不良 (LVEF < 40%)的病患。
 其他合併治療藥物的不一致
PALLAS 試驗設計並未對受試者合併其他藥物的治療作任何的規範,導致兩組
在其他藥物的治療有所差異,例如:Dronedarone 組的抗凝血治療 “Time in
Therapeutic Range (TTR)”顯著較低。(55.4% vs. 58.4% in placebo, p=0.02)。這樣的
差異可能是造成 Dronedarone 組中風發生率高於 Placebo 組的原因之一。
 忽略 Dronedarone 可能的藥物交互作用
Dronedarone 主要藉由 CYP 3A 代謝,會中度抑制 CYP 3A4 與 CYP 2D6,所以與
包 括 由 3A4 代 謝 途 徑 的 Statins( 如 : simvastatin, atorvastatin, lovastatin) , β-
blocker(如:propranolol, metoprolol)或 Calcium channel blockers 等,都會產生藥
物交互作用。PALLAS 試驗中有相當高比例的受試者併用 Statins 與 β-blocker,可
能因此而提高 Dronedarone 的血中濃度,在 PALLAS 試驗中 Dronedarone 組副作
用發生率明顯高於 Placebo 組,但在 ATHENA 試驗中則僅與 Placebo 組相當,所
以不排除藥物交互作用對試驗結果造成相當程度的影響。
 Digoxin Toxicity 的影響
同樣也是藥物交互作用的問題,但造成的影響更大。Dronedarone 是中度的 P-
glycoprotein 抑制劑,會導致 Digoxin 的血中濃度增加,所以 PALLAS 試驗中
Placebo 組與 Dronedarone 組的 Digoxin 血中濃度分別為 0.9 ng/ml 與 1.2ng/ml,
兩組間有明顯的差異。根據 DIG 試驗證實當 Digoxin 血中濃度≧1.2ng/ml 時,包
括病患的死亡率與中風風險都會明顯的增加。
Dronedarone 讓 AF 的治療不僅只是針對症狀的改善,而且能夠減少病患住院,
降低心血管發生率、死亡率及中風風險,提高 AF 病患的生活品質。雖然因為
PALLAS 試驗設計可能的偏差,Dronedarone 未能證實對 Permanent AF 患者能夠
有任何的治療好處,但是就 ATHENA 試驗結果而言,Dronedarone 仍然是
Paroxysmal 與 Persistent AF 病患理想的首選用藥。且在 2011 年 12 月 19 日的 U.S.
FDA safety communication 中 也 再 次 認 同 Dronedarone 對 於 Paroxysmal 與
Persistent AF 病患的正面效益。

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  • 1. What Did We Learn from ATHENA and PALLAS? 林口長庚醫院 心臟內科二科 王俊傑醫師 Dronedarone 在 ATHENA 試驗中證實可以減少 Paroxysmal 或 Persistent atrial fibrillation (AF)患者,因任何原因造成的死亡率及心血管住院率達 24% (p<0.001);其中因急性冠心症(ACS)住院與任何原因導致住院的發生率分別達 30% (p=0.03)與 20% (p<0.0001),證實 Dronedarone 確實可以明顯降低 AF 患者 住院率。ATHENA 與先前其他主要使用 Amiodarone 的 AFFIRM 與 AF-CHF 試驗 相比,證實 Dronedarone 是目前唯一可以降低 AF 患者住院率、死亡率與中風發 生率的抗心律不整藥物。然而 PALLAS 試驗的結果意外發現使用 Dronedarone 反 而使 Permanent AF 患者的住院率、死亡率、心衰竭與中風發生率都增加,這讓我 們重新思考 Dronedarone 在治療 AF 的定位。 ATHENA 試驗中有 10%的病患在追蹤期間變成 Permanent AF,在 ATHENA 試 驗結果的次族群分析中,這些 Permanent AF 的病患仍有降低住院與死亡風險, 這也是為甚麼會進行 PALLAS 試驗的原因之一。為什麼 ATHENA 與 PALLAS 試 驗結果會有如此的差異? 大致上可以從以下幾點來做探討:  病患族群選擇的差異 主要差異在 ATHENA 試驗是針對 Paroxysmal 與 Persistent AF 病患,而 PALLAS 試驗則是針對 Permanent AF 病患;而且 PALLAS 收錄病患中,68%為 heart failure 患者(其中 54%屬於 NYHA Class II& III),21%患者 LVEF<40%。相對於 ATHENA 試驗 Heart failure 患者則只有 20%,且只有 12%患者 LVEF<45%,顯 然 PALLAS 試驗病患的風險是明顯高於 ATHENA 試驗病患。因此,目前美國 Food and Drug Administration 與 歐 洲 European Medicines Agency 均 不 建 議 Dronedarone 用於有心衰竭病史或左心室收縮功能不良 (LVEF < 40%)的病患。  其他合併治療藥物的不一致 PALLAS 試驗設計並未對受試者合併其他藥物的治療作任何的規範,導致兩組 在其他藥物的治療有所差異,例如:Dronedarone 組的抗凝血治療 “Time in Therapeutic Range (TTR)”顯著較低。(55.4% vs. 58.4% in placebo, p=0.02)。這樣的 差異可能是造成 Dronedarone 組中風發生率高於 Placebo 組的原因之一。  忽略 Dronedarone 可能的藥物交互作用 Dronedarone 主要藉由 CYP 3A 代謝,會中度抑制 CYP 3A4 與 CYP 2D6,所以與 包 括 由 3A4 代 謝 途 徑 的 Statins( 如 : simvastatin, atorvastatin, lovastatin) , β- blocker(如:propranolol, metoprolol)或 Calcium channel blockers 等,都會產生藥
  • 2. 物交互作用。PALLAS 試驗中有相當高比例的受試者併用 Statins 與 β-blocker,可 能因此而提高 Dronedarone 的血中濃度,在 PALLAS 試驗中 Dronedarone 組副作 用發生率明顯高於 Placebo 組,但在 ATHENA 試驗中則僅與 Placebo 組相當,所 以不排除藥物交互作用對試驗結果造成相當程度的影響。  Digoxin Toxicity 的影響 同樣也是藥物交互作用的問題,但造成的影響更大。Dronedarone 是中度的 P- glycoprotein 抑制劑,會導致 Digoxin 的血中濃度增加,所以 PALLAS 試驗中 Placebo 組與 Dronedarone 組的 Digoxin 血中濃度分別為 0.9 ng/ml 與 1.2ng/ml, 兩組間有明顯的差異。根據 DIG 試驗證實當 Digoxin 血中濃度≧1.2ng/ml 時,包 括病患的死亡率與中風風險都會明顯的增加。 Dronedarone 讓 AF 的治療不僅只是針對症狀的改善,而且能夠減少病患住院, 降低心血管發生率、死亡率及中風風險,提高 AF 病患的生活品質。雖然因為 PALLAS 試驗設計可能的偏差,Dronedarone 未能證實對 Permanent AF 患者能夠 有任何的治療好處,但是就 ATHENA 試驗結果而言,Dronedarone 仍然是 Paroxysmal 與 Persistent AF 病患理想的首選用藥。且在 2011 年 12 月 19 日的 U.S. FDA safety communication 中 也 再 次 認 同 Dronedarone 對 於 Paroxysmal 與 Persistent AF 病患的正面效益。