⑥ 내분비 Thyroid and parathyroid gland

Chapter 76 Thyroid Metabolic Hormones
Chapter 79 Parathyroid Hormones, Calcitonin, Calcium/phosphate
metabolism, Vitamin D, Bone
Endocrinology
경북대학교 의학전문대학원
생리학교실 홍 장 원

1. introduction
• function of thyroid
2. Synthesis and secretion of thyroid hormone
① physiologic anatomy of thyroid gl; follicle and colloid
② Iodine is required for formation of thyroxine
•Ingested iodide; GI tract → blood → thyroid gland
③ Iodide pump; Na+-I- symporter (iodide trapping)
④ Thyroglobulin and chemistry of T4/T3 formation
ⓐ Formation and secretion of TG
ⓑ Oxidation of iodide ion; thyroid peroxide (TPO); iodide
to iodine
ⓒ Iodination of tyrosine and formation of thyroid H
(organification of TG) 
tyr → MIT → DIT; MIT+DIT → T3; DIT+MIT; rT3; 
DIT+DIT → T4
ⓓ Storage of Tg
⑤ Release of T4/T3 from thyroid gland; pinocytosis →
secretion; non-secreted MIT,DIT → deiodination
ⓐ Daily rate of secretion of T4(97%)/T3(3%); 유리된 T4가
서서히 deiodinate되면서 T3
⑥ Transport of T4 and T3 to tissues
ⓐ T4/T3 - bound to TBG (thyroxine-binding globulin)
ⓑ T4/T3 are slowly released to tissue
ⓒ T4 - slow release rate, less potent over T3
3. Physiological functions of thyroid hormone
① Thyroid hormone increase transcription of genes
ⓐ T4 → T3 in target tissues
ⓑ T3 activate nuclear receptor; RXR/THR over THRE
② Thyroid hormone increase cellular metabolic activity
ⓐ Thyroid H. → number/activity of mitochondria ↑
ⓑ Thyroid H. → transport of ions (Na-K-ATPase) ↑
③ Effect of Thyroid H on growth
④ Effect of Thyroid H on metabolism
ⓐ carbohydrate metabolism ↑
ⓑ fat metabolism ↑
ⓒ plasma/liver fat ↑ ; free fatty acid
concentration 증가에도 혈중 cholesterol,
phospholipid, triglyceride 농도 감소
(excretion 증가에 의해)
ⓓ vitamin requirement ↑
ⓔ basal metabolic rate ↑ ⓕ body weight ↓
ⓖ cardiovascular system
㉠ blood flow, CO ↑ ㉡ HR ↑ ㉢ heart
strength ㉣ normal arterial pressure
㉤ respiration ↑
ⓗ gastrointestinal motility ↑
ⓘ CNS excitation↑
ⓙ effect on muscle ⓚ muscle tremor
ⓛ sleep↓ ⓜ endocrine gland ↑
ⓝ sexual function
4. Regulation of thyroid hormone
① TSH increase thyroid secretion
ⓐ proteolysis of TG↑ ⓑ iodide pump activity ↑
ⓒ iodination of tyrosine ↑ ⓓ size, secretory
activity ↑ ⓔ number of thyroid cells ↑
② TSH → cAMP → activate protein kinase
③ (Hypo) → TRH → (ant. Pit) → TSH → (thyroid)
④ effect of cold/neurogenic stimuli
⑤ Feedback effect
ⓐ antithyroid substance
㉠ thiocyanate → iodide trapping ↓
㉡ Propylthiouracil → inhibit TPO
㉢ excessive iodide

1. Introduction
•Thyroid gl.는 trachea의 anterior의 larynx의 양 옆에 존재. 가장 큰 endocrine gland (15-20 g)
- TRH (hypothalamus) → TSH (ant. pituitary gl) → T4 (thyroxine), T3 (triiodothyronine) →
metabolic rate를 증가
- T4/T3이 없을 경우 metabolic rate가 정상의 40-50%로 감소. 과다의 경우 정상의 1.5-2배 증가
- Calcitonin 분비 → Ca metabolism
•Thyroid gland의 physical examination은
- inspection과 palpation을 통해 size, gland texture, mobility,  
tenderness, presence of module을 확인한다.

2. Synthesis and secretion of thyroid metabolic hormones
- Thyroid gland에서 분비되는 metabolic하게 active한 호르몬의 93%는 thyroxine (T4)이고, 7%
정도만이 triiodothyronine (T3)이지만 대부분의 T4는 tissue에서 T3로 convert되므로 둘 다 중요
- 기능적으로는 T4/T3는 동일하지만, rapidity와 intensity of action에서 차이를 보인다. T3는 T4보
다 4배 정도 potent하지만, 혈중의 양이 적으며 상대적으로 짧은 시간동안 작동.
① Physiologic anatomy of the thyroid gland
- Secretory substance (colloid)로 채워진 닫힌 follicle (100-300 μm diameter). Cuboidal
epithelial cell로 둘러싸여있으며, 여기에서 follicle 내로 secrete한다.
- Colloid내 가장 많은 양은 thyroid hormone을 contain하는 glycoprotein인 thyroglobulin로
이루어져 있다.
- Follicle 내로 secretion이 이루어지면, follicular  
epithelium내로 흡수된 후 전신으로 이동한다.

- thyroxine을 충분히 만들기 위해서는 50 mg/year (1 mg/wk) 정도의 iodide가 필요
- Iodine deficiency를 방지하기 위해 정제소금의 1:100,000 정도로 iodide를 포함
•Fate of Ingested Iodide
- orally ingested iodide는 GI tract에서 absorb된 후 blood로 들어오게 된다. 대부분의
iodide는 kidney에서 빠르게 excrete되며, 1/5만이 thyroid gland에 흡수되어 thyroid
hormone 생성에 이용된다.

③ Iodide pump - sodium-iodide symporter (Iodide trapping)
- Blood에서 thyroid glandular cell로 이동은 NIS (sodium-iodide symporter)에 의해서
- NIS는 basolateral membrane에서 2개의 Na+와 하나의 iodide를 같이 세포내로 이동시킨다.
(이 때 이용되는 에너지는 sodium-potassium ATPase pump를 통해 만들어진 sodium
concentration gradient에 의한다.); 이 과정을 iodide trapping이라고 하며, TSH에 의해서 조
절된다.
- 세포내로 이동된 iodide는 apical membrane 에서 pendrin이라 불리우는 chloride-iodide
counter-transporter를 통해 follicle로 이동
- Thyroid epithelial cell은 또한 follicle로 thyroglobulin (TG, tyrosine을 포함)을 분비하여서
iodide와 결합시킨다.
TSH

④ Thyroglobulin and chemistry of thyroxine and triiodothyronine formation
ⓐ Formation and secretion of thyroglobulin by the thyroid cells
- Thyroid glandular cell은 endoplasmic reticulum과 golgi apparatus에서 large
glycoprotein molecule인 thyroglobulin (TG, M.W. 335,000)을 분비한다.
- 하나의 TG은 70개의 tyrosine amino acid를 가지고 있으며, iodide와 결합하여서 thyroid
hormone을 생성하게 된다; thyroid hormone은 thyroglobulin molecule 내에 위치한다.
- 이후 follicular colloid에서 저장.
H
C
H
OH
I
I
thyroglobulin
Tyrosine
Iodide

TPO
ⓑ Oxidation of the iodide ion
- Thyroid H의 formation에서 가장 중요한 단계는 iodide ion을 oxidized iodine으로 만들어
서 tyrosine에 binding할 수 있게 해주는 작업이다. 이 과정은 peroxidase (Thyroid
peroxidase, TPO) 와 hydrogen peroxide에 의해서 이루어진다.
- peroxidase는 apical membrane에 존재하므로, thyroglobulin이 golgi에서 thyroid gland
colloid에 들어가는 위치에서 oxidized iodide를 공급해주게 된다.
- 이 peroxidase가 선천적으로 없거나, 억제된 경우 thyroid hormone의 생산은 0이 된다.
H
C
H
OH
I
I
thyroglobulin
Tyrosine
IodideI-
Iodide ion
H2O
H2O2

ⓒ Iodination of tyrosine and formation of thyroid H. (Organification of TG)
- Iodide와 TG가 binding되는 과정을 organification이라고 한다.
- Tyrosine의 iodination과정은 Fig 76-3과 같다.
H
C
H
OH
Tyrosine
I
H
C
H
OH
Monoiodo-
tyrosine H
C
H
OH
I II I
Diiodo-
tyrosine
H
C
H
I I
I I
OOH
I
3,5,3’-Triiodo
tyrosine (T3)
(MonoiodoT + DiiodoT)
I
H
C
H
OOH
3,3,5’-Triiodo
tyrosine (RT3)
(DiiodoT + MonoiodoT)
H
C
H
I I
I I
OOH
Thyroxine
(T4)
(DiiodoT + DiiodoT)

ⓓ Storage of Thyroglobulin
- 생성이후에 TG 는 하나당 ~30개 까지의 T4와 수개의 T3를 contain하게 된다.
- 이 형태로 thyroid hormone은 follicle에서 2-3개월정도 저장되게 된다; 따라서 thyroid
hormone의 형성이 멈추더라도 생리적인 부족현상은 수 개월간 나타나지 않게 된다.
⑤ Release of T4 and T3 from thyroid gland
- Thyroglobulin 형태로는 혈중에 release되는 양이 거의 없으며, T3/T4가 thyroglobulin에서 떨어
져나와 혈중에 free form으로 유리된다.
- Apical surface가 pseudopod extension을 통해 pinocytic vesicle을 만들고, lysosome이 이러
한 vesicle과 binding하면서 lysosome내의 여러 protease들이 T3/T4를 TG로부터 분리시킨다.
이후에 T3/T4는 diffusion을 통해 blood로 release된다.
- 3/4정도의 iodinated tyrosine은 thyroid hormone 
이 되지 못한채로 MIT, DIT의 형태로 존재한다.  
T3/T4의 release 과정에서 이들 역시 cytoplasm 
으로 유리, 이들은 blood로 secretion되지 않고,  
deiodinase enzyme에 의해 다시 tyrosine+iodide 
가 되어서 재활용된다

⑤ Release of T4 and T3 from thyroid gland
ⓐ Daily rate of secretion of T4/T3
- 유리되는 thyroid hormone의 97%가 T4이며 7% 정도만이 T3이다.
- 하지만, 유리된 T4의 천천히 deiodinate되면서 T3로 전환된다.
- 따라서, 조직에 전달되어서 활용되는 대부분의 thyroid hormone은 T3의 형태로 전달된다.
ⓐ T3/T4 are bound to plasma protein
- 혈중에서 99%가까이의 T3/T4가 liver에서 생성되는 plasma protein에 bound된다. 이는 주로
thyroxine-binding globulin (TBG) 과 아주 적은 양의 thyroxine-binding prealbumin과
albumin이다.
TBG T3
TBG T4

ⓑ T3/T4 are released slowly to tissue cells
- Plasma-binding protein과 thyroid hormone의 high affinity때문에 tissue로 느리게 유리된다.
혈중의 thyroxine 중 반 정도가 tissue로 유리되는데 6일이 소요되며, triiodothyronine의 경우는
반 정도가 tissue로 유리되는데 1일 정도가 소요된다.
- 조직세포로 들어가서 T4/T3는 intracellular protein과 binding하여서 store되고, 필요에 따라서
수일-수주간 사용된다.
ⓒ Thyroid hormones have slow onset and long duration of action
- Thyroxine을 injection하였을 때, metabolic rate는 2-3일 이후에야 증가되게 된다 (long latent
period). 이후 metabolic rate는 점진적으로 증가하고, 10-12일 경에 최고치를 보이게 된다. 그
이후 15일 정도의 half-life로 점진적으로 감소하게 된다.
- T3의 경우는 T4에 비해 4배 정도 빠르게 작용하여,  
latent period 6-12시간, maximal activity 2-3일  
정도를 보인다.
- 이러한 이유는 T4/T3가 plasma와 tissue에 binding 
하여서 느리게 유리되기 때문에 생겨난다.
TBG T3
TBG T4
TBG
ProtT4 Prot
Prot T3
TBG

3. Physiological Functions of the Thyroid Hormones
① Thyroid hormone increase the transcription of large numbers of genes
- Thyroid hormone의 가장 큰 역할은 
여러 gene들의 nuclear transcription 
를 활성화하는 것이다.
- T4는 target tissue에서 T3로 전환되어서 
thyroid hormone receptor에 binding 
되고 작용을 나타낸다.
- 그 결과로 여러 세포들의 활성화,  
protein enzyme, structural protein, 
transport protein 등이 생성되어, 
몸 전체의 functional activity의  
증가를 가져오게 된다

ⓐ Most of the thyroxine secreted by the thyroid is converted to triiodothyronine
- thyroid hormone이 nuclear membrane으로 들어서 gene transcription을 증가시키기 이
전, thyroxine에서 iodide하나가 떨어져나와서 triiodothyronine이 된다. Intracellular
thyroid hormone receptor는 T3에 대한 high affinity를 지닌다.
ⓑ Thyroid hormones activate nuclear receptors
- Thyroid hormone receptor는 DNA strand에 붙어있거나, target gene에 가깝게 위치한다.
- Thyroid hormone receptor는 thyroid hormone response element (TRE) 부위에서
retinoid X receptor (RXR)과 함께 heterodimer 를 형성하고 있다.
- Thyroid hormone과 binding하게 되면  
receptor가 activation되면서 transcription이  
시작되게 된다. 그 결과 다양한 종류의 mRNA가 
만들어지고, translation되면서 여러 종류의  
protein들이 생성되게 된다.
- Thyroid hormone의 기능은 이렇게 생성된 
protein들에 의해서 이루어진다.

ⓑ Thyroid hormones activate nuclear receptors

② Thyroid hormone increases cellular metabolic activity
- Thyroid hormone은 metabolic activity를 높인다. 정상에 비해 60-100% 정도 증가시키게 되
고, energy 생성을 위한 food의 utilization 역시 많이 증가된다.
- Protein synthesis도 증가하지만 protein catabolism 역시 증가한다.
- 성장기의 경우 성장의 증가가 이루어지며, mental process 역시 excited되고, 대부분의
endocrine gland의 activity 역시 증가한다.
ⓐ Thyroid hormone increase the number and activity of mitochondria
- thyroid hormone은 mitochondria의 숫자와 활성을 증가시켜서 더 많은 양의 ATP를 형성할 수
있게 해준다. 이는 mitochondria의 membrane surface area가 metabolic rate의 증가와 비례
하기 때문에 thyroid hormone에 의한 metabolic rate 증가의 주된 기전이 된다.
ⓑ Thyroid hormone increase active transport of ions through cell membrane
- Thyroid hormone은 Na-K-ATpase를 활성화시킨다.
- 그 결과로 sodium/potassium의 concentration gradient가 유지되므로 electrogenic pump라
고 불리운다.
- 이 과정에서 많은 에너지가 사용되고 heat이 생성되므로 thyroid hormone에 의한 metabolic
rate 증가의 기전으로 생각된다.

③ Effect of thyroid hormone on growth
- Thyroid hormone은 growth를 증가시킨다.
- 개구리같은 경우는 tadpole에서 frog로 metamorphosis과정에서 작용한다.
- 사람에서는 성장기 아이들에게서 성장에 관여한다. hypothyroidism 환아들의 경우 성장이 정
체되며, hyperthyroidism의 경우는 excessive skeletal growth가 일어난다 (하지만 mature
가 너무 빨리 일어나서 epiphysis가 일찍 닫히게 되어서 growth의 duration이 짧아지게 되어
성인에서의 키는 오히려 작아진다.)
- 또한 thyroid hormone은 fetal life와 postnatal life에서 초반 몇년간 brain development에서
굉장히 중요하다.
- thyroid hormone이 부족한 경우 mental retardation과 함께 정상에 비해서 작은 brain의 크
기를 보이게 된다; Cretinism

④ Effects of thyroid hormone on specific bodily mechanisms
ⓐ Stimulation of carbohydrate metabolism
- Thyroid hormone은 glucose uptake, glycolysis, gluconeogenesis, absorption from
gastrointestinal tract, insulin secretion 등을 모두 다 증가시킨다.
- 이는 TH에 의한 overall increase in metabolic enzyme에 의해서 이루어진다.
ⓑ Stimulation of Fat metabolism
- fat metabolism 역시 모두 증가한다. Fat에서 mobilization되는 lipid가 증가하여서 fat store
의 감소를 일으킨다. 그 결과로 free fatty acid concentration가 증가하며 free fatty acid의
oxidation 역시 증가한다.
ⓒ Effect of plasma and liver fats
- Thyroid hormone의 증가는 free FA concentration 
을 증가시킴에도 혈중 cholesterol, phospholipid,  
TG의 농도를 감소 (반대로 thyroid hormone의  
감소는 cholesterol, phospholipid, TG의 증가; 
hypothyroidism pt → atherosclerosis의 risk ↑)
- 이는 thyroid hormone이 bile acid로 cholesterol  
secretion을 증가시키기 때문; Thyroid hormone에  
의한 liver에서 LDL receptor의 증가 → rapid  
removal of LDL from plasma → secretion  
of cholesterol in these lipoproteins in liver
Glucose
Glucose uptake
Pyruvate
Glucose
GlycolysisGluconeo
genesis
Insulin
Fatty acid
Triglyceride
Lipolysis
Glycerol
Free FA
VLDL LDL
Phospholipid
Cholesterol
Increased
Excretion
through
bile acid

ⓓ Increased requirement of vitamins
- Thyroid hormone에 의한 많은 enzyme의 증가 → vitamin의 경우 많은 enzyme과
coenzyme의 구성물질이므로 vitamin이 요구량 증가
ⓔ Increased basal metabolic rate
- Excessive thyroid hormone은 basal metabolic rate를 정상보다 60-100% 증가. 반대로
thyroid hormone이 전혀 없을 경우 정상의 50% 수준으로 감소
ⓕ Decreased body weight
- thyroid hormone의 과잉은 body weight를 감소시키며, thyroid hormone의 감소는 body
weight을 증가시킨다 (metabolic rate의 증가에 의해서).
- 하지만 thyroid hormone의 경우 appetite를 증가시켜서 metabolic rate를 counterbalance
하기도 한다.

ⓖ Effect of thyroid hormone on the cardiovascular system
㉠ Increase blood flow and cardiac output
- increased metabolism → 더 많은 산소를 요구량 → 대부분의 조직에서 vasodilation
(increasing blood flow) → cardiac output increase (정상보다 60% 이상 증가)
㉡ Increased heart rate
- thyroid hormone은 heart의 excitability에 직접적으로 작용해서 heart rate를 증가시킨
다; 진찰시 basal HR의 증감을 통해 thyroid hormone의 증감여부를 추측할 수 있다.
- Hyperthyroidism의 경우는 tachycardia/arrhythmia가 많고, Hypothyroidism의 경우는
bradycardia가 많다.
㉢ Increased heart strength
- thyroid hormone → increased enzymatic activity  
→ increased strength of heart
- 하지만 너무 오랜 기간동안 hyperthyroidism이  
유지되는 경우 increased catabolism에 의해서 
heart strength가 감소된다; severe thyrotoxic 
patient의 경우는 heart failure로 빠진다.
CO ↑
HR ↑
Contractility ↑

ⓖ Effect of thyroid hormone on the cardiovascular system
㉣ Normal Arterial pressure
- thyroid hormone을 injection하더라도 mean arterial pressure는 정상을 유지하게 된다.
이는 heart beat 사이의 increased blood flow에 의해 pulse pressure 및 systolic
pressure가 증가하더라도, 같은 만큼의 diastolic pressure의 감소를 가져오기 때문
㉤ Increased respiration
- thyroid hormone → increased oxygen needs, increased formation of carbon
dioxide → increased respiration (increased rate and depth of respiration).
ⓗ Increased gastrointestinal motility
- thyroid hormone은 appetite와 food intake를 증가시키며, 또한 digestive juice와 GI tract
의 motility를 증가시킨다 → diarrhea를 유도하는 경우가 많다. hypothyroidism의 경우는
constipation을 유도
ⓘ Excitatory effects of CNS
- thyroid hormone ↑ → rapidity of cerebration;  
하지만 대부분 dissociate.
- hyperthyroidism → nervousness, psychoneuro- 
tic tendency (anxiety, extreme worry, paranoia)

ⓙ Effect on the function of the muscle
- thyroid hormone의 적당한 증가는 muscle이 더 강하게 작용할 수 있게 해주지만, 너무 많은
양의 경우는 excessive protein catabolism에 의해 근육이 약해지게 된다.
- 반대로 thyroid hormone의 부족은 움직임이 느려진다 (contraction 이후에 relaxation되는
시간이 오래 걸리게 된다).
ⓚ Muscle Tremor
- Hyperthyroidism의 가장 특징적인 현상 중 하나는 fine muscle tremor이다. Parkinson
disease에서 보이는 coarse tremor나 shivering이 아니라 초당 10-15회 정도로 빠른 tremor
를 보인다. 종이 등을 손가락 위에 올려 놓았을때, vibration의 정도를 측정할 수 있다.
- 이는 muscle tone을 조절하는 spinal cord의 neuronal synapse의 reactivity 증가에 의한다.
ⓛ Effect on sleep
- thyroid hormone에 의한 exhausting effect에 의해서 hyperthyroid인 경우에는 계속된 피
곤함을 호소하며, 불면을 호소한다. 반대로 hypothyroid인 경우에는 12-14시간 이상 수면을
취하게 된다.

ⓜ Effect on other endocrine gland
- thyroid hormone의 과잉은 다른 endocrine gland의 rate of secretion을 증가시킨다. 또한
조직에서 호르몬의 요구량을 secondary로 증가시킨다.
- 예를 들어 thyroid hormone → glucose metabolism ↑ → insulin 요구량의 증가 →
pancreas에서 insulin 분비의 증가
- 다른 예로는 thyroid hormone은 liver에서 adrenal glucocorticoid의 inactivation을 증가시
켜서 anti. pituitary gland에서 ACTH의 feedback increase를 유도한다.
ⓝ Effect of thyroid hormone on sexual function
- 남성에서 thyroid hormone의 감소는 libido의 감소를 일으키며, 너무 많은 증가는 impotence
를 일으킬 수 있다.
- 여성의 경우 thyroid hormone의 감소는 menorrhagia/polymenorrhea (excessive and
frequent menstrual bleeding)을 일으키거나 irregular period, amenorrhea를 일으킨다.
Libido 역시 감소한다. 이에 비해 hyperthyroidism의 경우 oligomenorrhea 및
amenorrhea를 일으킨다.
- 이처럼 thyroid hormone이 sexual function에 미치는 영향은 환자마다 상황마다 다르다.

4. Regulation of thyroid hormone secretion
① TSH (from anterior pituitary gland) increases thyroid secretion
- TSH (thyrotropin); glycoprotein, MW 28,000, thyroid gland에서 thyroxine와
triiodothyronine의 분비를 증가시킨다.
ⓐ Increased proteolysis of the thyroglobulin
- TG의 degradation을 유도함으로써 thyroid hormone이 liberate되도록 해준다.
ⓑ Increased activity of the iodide pump
- glandular cell에서 iodide trapping을 증가시킨다.
ⓒ Increased iodination of tyrosine - thyroid hormone formation의 증가
ⓓ Increased size and increased secretory activity of thyroid cells
ⓔ Increased number of thyroid cells
TSH
TSH
TSH
Increase size, secretory
activity, numbers of
thyroid cells
TSH

② Cyclic adenosine monophosphate mediates stimulatory effect of TSH
- TSH → binding to TSH receptor → activate adenylyl cyclase → cAMP ↑ → activate protein
kinase → multiple phosphorylation → increase in secretion of thyroid hormone,
prolonged growth of thyroid glandular tissue
③ Ant. Pituitary secretion of TSH is regulated by TRH from the hypothalamus
- TRH (thyrotropin-releasing hormone); hypothalamus의 median eminence의 nerve
ending에서 secretion된다. 여기에서 TRH는 hypothalamic-hypophysial portal blood를 통해
ant. pituitary gland로 이동된다.
- TRH → TRH receptor in pituitary cell membrane → activate phospholipase second
messenger system → produce phospholipase C → DAG, calcium ions → TSH release

④ Effects of cold and other neurogenic stimuli on TRH and TSH secretion
- cold에 expose → hypothalamic center of body temperature control → TRH
- 추운 날씨에 오랫동안 머무는 경우 thyroid hormone이 정상의 100% 정도 증가하며 basal
metabolic rate가 50% 정도 증가한다.
- Emotional stimuli 역시 TRH/TSH 증가를 일으킨 수 있다.
- Excitement, anxiety 등 sympathetic nervous system을 자극할 수 있는 자극들은 TSH
secretion의 급격한 감소를 일으킨다; 이러한 자극들은 basal metabolic rate와 body
temperature를 증가시켜서 heat control center에 inverse effect를 일으키기 때문

⑤ Feedback effect of thyroid hormone to decrease ant. pituitary secretion of TSH
- Body fluid에서 thyroid hormone의 증가 → TSH secretion을 감소
- Thyroid hormone이 direct하게 ant. pituitary gland에서 TSH의 분비를 막는 것으로 추정
ⓐ Antithyroid substances suppress thyroid secretion
- thyroid secretion을 막는 물질; thiocyanate, propylthiouracil, inorganic iodide
㉠ Thiocyanate ions decrease iodide trapping
- NIS는 iodide 이외에 thiocyanate ion, perchlorate ions, nitrate ions을 pump할 수 있
다. 따라서 thiocyanate 등을 주입하게 되면 iodide transport에 대해서 competitive
inhibition을 일으켜서 iodide trapping을 억제할 수 있다. 
- iodide availability의 감소는 TG의 생성을 막지는 않는다 (TG의 iodination이 감소)
- 따라서, T3/T4는 감소하고, TSH는 증가하고,  
그로 인해 thyroid gland의overgrowth가  
일어난다.
→ goiter; enlarged thyroid gland

㉡ Propylthiouracil decreases thyroid hormone formation
- Propylthiouracil은 iodide과 tyrosine에서 thyroid hormone의 생성을 억제한다.
- 이는 thyroid peroxidase (TPO)를 억제함으로써 tyrosine의 iodination을 억제하고, T3/
T4의 생성을 억제하게 된다.
- prophylthiouracil은 thiocyanate와 마찬가지로 TG의 생성을 억제하지는 않는다.
- TSH의 feedback enhancement가 일어나서 glandular tissue의 enlargement에 의한
goiter가 생겨난다.

㉢ Iodides in high concentrations decrease thyroid activity and gland size
- 너무 많은 양의 iodide가 있을 경우 thyroid gland의 activity는 감소하게 된다.  
(이는 thyroid hormone이 오랫동안 보관될 수 있기 때문에, 일정 수준 생성을 한 뒤에는
추가적인 생산을 멈추기 때문)
- iodide trapping은 감소되고 tyrosine의 iodination을 통해 생성되는 thyroid hormone
의 양 역시 감소된다.
- 또한 high iodide concentration은 follicle에서 colloid의 normal endocytosis를 억제
시켜서, thyroid hormone의 release가 일어나지 않게 된다.
- 이러한 결과로 high iodide에서는 thyroid activity의 전반적인 감소를 가져오게 되어서
thyroid gland의 크기의 감소 및 blood supply의 감소를 일으키게 된다.
- 이 때문에 thyroid gland의 surgical removal  
2-3주 전에 iodide를 처방하여서 surgery  
amount를 감소시키고, bleeding의 양을  
감소시킨다.

5. Diseases of the thyroid
① Laboratory Evaluation of thyroid disease
ⓐ Measurement of thyroid hormone
- TSH; T3/T4의 변화에 대해서 dynamic하게 변화하므로, thyroid testing에서 중요한 점은 TSH
가 감소되어 있는지 정상인지 높아져 있는지를 확인하는 것. 정상 TSH는 thyroid function의
primary abnormality가 아님을 의미한다.
- Serum total T4/T3; free form과 더불어 protein-bound T3/T4 concentration을 측정한다.
- Thyroxine-binding globulin (TBG); TBG의 농도는 estrogen 증가 (pregnancy,
contraceptive, hormone therapy, tamoxifen, inflammatory liver disease)에 의해서 증
가하거나 감소할 수 (androgen, nephrotic syndrome) 있어서 TBG 농도의 증가에 따라서
total thyroid hormone의 양이 증감할 수 있다.
- Free T4/T3; TBG에 binding하지 않은 상태의 T4/T3의 concentration. thyroid hormone은
binding protein에 의해서 오랫동안 혈중에 존재할 수 있으므로 total T4/T3의 양은 현재
thyroid gland의 activity를 반영하지 않을 수 있다. 따라서, free T4/T3의 양을 측정함으로써
thyroid gland의 현재 activity를 측정한다.
Pituitary
hypofunction
Hypothalamus
hypofunction
Target organ
hyperfunction
Target organ
Hypofunction
Pituitary
Hyperfunction
Hypothalamus
hyperfunction
Hypothalamus ↑ ↓ ↓ ↑ ↓ ↑
Pituitary gland ↓ ↓ ↓ ↑ ↑ ↑
Target organ ↓ ↓ ↑ ↓ ↑ ↑
TBG T3 T3
TBG T4
T4

① Laboratory Evaluation of thyroid disease
ⓑ Tests to determine etiology of thyroid dysfunction
- Autoimmune thyroid disorder의 경우 TPO (thyroid peroxidase)나 TG (thyroglobulin)에
대한 자가항체를 가진 경우들이 많다 → destruction of thyroid gl
- TSI; thyroid-stimulating immunoglobulin, TSH-R의 activation → hyperthyroidism
- serum TG; thyrotoxicosis (excessive thyroid hormone)에서 대부분 증가해있다 (thyroid
gland의 활성화 정도를 반영한다.)
TSH
TSH receptor

② Examination of thyroid
ⓐ Physical examination
- inspection과 palpation을 통해 size, gland texture, mobility, tenderness, presence of
module을 확인한다.

ⓑ Thyroid ultrasound
- nodular thyroid disease를 evaluation하는데 중요하다.
- 음영의 증감 및 모양의 변화를 통해 thyroid gland의 disease를 진단한다.
normal
malignancy - nodule
calcification

ⓒ Radionuclide scanning
- 123I, 131I 등을 이용하여서 thyroid의 function을 측정한다. (Iodine uptake를 측정)
- structure와 function 모두를 확인할 수 있다.

③ Evaluation of thyroid disease
Hypothalamus
Ant. Pituitary gl.
Thyroid gland
TRH
TSH
T4/T3
Thyrotoxicosis
Genetic ds.
Autoimmune ds.(TSH R
stimulating Ab)
Trauma/damage
Inflammation, Tumor
Primary thyroid
Secondary thyroid
↓
↓
Ant. pituitary Hypothalamus
↑ ↑ ↑
↑
↓ ↑
↑

Hypothalamus
Ant. Pituitary gl.
Thyroid gland
TRH
TSH
T4/T3
Hypothyroidism
Genetic ds.
Autoimmune ds.(destruction
of thyroid gland)
Trauma/damage
Inflammation, Tumor
Primary thyroid
Secondary thyroid
↑
↑
Ant. pituitary Hypothalamus
↓ ↓ ↓
↓
↑ ↓
↓
그런데, 실제로 TSH는 감소하기보다
정상-약간 감소

1. introduction
• function of thyroid
2. Synthesis and secretion of thyroid hormone
① physiologic anatomy of thyroid gl; follicle and colloid
ⓐ Ingested iodide; GI tract → blood → thyroid gland
③ Iodide pump; Na+-I- symporter (iodide trapping)
④ Thyroglobulin and chemistry of T4/T3 formation
ⓐ Formation and secretion of TG
ⓑ Oxidation of iodide ion; thyroid peroxide (TPO); iodide
to iodine
ⓒ Iodination of tyrosine and formation of thyroid H
(organification of TG) 
tyr → MIT → DIT; MIT+DIT → T3; DIT+MIT; rT3; 
DIT+DIT → T4
ⓓ Storage of Tg
⑤ Release of T4/T3 from thyroid gland; pinocytosis →
secretion; non-secreted MIT,DIT → deiodination
ⓐ Daily rate of secretion of T4(97%)/T3(3%); 유리된 T4가
서서히 deiodinate되면서 T3
ⓐ T4/T3 - bound to TBG (thyroxine-binding globulin)
ⓑ T4/T3 are slowly released to tissue
ⓒ T4 - slow release rate, less potent over T3
3. Physiological functions of thyroid hormone
① Thyroid hormone increase transcription of genes
ⓐ T4 → T3 in target tissues
ⓑ T3 activate nuclear receptor; RXR/THR over THRE
② Thyroid hormone increase cellular metabolic activity
ⓐ Thyroid H. → number/activity of mitochondria ↑
ⓑ Thyroid H. → transport of ions (Na-K-ATPase) ↑
③ Effect of Thyroid H on growth
④ Effect of Thyroid H on metabolism
ⓐ carbohydrate metabolism ↑
ⓑ fat metabolism ↑
ⓒ plasma/liver fat ↑ ; free fatty acid
concentration 증가에도 혈중 cholesterol,
phospholipid, triglyceride 농도 감소
(excretion 증가에 의해)
ⓓ vitamin requirement ↑
ⓔ basal metabolic rate ↑ ⓕ body weight ↓
ⓖ cardiovascular system
㉠ blood flow, CO ↑ ㉡ HR ↑ ㉢ heart
strength ㉣ normal arterial pressure
㉤ respiration ↑
ⓗ gastrointestinal motility ↑
ⓘ CNS excitation↑
ⓙ effect on muscle ⓚ muscle tremor
ⓛ sleep↓ ⓜ endocrine gland ↑
ⓝ sexual function
4. Regulation of thyroid hormone
① TSH increase thyroid secretion
ⓐ proteolysis of TG↑ ⓑ iodide pump activity ↑
ⓒ iodination of tyrosine ↑ ⓓ size, secretory
activity ↑ ⓔ number of thyroid cells ↑
② TSH → cAMP → activate protein kinase
③ (Hypo) → TRH → (ant. Pit) → TSH → (thyroid)
④ effect of cold/neurogenic stimuli
⑤ Feedback effect
ⓐ antithyroid substance
㉠ thiocyanate → iodide trapping ↓
㉡ Propylthiouracil → inhibit TPO
㉢ excessive iodide

5. Disease of thyroid
① Laboratory evaluation of thyroid disease
ⓐ measurement of thyroid H
- TSH, total T4/T3, TBG, free T4/T3
ⓑ Tests to determine etiology of thyroid dysfunction
- autoAb against TPO, TG
- TSI, serum TG (thyroid gland의 활성정도)
ⓐ physical examination ⓑ ultrasound ⓒ Radionuclide scanning
ⓐ Thyrotoxicosis ⓑ Hypothyroidism
6. Hypothyroidism
① Cause
- primary; autoimmune, iatrogenic, drug, congenital, infiltrative
disease
- transient; subacute thyroiditis
- secondary; hypopituitarism, hypothalamic ds.
② Clinical manifestation
- dry skin, tiredness, weakness, feeling cold, hair loss, constipation,
dyspnea, weight gain, hoarse voice, monorrhagia
(oligomenorrhea, anmenorrhea), dry coarse skin, alopecia,
bradycardia, peripheral edema
ⓐ Myxedema
ⓑ Atherosclerosis
ⓒ Cretinism
③ Evaluation of hypothyroidism
ⓐ TSH ↑ unbound T4 ↓ → primary hypothyroidism
ⓑ TSH ↑ unbound T4 normal → mild hypoThyr
ⓒ TSH ↓ pituitary ds suspect → unbound T4 low → R/O drug effect
etc.
④ treatment - T4 (T3), tx. underlying ds.
7. Thyrotoxicosis
- primary; grave’s ds. toxic multinodular goiter, toxic adenoma,
functioning thyroid ca.,
- Thyrotoxicosis without hyperthyroidism; subacute
thyroiditis, silent thyroiditis, thyroid destruction
- secondary hyperthyroidism; TSH-secreting pituitary
adenoma
① Grave’s disease
ⓐ Pathogenesis; TSI
ⓑ Clinical manifestation
- hyperactivity, irritability, heat intolerance,
sweating, palpitation, fatigue, weakness, weight
loss, increased appetite, diarrhea, polyuria,
oligomenorrhea, loss of libido, tachycardia,
tremor, goiter, lid retraction, gynecomastia
㉠ Exopthalmos
c
㉠ TSH↑ unbound T4 ↑ → primary thyrotoxicosis
(primary hyperThy) → graves? multinodular
goiter? toxic adenoma? destructive thyroiditis?
㉡ TSH ↓, unbound T4 normal → T3? T3 toxicosis?
㉢ TSH normal~↑, unbound T4 ↑ → TSH secreting
pituitary adenoma?
② Thyroiditis ⓐ cause - infection, autoimmune 
ⓑ acute (bacterial) ⓒ subacute (viral)
8. Goiter and nodular thyroid ds.
① Diffuse nontoxic (simple goiter); lack of iodide
② Toxic multinodular goiter
9. Thyroid neoplasm
① Benign thyroid nodule
② Thyroid cancer
③ Evaluation
ⓐ TSH low → RI scanning → hyperfunctioning nodule
ⓑ TSH normal~high → diagnostic US (evaluate nodule)
→ FNA cytology

6. Hypothyroidism
① Causes of hypothyroidism

6. Hypothyroidism

6. Hypothyroidism
ⓐ Myxedema
- bagginess under eyes, swelling of the face
- idiopathic increase of hyaluronic acid and chondroitin 
bound with protein; immobile and non-pitting edema
ⓑ Atherosclerosis in hypothyroidism
- thyroid hormone ↓ → blood cholesterol ↑ (due to altered 
fat and cholesterol metabolism, decreased cholesterol  
excretion) → development of atherosclerosis
Glucose
Glucose uptake
Pyruvate
Glucose
GlycolysisGluconeo
genesis
Insulin
Fatty acid
Triglyceride
Lipolysis
Glycerol
Free FA
VLDL LDL
Phospholipid
Cholesterol
Increased
Excretion
through
bile acid

6. Hypothyroidism
ⓒ Cretinism
- fetal, infancy, childhood에서 extreme hypothyroidism → failure of body growth with
mental retardation
- 원인은 congenital lack of thyroid gland, failure to produce thyroid hormone (genetic
defects in gland, or from iodine lack)
- 출산후 수주간은 모체에서 온 thyroid hormone에 의해서 정상아와 비슷하나, 이후 neonate
의 움직임이 느려지고 physical/mental growth가 정체된다; 이 시기 이전에 cretinism 치료
가 진행되지 않으면 MR을 회복할 수 없다.
- soft tissue enlargement → obese, stocky, short appearance, enlarged tongue

6. Hypothyroidism
③ Evaluation of hypothyroidism
④ Treatment
- levothyroxine (T4) 로 치료
- 원인질환의 제거
1’ thyroid ant. pituitary hypothalamus
TRH ↑ ↑ ↓
TSH ↑ ↓ ↓
T4/T3 ↓ ↓ ↓

7. Thyrotoxicosis
- Thyrotoxicosis는 thyroid hormone의 excess를 가르킨다.
- Hyperthyroidism (the result of excessive thyroid function)과 동의어가 아니다
- Thyrotoxicosis의 가장 큰 원인은 grave’s disease에 의한 hyperthyroidism

7. Thyrotoxicosis
- thyrotoxicosis의 60-80%가 grave’s disease에 의해서 생겨난다.
ⓐ Pathogenesis
- autoimmune disease; TSI (thyroid stimulating immunoglobulin)의 생성
(autoantibody); TSI binding to TSH → activation of cAMP → hyperthyroidism
- TSI는 placenta를 넘어서neonatal thyrotoxicosis를 일으킬 수 있다.
- 어떠한 원인에 의하건 thyrotoxicosis의 sign and symptom은 비슷하다.
- clinical presentation은 severity of thyrotoxicosis, duration of disease, individual
susceptibility to excess thyroid hormone, patient’s age에 영향을 받는다.
TSH
TSH receptor

7. Thyrotoxicosis
- high state of excitability, intolerance to heat, increased sweating, mild~extreme
weight loss, muscle weakness, nervousness or psychic disorder, extreme fatigue but
inability to sleep, tremor
㉠ Exophthalmos
- protrusion of the eyeballs; retro-orbital tissue의 edematous swelling과 extraocular
muscle의 degenerative change에 의해서 eyeball protrusion; 심각할 경우에는 optic
nerve damage; 또한 protrusion의 결과로 eye의 epithelial surface의 dry, irritated,
infected → ulceration of cornea가 일어나기도

7. Thyrotoxicosis

7. Thyrotoxicosis
ⓒ Evaluation of grave’s ds.
1’ thyroid ant. pituitary hypothalamus
TRH ↓ ↓ ↑
TSH ↓ ↑ ↑
T4/T3 ↑ ↑ ↑

7. Thyrotoxicosis
ⓓ Treatment
- reducing thyroid hormone synthesis
- using antithyroid drugs, reducing amounts of radioiodine (131I)

7. Thyrotoxicosis
② Thyroiditis
ⓐ causes of thyroiditis
- infection (bacterial/viral), autoimmunity, traumatic
ⓑ acute thyroiditis
- 드물다. 성장기 아이들에게서 oropharyx와 thyroid를 연결하는 branchial punch의
remnant가 있을 경우 종종 생겨난다. Bacterial infection이 가장 많은 원인
- thyroid pain (referred to throat or ears), small and tender goiter, fever, dysphagia,
erythema, systemic symptoms of febrile illness and lymphadenopathy
- 당연히 RI uptake는 낮다.
- treatment는 원인균의 제거
Destruction
of Thyroid gland
→ release of
preformed Thyroid
hormones
Thyrotoxicosis

7. Thyrotoxicosis
② Thyroiditis
ⓒ Subacute thyroiditis
- vital thyroiditis, granulomatous thyroiditis; mumps, coxsackie, influenza,  
adenovirus
- Patchy inflammatory infiltrates with disruption of the thyroid follicle →
multinucleated giant cells → granuloma formation → fibrosis → returns to normal
- Initial phase of follicular destruction; release of TG and thyroid hormone → T4/T3 ↑,
TSH ↓ → depleted of stored thyroid hormone → hypothyroidism
- 당연히 RI uptake는 낮다.
- treatment는 원인바이러스의 제거

8. Goiter and nodular thyroid disease
- goiter; enlargement of thyroid gland
① Diffuse nontoxic (simple goiter)
- nodule과 hyperthyroidism 없이 thyroid gland의 diffuse enlargement
- Iodide deficiency에 의해서 많이 일어나므로 endemic goiter라고 불리운다.
- iodine-deficient area에서 thyroid enlargement는 iodide를 trap하기 위한 compensatory
effort (thyroid hormone synthesis가 inefficient하므로)
- lack of iodide → production of T4/T3 ↓ → TSH ↑ → stimulate thyroid cells to generate
large amount of TG → gland grows
- 하지만, 대부분은 asymptomatic하고 예상보다 TSH가 normal~mild elevation
TSH
TSH
TSH
Increase size, secretory
activity, numbers of
thyroid cells
TSH

8. Goiter and nodular thyroid disease
② Toxic multinodular goiter
- thyroid hormone을 분비하는 multiple nodule; subclinical hyperthyroidism~mild
thyrotoxicosis, TSH는 low

9. Thyroid neoplasm
① Benign thyroid nodule
- 여러 종류가 있지만 histology를 통해 구분하기는 쉽지 않다.
- 대부분 초음파에서 mixed cystic/solid lesion
- asymptomatic한 경우에는 추적관찰만
③ Thyroid Cancer
- differentiated carcinomas일수록 치료순응도가 
좋은 편이고, anaplastic thyroid cancer의 경우는 
치료 순응도가 굉장히 낮다.
- Enlarged lymph node, ant. neck 부위의 통증, 
recurrent laryngeal nerve involvement에 의한 
목소리의 변화
- 대부분은 euthyroid이지만, large or metastatic 
well-differentiated tumor의 경우 hyperthyroidism 
이나 hypothyroidism의 증상을 보이기도 한다.
- 치료는 surgical removal, TSH suppression tx.,  
radioiodine tx.

1. introduction
2. Overview of Ca/P regulation in ECF
① Ca in plasma and interstitial fluid
② Inorganic phosphate in ECF
③ Nonbone physiologic effect of Ca/P
ⓐ Hypocalcemia → nervous system excitement/tetany
ⓑ Hypercalcemia → depress nervous/muscle activity
④ Absorption and excretion of Ca/P
ⓐ Intestinal Ca absorption/fecal excretion
ⓑ Renal excretion of Ca
ⓒ Intestinal absorption of P
ⓓ Renal excretion of P
3. Bone and its relation to extracellular Ca/P
① Organic matrix of bones
② Bone salt
③ Tensile and compressional strength
④ Precipitation and absorption of Ca/P in bone
ⓐ Hydroxyapatite do not precipitate in ECF
ⓑ Mechanism of bone calcification
ⓒ Ca precipitation in nonosseous tissue under abnormal
⑤ Ca exchange btw bone and extracellular fluid
⑥ Deposition and absorption of bone - remodelling
ⓐ Deposition of bone by osteoblast
ⓑ Absorption of bone - function of osteoblast
ⓒ Bone deposition and absorption = equilibrium
ⓓ Value of continual bone remodeling
ⓔ Control of rate of bone deposition by stress
ⓕ Repair of a fracture activate osteoblast
4. Vit D
① Cholecalciferol is formed in skin
② Cholecalciferol is converted to 25-hydroxy-cholecalciferol in liver
③ Formation of 1,25-dihydroxycholecalciferol in kidney
Chapter 79 Parathyroid Hormones ④ Ca ion concentration control formation of 1,25-
dihydroxycholecalciferol
⑤ Actions of Vit D: Ca ↑ P↑
ⓐ Intestinal Ca absorption ↑ ⓑ intestinal P absorption ↑ ⓒ
Renal Ca/P excretion ↓ ⓓ effect of Vit D on bone/PTH
activity
5. Parathyroid H
① physiological anatomy ② chemistry
③ Effect of PTH on Ca/P: Ca ↑ P ↓
ⓐ bone Ca/P absorption ↑  
㉠ rapid phase - osteolysis by osteocytes 
㉡ Slow phase - osteoclast activity
ⓑ Renal Ca excretion ↓ P excretion ↑
ⓒ Intestinal absorption of Ca/P ↑
③ Control of PTH secretion by Ca concentration
6. Calcitonin
① increased Ca → Calcitonin secretion ↑
② Cal → Ca ↓ (osteolytic activity ↓ osteoclast formation ↓)
③ Cal has a weak effect on plasma Ca
7. Pathophysiology of PTH, Vit D, bone ds.
① Hypoparathyroidism
② Primary Hyperparathyroidism
ⓐ bone disease in hyperparaT
ⓑ Effect of Hypercalcemia in hyperparaT
ⓒ Parathyroid poisoning and metastatic calci.
ⓓ Formation of kidney stones
③ Secondary hyperparathyroidism
④ Rickets caused by Vit D deficiency
ⓐ plasma Ca/P ↓ ⓑ Weakens bone ⓒ tetany ⓓ Tx
ⓔ osteomalacia ⓕ Osteomalacia caused by renal ds.
④ Osteoporosis

1. Introduction
- Parathyroid hormone (PTH), calcitonin, vitamin D는 calcium/phosphate metabolism을 조절
- Extracellular calcium concentration의 조절
- intake (1000 mg/day)
- intestine에서 absorption (350 mg/day)/secretion (250 mg/day) → feces (900 mg/day)
- renal filtration (9980 mg/day)/reabsorption (9880 mg/day) → urine (100 mg/day)
- bone deposition (500 mg/day)/resorption (500 mg/day)
- ECF에는 1300 mg, bone에는 총 1 Kg정도가 존재

2. Overview of Ca/P regulation in the extracellular fluid and plasma
- Extracellular fluid의 calcium concentration은 9.4 mg/dl로 유지된다.
- Ca2+농도의 정교한 유지는 Ca2+이 skeletal, cardiac, smooth muscle의 contraction, blood
clotting, nerve impulse의 transmission등에 중요하기 때문
- Hypercalcemia: 정상 이상으로 Ca2+농도가 증가하면, excitable cells (neuron등)의
depression이 일어난다.
- Hypocalcemia: 정상 보다 낮은 Ca2+농도는 nervous system의 excitation을 유도한다.
- 전체 Ca2+양의 99%가 bone 에 보관되며, ECF/cell의 양은 1%정도
- Phosphate의 경우 85%가 bone에 보관, 14-15%가 세포에 존재하며, 1%만이 ECF에 존재

① Calcium in the plasma and interstitial fluid
- 세가지 형태로 존재한다.
- 41%는 plasma protein과 combine되어 있어 capillary membrane에 대해 nondiffusible
- 9%는 anionic substance (citrate, phosphate 등)과 combine되어 있으며 diffusible
- 50%정도는 ionized되어 있으며 diffusible
- Plasma와 interstitial fluid에서의 normal total calcium concentration = around 10 mg/dL,
ionized calcium concentration = around 5 mg/dL
② Inorganic phosphate in ECF
- 두 가지 형태로 존재: HPO4
2- (Hydrogen phosphate), H2PO4
-(Dihydrogen phosphate)
- ECF에서 phosphate의 total quantity가 높아지면 위의 두 가지 형태 모두 증가
- ECF의 pH가 acidic해지면 HPO4
2-는 감소하고, H2PO4
-는 증가
- 혈액 내에서 위의 두 가지 form을 구별하는 것이 쉽지않으므로, 
phosphorous (mg)/dL으로 표현된다.
- 정상인에서는 4 mg/dL (3-4 mg/dl in adults, 
4-5 mg/dl in children)

③ Nonbone physiologic effects of altered Ca/P concentrations in the body fluid
- Calcium의 경우 아주 적은 변화로도 큰 생리적인 변화를 나타내게 된다.
ⓐ Hypocalcemia causes nervous system excitement and tetany
- 혈중 Ca2+의 감소 → compensation에 의해 neuronal membrane의 sodium에 대한
permeability가 증가 → easy initiation of action potentials
- 정상 Ca2+농도보다 50%이상 감소하게 되면 nerve의 spontaneous discharge에 의한 tetany
가 생겨나게 된다 (hand에서 가장 먼저 시작; carpopedal spasm).
- 6 mg/dL 정도 (정상치보다 30-40%감소)시부터 tetany가 시작되며 4 mg/dL 이하일 경우
lethal
ⓑ Hypercalcemia depresses nervous system and muscle activity
- 정상 Ca2+농도보다 높아지게 되면, nervous system의 
depression이 일어난다. 특히 CNS의 reflex가 느려 
지고, QT interval의 decrease, 식욕감퇴 및 변비가 
생긴다 (GI tract muscle wall의 contractility감소)
- >12 mg/dL부터 증상이 나타니며, 17 mg/dL이상 
으로 증가할 때, calcium phosphate crystal의 
침착이 일어난다.

④ Absorption and Excretion of calcium and phosphate
ⓐ Intestinal absorption and fecal excretion of calcium
- normal intake: 1000 mg/day
- Ca는 intestine에서 흡수가 잘 안 되며, vitamin D가 Ca absorption을 증가시킨다.
- absorption되는 양은 350 mg/day, 나머지는 fece로 excreted
- secretion된 GI juice와 sloughed mucosal cell에 의해 250 mg/day가 secretion
ⓑ Renal excretion of calcium
-100 mg/day 정도가 urine으로 excretion
- Plasma protein과 bound된 Ca는 glomerular capillary에서 filter되지 않고, anion
combined, ionized Ca만 filtered
- 정상적인 상황에서 renal tubule은 filtered Ca의 
99%를 재흡수한다 (proximal tubule/loops of 
Henle/early distal tubule에서 90%, late distal 
tubule에서 10%).
- Late distal tubule의 재흡수는 혈중 Ca 농도에 따라 
(Ca↓ → reabsorp↑; Ca↑→reabsorp↓; PTH가 중요)

④ Absorption and Excretion of calcium and phosphate
ⓒ Intestinal absorption and fecal excretion of phosphate
- 대부분의 dietary phosphate는 쉽게 blood로 이동되고 urine으로 excreted
- nonabsorbed calcium과 같이 fece로 excreted
ⓓ Renal excretion of phosphate
- Renal phosphate excretion은 overflow mechanism에 의해
- phosphate concentration이 <1 mmol/L일 경우, glomerular filtration된 phosphate는 모
두 reabsorbed. 만일 이보다 높은 경우 혈중 phosphate 농도에 비례해서 excretion이 증가
한다 (신장은 phosphate concentration을 phosphate excretion으로 조절)
- PTH는 phosphate excretion을 증가시켜, plasma  
phosphate/calcium concentration을 조절한다.

3. Bone and its relation to Extracellular calcium and phosphate
- Bone은 calcium salt의 deposition에 의해 강화되는 organic matrix
- 평균적으로 compact bone은 전체 중량의 30%의 matrix와 70%의 salt
① Organic matrix of bones
- bone의 organic matrix는 90-95%가 collagen fiber. 나머지는 ground substance
(proteoglycan, chondroitin sulfate, hyaluronic acid)

② Bone salt
- organic matrix에 deposit되는 crystalline salt는 Ca/P로 구성되어 있다.
- major crystalline salt는 hydroxyapatite: Ca10(PO4)6(OH2)
- 각각의 crystal은 long/plate plate처럼 생겼다. Ca/P ratio는 1.3-2.0
- Mg, Na, K, C 등이 섞여 있다.
③ Tensile and compressional strength of bone
- compact bone의 각각의 collagen fiber가 반복적인 periodic segment로 존재하고, 여기에
hydroxyapatite crystal이 단단하게 붙어 있다 → high tensile strength (collagen), high
compressional strength (calcium salt).

④ Precipitation and Absorption of Ca/P in bone
ⓐ Hydroxyapatite는 Ca/P의 supersaturation에도 불구하고 ECF에 precipitate하지 않는다.
- ECF의 Ca/P ion concentration이 hydroxyapatite의 침전에 필요한 농도보다 훨씬 높고, 여
러 inhibitor가 존재 (pyrophosphate 등) → 따라서, hydroxyapatite는 normal tissue에서
는 precipitate하지 않고 bone에서만 precipitate
ⓑ Mechanism of bone calcification
- Osteoblast → release collagen monomer + ground substance (proteoglycan)
- Collagen monomer의 polymerization → collagen fiber → osteoid formation (여기에
calcium salt가 precipitate) → osteoblast 중 일부가 osteoid에 entrap되고 quiescent
(osteocyte) → osteoid가 형성되고 며칠 이내로 calcium salt가 collagen fiber의 surface에
precipitate되면서 수주-수개월에 걸쳐서 hydroxyapatite crystal을 형성
- hydroxyapatite로 전환되지 못한 amorphous calcium salt는 bone matrix 에 존재하다
extracellular fluid에서 Ca가 필요할 경우 빠르게 absorb되어 blood로 유리

④ Precipitation and Absorption of Ca/P in bone
ⓒ Ca precipitation in nonosseous tissue under abnormal
- 정상적인 상황에서는 bone 이외에는 침착하지 않으나, Arteriosclerosis (arterial wall) 등에
서 침착하여서 artery가 bonelike tube처럼 형성되게 하거나, degenerating tissue, old
blood clot 등에 침착하기도 한다.
⑤ Ca exchange between bone and extracellular fluid
- amorphous Ca이 exchangeable Ca으로 작용하여서 extracellular fluid의 Ca 농도를 유지;
buffering 작용을 하게 된다.

⑥ Deposition and absorption of bone - remodeling of bone
ⓐ Deposition of bone by osteoblast
- bone은 osteoblast에 의해 계속 형성되고, osteoclast에 의해 absorbed된다.
- osteoblast는 bone/bone cavity의 outer surface에 존재한다.
- osteoclast는 large, phagocytic, multinucleated cell로 monocyte/monocyte-like cell에
서 분화된 세포.

- Osteoclast가 villus-like projection을 bone 쪽으로 project하면서 ruffled border를 형성한
다. Villi는 proteolytic enzyme (lysosome-derived)과 acids (citric acid, lactic acid,
released from mitochondria and secretory vesicle)를 분비한다
- 이로 인해 bone의 organic matrix를 digest하고 dissolve해서 bone salt를 유리시킨다.
- Osteoclast는 이렇게 유리된 particle를 탐식하고 dissolute한 뒤 blood로 release한다.
- PTH는 osteoclast activity를 stimulate해서, bone resorption을 증가시킨다.
- PTH는 osteoblast/osteocyte의 receptor 
에 binding → osteoprotegerin ligand (OPGL, 
RANKL ligand) → preosteoclast cell의  
receptor 를 activate → osteoclast로  
differentiation → osteoclast에 의한  
bone resorption의 증가

- Osteoblast는 osteoprotegrin (OPG, osteoclastogenesis inhibitory factor; OCIF)를 분비
하여 bone resorption을 감소시킨다.
- OPG는 decoy receptor 처럼 작용하여서 OPGL을 억제 → osteoclast activation을 억제
- Vit D와 PTH는 OPG production을 억제하고, OPGL formation을 활성하여 osteoclast의
generation을 활성화시킨다.
- Estrogen은 OPG production을 stimulate
OPG

ⓒ Bone deposition and absorption are normally in equilibrium
- growing bone이 아닌 정상적인 상황에서 bone deposition과 absorption의 rate는 일정
- osteoclast는 적지만 농축되어서 존재하고, osteoclast가 activation되면 3주간에 걸쳐서 0.2-
1 mm 정도의 tunnel을 형성한다. 이후 osteoclast는 사라지고, osteoblast가 침착되어서 새
로운 bone이 만들어진다. bone deposition은 수개월 동안 진행되어 층별로 차곡 차곡 쌓이
게 되어 (lamellae) tunnel을 채우게 된다. 이후 blood vessel이 형성되면서 bone deposition
이 중단되게 된다. blood vessel이 지나가는 길을 haversian canal이라고 부르며, 새롭게
bone이 형성된 부위를 osteon이라고 한다.

ⓓ Value of continual bone remodeling
- 지속적인 bone deposition과 absorption은 bone stress에 따른 bone strength를 조절할 수
있게 해주며, 깨지기 쉽고 약한 오래된 bone을 새로운 bone으로 대체할 수 있게 해준다.
- 따라서, deposition과 resorption이 빠르게 진행되는 성장기 아이들의 bone이 rate가 느린
노인들에 비해서 less brittle하다.
ⓔ Control of the rate of bone deposition by bone stress
- Bone은 compressional load에 비례해서 deposition된다.
- 예를 들어 운동선수들의 bone이 더 heavier
- 한쪽 발에 cast를 한 경우 수주안에 30% 정도가 decalcification된다.
→ 지속적인 physical stress가 osteoblastic deposition과 calcification을 유도한다.

ⓔ Repair of a fracture activated osteoblasts
- Fracture → periosteal/intraosteal osteoblast를 activate
- 또한 bone membrane 부위에서 osteoprogenitor cell에서 새로운 osteoblast를 형성 → 뼈
의 끊어진 부분에서 calcium salt의 deposition; callus
- 많은 정형외과적 질환의 치료에서 이러한 현상을 이용하여서 골치유 속도를 가속화

4. Vitamin D
- Vit D는 skin에서 흡수된 이후 여러 단계를 거쳐서 active한 product인 1,25-dihydroxy
cholecalciferol; 1,25(OH2)D3으로 전환되어 영향을 미친다.
① Cholecalciferol (Vid D3) is formed in the skin
- Vit D3는 여러 vitamin D family 중 가장 potent
- skin에 존재하는 7-dehydrocholesterol이 irradiation (UV light)에 의해서 전환되어서 생성
② Cholecalciferol is converted to 25-hydroxycholecalciferol in liver
- liver에서 전환되며, feedback inhibition에 의해서 농도가 조절
- Vit D의 섭취/생성이 많아지는 경우 vit D의 형태로 liver에서 보관
③ Formation of 1,25-hydroxycholecalciferol in kidney
- Kindey에서 전환된다.
- PTH는 이러한 1,25-hydroxycholecalciferol 전환을 촉진
④ Ca ion concentration controls formation of 1,25-hydroxyC
- 혈중 Ca2+농도가 높아지면 1,25-hydroxyC 형성이 억제
- 이는 Ca2+자체가 1,25-hydroxyC의 전환을 억제하고, 
PTH의 secretion을 억제하여서
- PTH가 적어지는 경우 25-hydroxyC는 24,25-dihydroxyC로 
전환된다 (vit D effect를 가지지 못하는 물질)

4. Vitamin D
⑤ Actions of Vit D: plasma Ca↑ P↑
- VitD는 intestine, kidney, bone에서 extracellular fluid로 Ca/P의 absorption을 증가
- VitD receptor는 대부분의 세포에 존재하며, hormone-binding/DNA-binding domain을 가지
고 있다. 특히 retinoid-X receptor와 complex를 이루어서 transcription을 증가
ⓐ Hormonal effect of Vit D to promote intestinal Ca absorption
- Ca absorption in intestine ↑ (Ca binding protein인 calbindin의 expression ↑ → brush
border에서 세포내로 Ca transport ↑ → basolateral membrane에서 
facilitated diffusion에 의한 Ca absorption의 증가)
ⓑ Vit D promote phosphate absorption by the intestine
- intestine에서 phosphate (HPO4
2-)의 absorption을 증가
ⓒ Vit D decreases renal Ca/P excretion
- renal tubule에서 Ca/P reabsorption을 증가 → excretion ↓
ⓓ Effect of Vit D on bone and PTH activity
- Vit D를 과량으로 투여하면 bone의 absorption을 유도
- Vit D가 없으면 PTH에 의한 bone absorption이 감소
- 소량의 Vit D는 역으로 bone calcification을 유도하기도 한다 
(intestine에서 Ca absorption 증가에 의한 deposition 증가)

5. Parathyroid Hormone
- PTH는 Ca/P concentration 조절에서 가장 중요한 역할을 수행
- Excessive activity PTH → rapid absorption of Ca from bone → Hypercalcemia
- Hypofunction of PTH → Hypocalcemia with resultant tetany
① Physiological anatomy of parathyroid gland
- Four parathyroid gland, dark brown fat 처럼 보인다.
- Thyroid 수술시 주변 조직과 구별이 힘들다.
- 반 정도를 잘라내도 physiological abnormality는 없다.
- 3/4 이상을 잘라낼 경우 transient hypoparathyroidism
- chief cell, oxyphil cell로 구성
- chief cell에서 대부분의 PTH를 생성
② Chemistry of PTH
-110 aa의 polypeptide로 생성 → 90 aa의 pro-hormone으로 
cleavage → ER/golgi에서 84 aa로 cleavage되고 secretory 
granule에 보관

③ Effect of PTH on Ca/P concentration in the extracellular fluid: Ca↑ P↓
- PTH 투여시 Ca↑ P↓ (Fig. 79-11)
- Bone에서 Ca/P의 absorption의 증가, kidney에서 Ca excretion의 감소, P excretion의 증가
ⓐ PTH increase Ca/P absorption from the bone
- rapid phase: osteocyte 등의 activation에 의해 Ca/P absorption ↑
- late phase: proliferation of osteoclast → osteoclastic reabsorption ↑

㉠ Rapid phase of Ca/P absorption - Osteolysis
- osteocyte가 lying하는 bone matrix 주변과 osteoblast가 lying하는 bone surface에서
bone salt의 removal
- osteocytic membrane system: osteocyte와 osteoblast는 osteoclast가 존재하는 부위
를 제외하고 bone surface에 분포하게 된다 = osteocytic membrane system
- osteocytic system과 bone에서 bone fluid가 존재: osteocytic membrane pump가 Ca
를 bone fluid 에서 extracellular fluid로 pump
- 만일 이 pump가 excessively activated → bone fluid의 Ca 농도 감소 → CaP salts are
absorbed from the bone; osteolysis
- pump가 inactivated → bone fluid Ca ↑ → CaP salts are redeposited in the matrix
Osteoblast
Osteocyte
Osteoclast
Endothelial cells
Sinusoidal
Blood vessels
Ca/P
salt
Osteocytic

membrane

system
pump
Bone Fluid
- PTH → activate pump strongly
→ rapid removal of Ca/P →
bone fluid의 Ca ↓ (CaP salts are
absorbed from the bone) →
osteolysis

㉡ Slow phase of bone absorption and Ca/P release - activation of Osteoclast
- PTH에 의한 osteoclast activation → bone absorption
- Osteoclast는 PTH receptor를 가지지 않는다. 대신 osteoblast/osteocyte가 secondary
signal을 osteoclast에게 보낸다. 또한 OPG 생성을 억제
- PTH → activate osteoblast → OPGL → osteoclast differentiation ↑ → osteoclastic
resorption → weaken bone
- secondary activation of osteoblasts to correct weakened state이 일어나기는 하지만
그럼에도 osteoclastic activity > osteoblastic activity
- Excessive, prolonged PTH activity → bone  
absorption ↑ and development of large 
cavities filled with large, multinucleated 
osteoclasts

ⓑ PTH decrease Ca excretion and increase P excretion by the kidneys
- PTH → proximal tubular reabsorption of P ↓ → P loss in urine
- PTH → renal tubular reabsorption of Ca ↑ (late distal tubule, collecting tubule, early
collecting duct, ascending loop of Henle)
ⓒ PTH increase intestinal absorption of Ca/P
- PTH → increase 1,25-dihydroxycholecalciferol  
formation ↑ → intestinal Ca/P absorption ↑

④ Control of PTH secretion by Ca ion concentration
- ECF에서 Ca concentration의 감소 → PTH secretion ↑
- Ca 감소가 계속 진행이 되면 parathyroid gland의 hypertrophy가 진행된다.
- Rickets, pregnancy, Lactation 등 Ca 요구량이 증가될 경우 ParaT gl.의 enlargement
- Ca concentration의 증가 → PTH secretion ↓
- Ca 증가가 계속 진행되면 ParaT gl의 reduced size
- Excessive Ca in diet, increased Vit D in diet, bone absorption caused by other than
PTH (e.g., prolonged immobilization → increased bone absorption)
- ECF의 Ca concentration은 Calcium-sensing receptor (CaSR)에서 인지.
- CaSR는 GPRC, stimulated by Ca → activate phospholipase C  
→ increased IP3, DAG → decrease PTH secretion

6. Calcitonin
- Thyroid gland에서 분비 (parafollicular cells; C cells, follicle 사이의 interstitial fluid 주위)
- Plasma Ca concentration을 감소 (PTH와 반대되는 기능)
- 하지만 양이 너무 적어서 Ca ion concentration 조절에서 크게 작용하지 않는다.
① Increased plasma Ca concentration stimulate calcitonin secretion
② Calcitonin decrease Plasma Ca concentration
ⓐ Osteoclast, osteocytic membrane에서 osteolytic activity의 감소
ⓑ decrease formation of new osteoclasts
③ Calcitonin has a weak effect on plasma Ca concentration in adult human
- Ca의 감소는 수시간 내로 PTH를 강력하게 secretion 시켜서 calcitonin effect를 masking
- Daily rate of absorption/deposition of Ca이 매우 적기 때문에 calcitonin이 미칠 영향이 적다.
- 하지만 성장기 아이들에게서는 bone remodeling이 매우 빠르게 일어나므로 calcitonin의 역할
이 중요

7. Pathophysiology of PTH, Vit D, and bone disease
① Hypoparathyroidism
- ParaT gl에서 PTH를 충분히 생성하지 못하는 경우
- osteocyte resorption of exchangeable Ca ↓, osteoclasts totally inactive
- Ca reabsorption↓ → Ca in body fluid ↓
- Ca/P는 bone에 그대로 존재하므로 bone은 strong한 상태로 유지
- ParaT gl가 remove되는 경우 blood의 Ca는 2-3일 내로 9.4 mg/dl에서 6-7 mg/dl까지 감소되
고 blood phosphate level은 두배 정도로 증가
- low Ca에 의해 tetany; 특히 laryngeal muscle이 sensitive → obstruction of respiration
- Treatment
- PTH administration이 가장 효율적이기는 하나 가격때문에 거의 사용하지는 않는다.
- Large quantity of Vit D → calcium concentration을 유지할 수 있게 해준다.

- ParaT gl에서 excess PTH secretion
- 대부분 tumor에 의해
- PTH ↑ → osteoclast activity ↑ renal Ca excretion ↓ renal P excretion ↑ → Ca ↑ P ↓
ⓐ Bone disease in hyperparathyroidism
- mild hyperparathyroidism에서는 increased osteoclastic에 대한 compensation에 의해
bone deposit에 큰 영향을 미치지는 않으나, severe parathyroidism에서는 osteoclastic
absorption > osteoblastic deposition에 의해 대부분의 bone이 eaten
- HyperparaT 환자들의 대부분이 골절에 의해 병원에 온다.
- Radiograph에서 extensive decalcification, large punched-out cystic area (filled with
osteoclasts), multiple fracture, cysts formation (osteitis fibrosa cystica)
- 또한 compensatory  
osteoblastic activity 증가시 
alkaline phosphatase (ALP) 
를 secretion하게 되어,  
hyperparathyroidism의 
진단에서 유용하게 사용됨 

ⓑ Effect of Hypercalcemia in hyperparathyroidism
- Hyperparathyroidism에서 calcium이 12-15 mg/dl 이상으로 증가
- hypercalcemia는 central/peripheral nervous system의 depression을 가져오고, muscle
weakness, constipation, abdominal pain, peptic ulcer, depressed relaxation of heart
during systole 등을 유도한다.
ⓒ Parathyroid poisoning and metastatic calcification
- Extreme PTH secretion의 경우 phosphate level이 감소하지 않고 증가하는 경우가 있다.
- 이는 kidney가 bone/intestine에서 absorbed된 phosphate를 충분히 빠르게 excretion하지
못하게 되어서 생겨난다.
- 이에 따라서 Ca/P가 plasma에서 saturated  
되어 calcium phosphate crystal (CaHPO4)이 
형성되어 lung의 alveoli나 kidney tubule,  
thyroid gland, stomach mucosa, arterial  
wall 등에 침착된다.

ⓓ Formation of kidney stones in hyperparathyroidism
- Mild hyperparathyroidism 환자들 중 대부분은 elevated calcium에 의한 kidney stone의 형
성을 보이게 된다.
- 이는 excess Ca/P concentration에 의해 kidney에 excretion되는 양도 많아지게 되어서
calcium phosphate crystal이 kidney에 precipitate되기 때문이다.

③ Secondary hyperparathyroidism
- Hypocalcemia에 의해서 high levels of PTH secretion
- Vit D deficiency/chronic renal disease (damaged kidney to produce sufficient amounts of
Vit D 1,25-dihydroxycholecalciferol)
- 소아에서 호발
- Vit D deficiency → plasma에서 Ca or P의 감소
- UV에 의해 skin에서 7-dehydrocholesterol이 Vit D로 전환되지만 그렇지 못할 경우
ⓐ Plasma concentration of Ca/P decrease in rickets
- Ricket에서 plasma Ca concentration은 살짝 감소하지만, phosphate는 크게 감소한다.
- 이는 Vit D 부족에 의해 보상성으로 증가한 PTH에 의해 Ca level이 유지되지만 동시에 P
excretion도 증가하기 때문
ⓑ Rickets weakens the bone
- Prolonged rickets → compensatory PTH increase → bone progressively weaken
ⓒ Tetany in Rickets
- prolonged rickets → bone finally exhausted of calcium → tetany develop
ⓓ Treatment
- supplement of Ca/P in diet
- administration of Vit D

ⓔ Osteomalacia - adult Rickets
- Dietary deficiency of Vit D or Ca
- Steatorrhea에 의해서 주로
- 최근 들어서 무리한 다이어트를 하는 사람들
ⓕ Osteomalacia and Rickets caused by renal disease
- Prolonged kidney damage에 의한 renal rickets
- Kidney에서 1,25-dihydroxycholecalciferol의 형성 감소에 의해서
⑤ Osteoporosis
- 노인층에서 가장 흔한 bone disease
- Poor bone calcification을 보이는 osteomalacia/rickets과는 달리 bone matrix의 감소가 주된
원인 (Osteoblastic activity 감소로 인한 osteoid deposition의 감소)
- 주된 원인은 lack of physical stress on the bone (inactivity), malnutrition (insufficient
protein matrix formation), Lack of Vit C (required for secretion of intercellular
substances), postmenopausal lack of estrogen secretion (Estrogen decrease the number
and activity of osteoclast), Old age (GH 감소로 인한 protein anabolic function deteriorate
→ insufficient matrix deposition), Cushing’s syndrome (massive glucocorticoids →
decreased deposition of protein)

⑥ 내분비 Thyroid and parathyroid gland

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